胃癌前病变（GPL）是病理性概念，指随着胃黏膜上皮遭受反复损害发生的一类癌变率较高的病理组织学变化^[1]，包括萎缩、肠上皮化生和异型增生^[2]。研究表明，萎缩性胃炎和肠上皮化生的胃癌发生率为0.1%/年和0.25%/年，且有1/85的慢性胃炎、1/50的萎缩、1/39的肠上皮化生，以及1/19的胃黏膜异型增生在20年内发展为胃癌^[3-4]。因此，对GPL患者进行积极有效的干预是降低胃癌发生率和病死率的重要措施。西医治疗此病多从根治幽门螺杆菌（Hp）感染、保护胃黏膜、促进胃肠蠕动、抑制胃酸分泌和胆汁反流等角度出发，虽然可以在一定程度上缓解症状，但不能有效阻止其向胃癌进展，难以实现标本兼治的目标。中医药可以控制、截断萎缩性胃炎，甚至逆转萎缩^[5]，且具有辨证论治、个体化治疗、标本兼治及不良反应少等优势，因此被广泛应用于临床。但目前的临床试验疗效指标存在不规范情况，导致研究结果缺乏说服力，难以在相同指标层面上与西医治疗进行对比^[6]，严重制约了中医药治疗GPL的推广。本文汇总了近20年中医药干预GPL的随机对照试验（RCT），提取相应的疗效评价指标，以数据形式分析目前临床试验研究疗效指标的应用现状，以期为日后研究者建立中医药治疗GPL的核心指标集提供数据参考，为提高中医药临床研究质量服务。

1 资料与方法 1.1 文献检索方法

以“胃癌前病变”“胃癌前疾病”“胃黏膜皮内瘤变”“胃黏膜异型增生”“胃癌前状态”“慢性胃炎，萎缩性”与“中西医结合”“中医药疗法”“疗效评价”“随机对照试验”“gastric precancerous lesions”“gastric precancerous disease”“gastric mucosal intraepithelial neoplasia”“gastric mucosal heterogeneous hyperplasia”“pre-cancerous state of the stomach”“chronic gastritis，atrophic”“integration of Chinese and Western medicine”“traditional Chinese medicine therapy”“evaluation of efficacy”“randomized controlled trial”等作为主题词和自由词，检索时间为2001—2022年，数据库包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库、PubMed及Embase。

1.2 纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准

参考Cochrane手册关于干预性试验研究评价标准，结合专家组意见制定纳入标准：1）RCT。2）干预措施为中草药、中西医结合、针灸、中成药等。3）语言限定为中文及英文。

1.2.2 排除标准

1）试验组和对照组纳入病例不足30例。2）重复发表。3）有关重要评价指标的信息不全。4）无法获取全文。

1.3 信息提取和数据库构建

采用EndNote 20软件进行文献筛查、管理，Excel 2021和EpiData 3.1软件对文献信息进行提取、整理、归类，建立数据库。提取发表年份、篇名、研究人群、随机、对照、盲法、样本量、对照药物、中医证型、疾病诊断标准、纳入及排除标准、疗效评价指标等信息。

1.4 录入质量控制

在临床专家指导下对录入人员进行集中培训，解释需要提取的信息并讲解录入方法等。后由8名研究者独立对最终纳入的文献信息进行提取和录入，完成20篇文献信息提取后即进行交叉核对，并对信息提取表的条目进行讨论，加以分类与完善。

1.5 数据整理与分析

采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，Excel 2021、R语言绘制图表。采用频数和百分比等进行统计描述。

2 结果 2.1 纳入文献基本情况

初检得到文献9 506篇，其中中国知网3 747篇、维普数据库3 300篇、万方数据知识服务平台2 429篇、PubMed 18篇、Embase 12篇。剔除重复文献后，阅读篇名、摘要和全文进行手工筛选，根据文献纳入及排除标准最终纳入887篇文献。见图 1。

