脓毒症是宿主对感染的反应失调引发一种危及生命的多器官障碍综合征，是全球重症监护病房患者死亡的主要原因之一^[1]。世界卫生大会和世界卫生组织在2017年将脓毒症列为全球卫生优先事项^[2]。脓毒症的治疗措施主要包括抗生素干预、液体复苏、糖皮质激素等，快速使用抗生素治疗脓毒症与努力对抗抗生素耐药性之间存在冲突，在治疗方面仍面临严峻挑战，仍然没有完全有效的治疗方法可以挽救脓毒症患者的生命，因此需要迫切开发治疗脓毒症的新疗法^[3]。近几十年来，从不同种类的中草药中分离得到的中药多糖因其重要的生物活性而受到广泛关注，如抗炎^[4]、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒和免疫调节活性等^[5]。研究表明：中药多糖在脓毒症的治疗中具有药理学潜力。

脓毒症的发病机制极其复杂，包括炎症反应、免疫功能障碍、线粒体损伤、凝血功能障碍、内质网应激、自噬等病理生理过程，最终导致器官功能障碍。目前药物开发主要集中在调节全身炎症反应、凝血障碍和免疫功能障碍，以及改善预后等方面^[6]。脓毒症相关信号通路主要有核因子-κB（NF-κB）信号通路、MAPK信号通路、自噬等相关信号通路^[7]。中医临床上将脓毒症归“温热病”“脱证”“亡阳”等范畴，机体正气不足，脏器受损，毒邪内生堆积，造成器官衰竭，甚至全身多系统的功能障碍^[8]。亟需对中医药防治脓毒症及其并发症相关研究进行梳理，及时采取干预措施，减少脓毒症并发症及降低病死率^[9]。

多糖存在于豆科、多孔菌科、茄科、桔梗科、禾本科等，由糖苷键连接的单糖单元长链组成的聚合碳水化合物大分子，其通式为Cx（H2O）y，x通常为200~2 500之间的数字，不同多糖具有不同的化学结构，多糖毒副作用小，具有多种生物学活性，在生命科学和药物研究中发挥着重要的作用，是生命物质的重要组成成分之一，是中草药中的关键生物活性成分^[10]。多糖和糖结合物存在于细胞膜结构，是调节机体生理活性的能源和组合物质，具有提高免疫力、抗氧化、抗炎及抗衰老等广泛的药理作用^[11]。目前具有不同生物活性的中药多糖作为治疗脓毒症的候选药物已成为新的研究热点^[12]。张朝晖等^[13]将人参多糖用于临床研究，结果表明，多糖增强脓毒症患者的免疫功能，在临床治疗严重脓毒症中具有较高的价值及前景，这是最早将中药多糖用于脓毒症临床的报道。目前，越来越多的研究表明中药在脓毒症治疗中具有多靶点多途径多机制的作用特点，具有不同生物活性的中药多糖也显示了很大的治疗优势和潜力。

