子宫内膜异位症（内异症）是一种激素性依赖的多发病、常见病。近年来，由于腹腔镜手术效果确切、创伤小、恢复快，且可获得明确的组织学诊断等优势，被作为内异症保守手术的首选。但内异症保守术后极易复发。针对内异症术后复发的定义、特点、相关因素和机制，目前均没有明确共识，但众多研究提出了多种可能性。本文就近20年内异症相关研究作梳理和浅析，以供同道参考。

1 复发定义目前尚无统一标准

内异症复发在不同研究中定义不同，如盆腔痛的再次出现、内异症病灶的再次出现、术后糖类抗原125（CA125）的再次升高、再次术后病理结果的证实等。2019年一项研究对内异症复发定义进行统计^[1]，共纳入80项临床研究，其中20篇认为复发是盆腔痛的再次出现；7篇规定复发是盆腔检查再次发现纤维化区域或压痛结节；3篇研究认为只有经再次术后病理证实才可诊断复发；20篇规定复发是经阴道超声检查证明子宫内膜异位囊肿的再次出现。值得关注的是，其中6篇研究认为囊肿直径应至少2 cm才能满足其复发的超声标准，并且须持续至少连续两个月经周期才能与生理性囊肿区分。

上述标准均有各自缺陷。如盆腔痛（痛经视觉模拟评分法，VAS）是基于患者自我评价的主观指标，会随多种外界或自身因素而变化；盆腔检查主要基于临床医师的专业性操作进行，不同专业水平的临床医师对于盆腔检查的准确性也差异较大；经再次手术确诊复发的弊端在于从出现症状到确诊之间的时限较为长久，且患者对于重复手术的意愿也较低；超声对于除卵巢型内异症之外的其他类型内异症复发检出率较低。目前中国地区的指南规定内异症复发定义为经规范治疗后，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现症状且恢复至治疗前的水平或加重，或再次出现内异症病灶^[2]。但由于缺乏精确的非侵入性方法来定义和监测疾病进展，定义复发本身就众说纷纭。世界范围内关于内异症复发的定义还没有统一的说法，且相关研究存在很大的异质性，因此迫切需要制定内异症复发的标准化定义。

2 复发的特点 2.1 复发率高，复发因素多

有报道显示，内异症保守术后1年复发率为8%~10%，2年复发率为21.5%，5年复发率为40%~50%^[3]。但相关文献报道的复发率差异较大，2年平均复发率为20%（0~89%）、5年平均复发率为50%（15%~56%）^[1]。

差异较大的复发率可能取决于不同的因素：内异症的类型和阶段、外科医生的技术和使用的手术方式，以及术后药物类型、剂量和使用时间等。手术本身也是内异症进展的危险因素之一，有盆腔手术史的患者内异症风险会增加^[4]，同时也会引起激素和代谢的变化，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活跃，以及免疫和血液学相关变化。慢性应激引起的HPA轴的活跃已被证明将促进癌症和内异症的发展^[5]。

2.2 复发模式不明

内异症术后复发究竟是新生病灶还是术中未切净的微小病灶发展而成是存疑的。这些病变可能小到在手术中无法被肉眼发现，或是通过血液、淋巴或其他途径弥散至其他部位。多项证据表明，内异症复发很可能是术后残留病灶引起的，且术中切除病灶更彻底的患者复发率较低，表明至少部分复发可能是残留病灶的重新激活或进展，且深部浸润性内异症的复发往往发生在前一次手术治疗的相同区域，这强调了手术技术的重要性^[5-8]。目前较为普遍的共识是尽量完全切除内异症病灶可降低深度浸润性内异症和卵巢型内异症的复发率。研究发现，卵巢保留较完整的女性术后复发风险较高；而卵巢完整性较差的女性术后复发风险较低，但这也可能与更低的生育力有关^[9-10]。

3 复发的保护因素 3.1 术后用药

15项研究认为术后抗雌激素药物治疗是内异症复发的保护性因素^[11-25]。目前常用的此类药物均有各自的适应证及禁忌证，使用时需结合患者年龄、意愿及内异症术中分期等情况，充分沟通后选择适合的个性化治疗方案。