2.2 应用疗效评价的关键技术

在进行活组织检查的751项（84.67%）研究中，1项（0.11%）采用靶向活组织检查技术，17项（1.91%）使用定标活检技术，余下733项研究均未注明活组织检查技术。

关于活组织检查部位，147项（16.57%）研究指出了具体部位，其中活组织检查数目在2块以上的有83项，同时取5块活组织检查（窦小弯、窦大弯、胃角、体大弯、体小弯）的研究占14.29%，见表 1。此外，整体来看，胃黏膜活组织检查部位根据使用频率由高到低排列，依次为胃窦（22.77%）、胃体（13.75%）、胃角（6.20%）、病变部位（3.72%）和幽门（0.11%）。

2.3 疗效评价指标 2.3.1 指标类别

对提取的指标进行规范、去除重复后归类，共纳入7类疗效评价指标，共80项，使用总频数1 544次，其中包括病理评价指标7项（631篇，占71.14%）、胃镜下黏膜表现指标11项（333篇，占37.54%）、症状评价指标13项（321篇，占36.19%）、安全性指标1项（308篇，占34.72%）、病理有效率指标1项（239篇，占26.94%）、血清学相关指标29项（237篇，占26.72%）、证候评价指标4项（194篇，占21.87%）、生活质量指标13项（27篇，占3.04%）。见表 2。

2.3.2 指标频数

除病理有效率外，其余各类疗效评价指标应用较多的分别为血管透见（9.36%）、慢性炎症（6.99%）、肠化生（39.12%）、IL-11（7.89%）、胃脘疼痛（9.58%）、对症状及舌脉分级量化（8.91%）和SF-36简明健康调查量表（1.47%），每类指标排名前3位的应用情况见表 3。

2.3.3 指标积分方法

分别涉及5种胃镜、6种病理、5种症状及4种证候积分方法，具体见表 4。应用频数较高的指标积分方法为胃镜积分中的“有效率”（89篇，占43.64%）及证候积分中的“对症状进行分级量化，赋分后计算积分”（79篇，占40.72%）。此外，病理和症状积分中占比最高的均是“只笼统地说积分，未明确区别”（分别占34.44%、32.71%）。

2.3.4 指标组合使用情况

结果表明，共有481篇文献同时使用2种及以上指标进行疗效评价。其中258项研究同时使用2种指标，共有10种组合，病理+症状应用最多（34.5%）；185项研究选择3种指标，共有10种组合，其中胃镜+病理+症状占比最高（28.65%）；4种指标同时使用的情况共有10种（37项研究），其中胃镜+病理+证候+血清占比最高（40.54%）；1项研究同时使用胃镜+病理+症状+证候+血清5种指标。见表 5。

3 讨论

中医临床疗效评价是中医药干预措施与临床结局之间是否有效应关系的研究，是中医存在和发展的基石和保障^[7]。研究证实，中医药治疗GPL疗效显著^[8]。但目前疗效评价指标的选择及积分方法缺乏规范化，使得中医个体诊疗和复合干预策略的特色与优势难以体现，中医药的研究成果缺乏说服力，不利于得到国际认同。本文汇总了近20年临床疗效评价文献，最终纳入887篇文献，涉及7类疗效评价指标，现分析如下。

3.1 胃镜及病理相关指标

多数GPL（如异型增生等）内镜下表现缺乏特征性改变，且其表现易受胃镜医师诊断水平以及充气、泡沫、黏液、活动性炎症等主观和客观因素干扰。因此从镜下病变对其进行客观评价具有一定挑战。如萎缩性胃炎早期，黏膜不薄，血管无显露，难以准确判断^[9]，采用血管透见指标评估疗效可靠性不高。此外，Hp感染引起的炎症反应可以使部分患者发生胃黏膜萎缩和肠上皮化生，并容易与反应性增生（非肿瘤性质）和异型增生（肿瘤性质）混淆，故积极评价炎症相关指标对于客观评价干预效果至关重要。京都胃炎分类中^[10]，弥漫性发红、黏膜水肿、皱襞肿大/蛇行、白浊黏液、胃体点状发红和鸡皮样黏膜作为Hp感染的绝对指标。而本研究发现仅38篇文献采用了黏膜水肿指标判定胃镜下黏膜炎症情况，其他几项指标未涉及或比例更低。建议日后开展的临床研究应参照京都胃炎分类标准纳入以上几项表征胃黏膜炎症的镜下指标，提升疗效可信度。

观察胃黏膜显微镜下组织学改变是评价疗效的基础，也是判断疗效好坏的关键。本研究发现，虽然7类疗效评价指标中病理相关指标的应用相对较高（71.14%），但普及度仍有待提高。此外，高质量的活组织检查、前后检查部位一致等是保证科学评价病理的技术前提^[11]。胃镜下的普通活组织检查通常有明显的主观性，易造成取样误差，多次病理结果常因活组织检查部位不一致而缺乏可比性。因此，对于GPL患者推荐应用胃黏膜定标活检技术^[12]，准确定位GPL病灶以便于准确监测和疗效评价。而目前临床研究中靶向（1篇，0.11%）和定标活检技术（17篇，1.92%）应用偏少，活组织检查部位及块数亦缺乏规范化，仅21篇（14.29%）文献符合悉尼系统^[13]的活组织检查要求（取窦小弯、窦大弯、胃角、体大弯、体小弯5块标本），影响病理评价结果。

3.2 症状及证候指标

症状评价在中医药干预临床试验中占据重要地位，症状的选择、程度划分及赋分应参照统一的标准，如《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[14]。根据消化不良症状（如上腹痛、上腹胀、烧心、上腹不适、反酸、腹部不适）的评分改变加以评价，提升评价的科学性及可比性。本文调查发现，仅部分文献（321篇，36.19%）纳入了症状评价指标，多数以胃脘痛为主要指标（9.58%），且选择症状与制定分级标准缺乏规范化，对权重的赋值存在一定主观性，难以验证其可信度及效应度。

证候作为中医药疗效评价的重要结局指标之一，可以对疾病表现出的病因、病位、病性、邪正盛衰进行客观性判断与评估。而目前临床试验的证候评价多采用“对症状及舌脉分级量化”的方法，且未明确证候量化依据，研究结果的真实性有待考量。在中药新药临床试验中，证候疗效评价的定量、客观及规范化依赖于标准的证候疗效评价量表^[15]。因此，建议研究者日后参照具有中医特色和临床实用性的量表，以对中医临床个体化疗效进行更加精准的评价。

3.3 血清相关指标

血清学指标具有简便、可重复性强等优势，在中医药干预GPL临床试验中常被辅助用于疗效评价^[11]。本研究结果表明，237篇文献将血清指标作为结局评价指标之一，其中胃蛋白酶原应用比例较高（59.51%），但未说明是否作为辅助诊断。亚洲和世界其他地区已经评估了胃蛋白酶原作为胃癌生物标志物的潜力^[16]，发现其灵敏度分布为23%~57%，特异性为71%~97%^[17-19]，表明单独使用任何一种血清标记物进行诊断的结果并不可靠。但仍有32篇文献仅使用血清指标判定试验疗效，无法精确反映中医药治疗GPL的疗效。此外，PGⅠ、PGⅡ、G-17等血清胃功能指标和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、转化生长因子-β等血清炎症因子指标与胃癌发生发展密切相关^[20-21]。而目前临床试验常用的血清学胃功能指标为PGⅠ（7.89%）和PGⅡ（5.86%），炎症因子为IL-11（7.89%）和IL-1β（5.86%）。指标的选择缺乏全面及精确性，研究结果的真实性有待考究。随着基因水平和细胞水平等更为灵敏的指标领域逐渐兴起^[22]，对于GPL的血清学诊断已经不再局限于酶类、蛋白类和糖皮质激素类，建议日后研究者在遴选相关指标时可从多方面考虑，并加强对炎症相关指标的重视，提高中医药治疗GPL研究结果的可靠性。