3.2 术后妊娠

14项研究认为术后妊娠是内异症复发的保护性因素^{[11-16, 18, 20, 22, 24, 26-29]}。内异症患者术后若有妊娠需求，应当及早备孕。

3.3 术中防黏连剂的使用

2项研究认为手术过程中运用防黏连剂是内异症复发的保护性因素^[26-27]。内异症病灶的出现、生长、浸润、反复出血是重要的发展过程，炎性渗出易致盆腔内器官组织的黏连，黏连亦会促进炎性渗出范围的扩大。有证据表明内异症患者盆腔黏连程度与慢性盆腔痛、性交痛、排便痛关系匪浅^[30]。因此，术中应用防黏连剂，可以促进炎性渗出的吸收，进一步防止或延缓黏连的再次产生，从而达到延缓内异症复发的目的。

4 复发的危险因素 4.1 术前痛经史、术中分期重、术前治疗史、后穹窿触痛结节

8项研究指出术前痛经史是影响内异症复发的独立危险因素^{[11-13, 15, 20, 25, 28-29]}；13项研究认为术中分期（美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM））重是影响内异症复发的独立危险因素^{[11-12, 14-15, 17-18, 20-23, 29, 31-32]}；10项研究认为术前内异症治疗史（包括用药史和手术史）是影响内异症复发的独立危险因素^{[12-14, 16, 18, 22, 26-27, 31-32]}；7项研究认为后穹窿触痛结节是影响内异症复发的独立危险因素^{[12-15, 20, 26-27]}。上述四种危险因素均意味着患者可能术前严重程度较高；后穹窿触痛结节表明其病变浸润较深，术中将更难完全切除。且有证据表明有促排卵药物使用史的患者复发风险更高^[33]。

4.2 既往宫腔操作史

2项研究认为既往宫腔操作史是影响内异症复发的独立危险因素^{[14, 16]}。既往宫腔操作史可增加经血逆流种植的概率，因此应尽量避免如人工流产、宫腔镜检查及剖宫产等不必要的宫腔操作。在进行宫腔操作过程中也需注意预防医源性内膜异位的发生^[34]。

4.3 年龄

一项回顾性研究发现年龄小于35岁是内异症复发的重要危险因素^[35]。年龄小于35岁的女性，其卵巢功能处于旺盛时期，内异症作为雌激素依赖的疾病，更易在该年龄段有所发展。

4.4 术前高CA125水平

术前高CA125水平也被认为是复发的危险因素^[36]，但CA125对于轻度内异症（Ⅰ-Ⅱ期）的诊断价值较差，敏感性仅为24%^[37]。目前临床仍缺乏更为灵敏的复发生物学标志物。

4.5 内异症囊液流出

一项研究表明，子宫内膜碎片在内异症囊液中的粘附能力显著高于其在囊壁中的粘附能力，且囊液中的活子宫内膜细胞能够在动物模型中粘附并存活^[38]。这证明，内异症囊液中存在具有高粘附能力的活的子宫内膜细胞，术前或术中囊液流出可能导致内异症术后复发，是其危险因素之一。

预防复发及预测复发风险对于内异症术后的管理非常重要，根据患者的临床情况提供个性化的管理和随访，一方面防止低风险患者的过度治疗，另一方面最大限度地避免患者重复手术的可能性。

5 内异症术后复发的预防

有证据表明，内异症术后若不采取激素治疗，复发率将高达50%^[39]。因此，欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）指南建议：术后辅助治疗＜6个月以改善手术结局；较长时间的维持治疗以减少复发^[40]。由于重复手术对卵巢功能影响更大^[41]，且可能给患者带来更多的精神压力和经济压力，因此，预防内异症复发的治疗以药物为主，应尽力避免再次手术。有证据表明：长期使用孕激素类、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-α）、复方口服避孕药（COC）及中药等，可有效预防内异症术后复发^{[2, 42]}。

5.1 GnRH-a

对于内异症术后可疑有病灶残存的患者或术中ASRM分期较重的患者，术后行3~6个月的GnRH-a治疗能够有效降低复发率^[43]。但其对于骨密度的影响不可小觑，有研究表明，成人在使用GnRH-a治疗3-6个月后就失去了5%~8%的脊柱骨密度，且骨密度下降后可能无法恢复到基线水平^[44]。