3.4 生活质量及安全性指标

生活质量指标是与GPL患者密切相关且最受关注的指标，疾病进展至胃癌阶段将会严重影响患者的生活质量。目前，尚无针对GPL患者且具有中医特色的生活质量量表，正在应用的量表（27篇，3.04%）大多直接引自于西方国家，这些量表的适用性和对患者生活质量评价的效果还有待考察。此外，安全性指标在临床试验中占据重要位置，它反映药物对机体造成的不良反应大小，是决定此项研究是否具有临床意义的关键。研究表明，对GPL中医药长期用药的疗效及安全性应进行至少3~6个月的长期随访与监测^[23]。但本文所纳入的研究中，仅有34.72%设置了安全性指标，表明目前研究者对其关注度不足。

3.5 指标选择

中医药干预作用机制复杂，具有多组分、多靶点、多通路等特点^[24]，单一指标不能充分体现其疗效。本研究中，173篇文献仅采用单个指标进行疗效评价，且指标选择缺乏理论依据，以此判断临床疗效不具有说服力。而复合型疗效指标（将胃镜、病理、症状等指标混淆在一起进行描述，且未区分主要及次要指标）容易造成疗效混淆不清，影响研究结果的客观性及可信度^[25]。主要指标是指最能反映干预疗效、说明研究问题的指标（胃镜及病理），数量通常在2个以内，次要指标（与研究目的相关的辅助性指标）可选多个^[26]。本文发现，286篇文献使用复合指标进行临床疗效评价，如将症状及体征消失、胃镜下胃黏膜炎症好转、病理检查萎缩、肠上皮化生和异型增生较前好转作为痊愈的标志，此类研究出现假阳性的风险较高。由此可见，目前中医药干预GPL的RCT存在疗效评价指标应用不统一与不规范、主要及次要指标不明确等问题，需要积极探索研究者普遍认可的疗效评价指标体系。

3.6 指标积分

各项研究指标积分方法的选择不规范、不统一，缺乏严谨性与客观性，导致疗效的结果不具有可比性。采用规范评价方法的文献占比较低（单一症状积分为25.86%，症状总积分为11.21%），大部分文献（胃镜46篇、病理135篇、症状105篇）仅笼统地提及“积分”，未区分单项病变积分、平均积分、总积分等，导致数据结果缺乏可靠性。且仍有部分研究使用有效率判定疗效，存在较大主观性，致使结果难以推广。如12.15%的研究仅依靠症状消失率进行疗效评价，43.64%的研究直接阐述胃镜有效率，且未提供判断依据及单个指标信息，无法反映胃镜下的真实表现。因此，建议对于病理积分应根据“直观模拟评分法”对胃黏膜萎缩、肠上皮化生的程度进行赋分，采用部位与程度相结合的评价方法^[27-28]。症状积分应从主要症状的频率与程度两个方面分为无、轻、中、重4个等级，根据治疗前后单一症状积分或症状总积分的变化进行综合评价^[29]。此外，现有评价中医证候的方法未考虑个体差异，难以突出中医个体化诊疗的特色与优势，建议参考《个体化中医四诊信息评价量表》^[30]进行证候积分，以便更加精准地观察干预前后患者主观感受的变化。

4 小结

综上，目前中医药治疗GPL相关RCT的结局指标应用面临复合指标缺乏规范化、生活质量量表缺乏适用性、指标积分方法不严谨等问题，严重影响了中医药治疗GPL研究结果的真实性、可靠性和可推广性。在临床试验设计中，标准化的评价指标关乎上述问题的产生与否，建议在试验前结合中医药特色和临床研究现状积极进行中医药核心指标集研究^[31-32]，提高中医药临床研究报告质量。本文以大样本研究为基础，从数据层面分析了目前中医药治疗GPL的疗效评价现状，指出了存在的问题并提出相关建议，以期为建立科学、公认、可操作且适用的中医药疗效评价体系服务。