5.2 左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS）

有证据表明，内异症术后行GnRH-a治疗后再序贯放置LNG-IUS可有效预防内异症囊肿的复发^[45]。作为内异症疼痛的二级预防用药，它可以从术后使用直至备孕之前。

5.3 地诺孕素

作为国内新兴的内异症用药，地诺孕素的有效性是确切的^[46]，有研究认为它是唯一的内异症特异性口服药物^[46]。其优点较为明显：治疗内异症疼痛安全有效，其效果可与GnRH-a相媲美^[41]；用药后内异症囊肿可逐渐缩小乃至消退；对子宫腺肌病也有效，适合无生育要求的内异症，尤其是合并子宫腺肌病患者的长期治疗^[41]。有研究使用GnRH-a治疗半年后序贯地诺孕素可预防卵巢型内异症复发^[47]。其原因可能是6个月的GnRH-a治疗降低了患者的雌二醇水平，6个月后地诺孕素将雌二醇维持在20~40 pg/mL之间，防止了进一步的骨密度流失。单一用药似乎不能很好地满足对内异症术后患者进行个体化治疗并长期管理的目的，联合用药成为更多临床医生的适用性选择。有研究表明，与术后单独行GnRH-a治疗相比，其联合地诺孕素、COC、LNG-IUS在减少内异症复发方面有更好的结果；其中以联合地诺孕素效果最佳^[39]。但因其在国内投入使用时间仍较短，其副作用仍未得到大规模研究的证实。

5.4 COC

COC已被证明可有效延缓内异症术后复发^[48]。相对于其他治疗手段，COC较为低廉的价格使其具有较高的卫生经济价值。内异症术后行GnRH-a治疗后再序贯使用COC也不失为一种更加有效的治疗方案。但COC的使用在40岁以上的妇女群体中需要被严格限制，在20~39岁的女性中，冠心病患病率不到1%；但在40岁以后，这一比例增至5%以上^[44]。

5.5 中医药

近年来，中医药预防内异症术后复发方面的研究愈发丰富。现代医家认为血瘀为内异症致病的基本病因病机，贯穿疾病始终，与气滞、气虚、肾虚、寒凝、湿热、痰瘀等病因病机关系密切，错杂为患，且互为因果，如环无端。内异症术中金刃损伤可能涉及正常血管及相关邻近组织，血溢脉外、损伤气血，病理血瘀可能因此加重，且保守手术仅去除病灶未能改变血瘀的病理状态，故内异症术后如果没有及时予以干预措施，气血运行不畅、正气不足则极可能引起术后复发。因此，活血化瘀类中药经常被用于内异症术后防复发治疗，不影响月经，有备孕需求的患者术后可根据自身情况调整中药，以便尽早进入备孕状态。针对内异症术后复发的防治、术后痛经、术后不孕、术后类绝经症状等方面，均有相关报道^[42]。越来越多的证据表明，中西医结合治疗内异症和预防内异症术后复发是具有优势的。

6 长期管理

内异症作为一种慢性病，其术后的长期管理是必不可缺的。中医“治未病”理念与西医长期管理理念殊途同归。西医以药物预防为主，定期复查，注重规范随诊、手术时机与方法的把握；同时可基于中医“治未病”理念，对患者进行健康宣教及按照中医辨证分型给予生活起居指导，加以病因预防和病机阻断。如气滞血瘀证患者日常需避免情志过极，忌食辛辣、发散之品，可适当运动调节情绪；气虚血瘀证患者日常需注意固护脾胃，饮食有节，忌食寒冷、生冷、油腻食物等；寒凝血瘀证患者日常应注意保暖，忌食生冷寒凉之物等。如此能够为内异症术后患者制订更加贴合患者自身实际的中西医结合式长期管理意见和预防治疗方案，达到事半功倍的效果。

本研究所纳入的临床研究对内异症保守术后复发的相关因素、内异症复发的标准化定义以及内异症术后预防复发的治疗提供了相应的理论和实践依据，期待未来更多大规模的临床研究，对传统治疗方法进行补充，从而降低内异症保守术后复发率，提高内异症患者的生活质量。