1 中药多糖防治脓毒症的药理作用 1.1 抗炎活性

脓毒症发病初期是高炎症阶段，称为“细胞因子风暴”^[14]，与多器官衰竭和不良预后之间存在直接关联^[15]。过度炎症诱导细胞损伤，继而引起细胞坏死和组织损伤^[16]。Sun等^[17]通过预给药黄芪多糖^[18]（APS）探索其在脂多糖（LPS）诱导脓毒症所致急性肾损伤（AKI）的保护作用，通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测多糖给药后，肾组织中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β等相关炎症因子的表达下调，在体外，将人肾近端小管上皮细胞在含有不同浓度APS的培养基中与LPS共孵育，经检测，细胞中相关炎症因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α的表达水平明显降低；徐智敏等^[19]探索预给药APS能否减轻LPS所致的脓毒症炎性反应，ELISA检测血清中炎症因子的表达，与模型组相比，多糖组促炎因子IL-4、IL-17、TNF-α的表达下调，抗炎因子IL-2、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）的表达上调，且呈明显的剂量依赖性；黄晗等^[20]通过盲肠结扎穿孔（CLP）构建脓毒症模型，探索灵芝多糖^[21]（GLP）在脓毒症诱导肺损伤是否有保护作用，苏木素-伊红染色法（HE）观察肺组织病理变化，多糖组大鼠肺部炎症细胞浸润减少，肺泡完整性较好，肺损伤评分降低；ELISA法检测肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-1β的表达下调；免疫印迹实验（Western Blot）同样检测多糖组肺组织中相关炎症因子的表达较模型组表达下调；Xu等^[22]探索GLP对LPS所致脓毒症小鼠心功能障碍的保护作用，通过ELISA法检测小鼠血清炎症因子的表达，GLP组血清IL-1α、IL-6、TNF-α表达下调；HE染色结果显示GLP组小鼠心脏组织炎症细胞较LPS组明显减少；刘志昌等^[23-24]在CLP脓毒症小鼠模型中探索枸杞多糖^[25]（LBP）的抗炎作用，ELISA法检测小鼠血清中TNF-α、IL-1α、IL-6的表达均下调；Wu等^[26]通过LPS构建脓毒症小鼠模型探索LBP的抗炎作用，LBP给药后可下调IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子的表达；Ding等^[27]探讨LBP预处理对CLP所致脓毒症发病过程中脾的作用影响，ELISA法检测到LBP组IL-10的表达上调；Kuang等^[28]探索香菇多糖（LTN）^[29]对CLP脓毒症小鼠模型肺及肝损伤的保护作用，HE染色结果显示，LTN给药后肺组织出血减少，炎性细胞数量减少，肺泡结构趋于完整；ELISA法检测LTN组血清中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、（高迁移率族蛋白B1）HMGB1的表达降低，而IL-10的表达升高，呈明显剂量依赖性，Western Blot检测TLR4的表达下调；Wu等^[30]探索茯苓多糖（PCP）^[31]对小鼠粪便性腹膜炎（FIP）的潜在药理作用，PCP预处理降低血浆和脾脏的炎症细胞因子以及减轻胸腺和脾脏组织的炎症浸润和细胞死亡。综上所述，中药多糖通过抑制炎症因子的表达，减轻器官损伤，提高脓毒症小鼠存活率。

1.2 抗氧化活性

氧化应激是指机体受到有害刺激时，机体内活性氧（ROS）的产生与清除（抗氧化）失衡的状态，进而导致多种疾病发生^[32]。ROS是在正常的生理过程产生的，在组织动态平衡中和细胞信号转导发挥重要作用^[33-34]，ROS的过度积聚参与了脓毒症相关疾病的发生和发展。脂质过氧化可诱导细胞程序性死亡，介导促炎改变。丙二醛（MDA）是脂质过氧化的主要降解产物，髓过氧化物酶（MPO）主要功能是杀死吞噬细胞中的微生物，参与调节炎症反应，过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD），都与ROS的产生增加有关^[35]。阻断ROS形成和提高抗氧化能力对于治疗脓毒症至关重要。Kuang等^[28]研究LTN对CLP脓毒症小鼠模型肺及肝损伤的作用及机制研究，通过ELISA法检测小鼠肝组织发现CLP组中MPO和MDA表达明显上调，SOD水平明显降低，经LTN处理后，MPO、MDA表达明显降低，SOD表达升高，结果表明LTN能有效改善脓毒症引起小鼠肝脏的氧化应激损伤；Wu等^[26]探索LBP在LPS小鼠脓毒症模型中能否发挥抗氧化应激的作用，给药后小鼠血清ROS含量显著降低，且呈剂量依赖性。Sarmila Nepali等^[35]探索小麦草衍生多糖（WGP）在LPS诱导的脓毒症小鼠模型是否能发挥抗氧化作用，经WGP预处理后GSH和SOD的水平明显增加，同时也增强了抗氧化标志物的表达，如谷胱甘肽过氧化物酶1、CAT、超氧化物歧化酶1、2的水平；WGP预处理通过抑制TAK-1磷酸化和IκB-α降解来抑制LPS诱导的炎症和氧化应激信号，呈明显剂量依赖性；Ren等^[36]研究结果表明香菇残留多糖（RPS）及其酶促多糖（ERPS）可以抑制LPS诱导的脓毒症所引起的氧化应激，多糖给药后CAT、SOD、GSH-Px活性显著升高，MDA含量显著降低；Wu等^[30]通过检测脓毒症小鼠血清及脾脏中相关氧化指标GSH、MDA、MPO和SOD的水平降低，结果表明PCP预处理后逆转FIP诱导脓毒症期间产生的氧化应激反应。据相关文献报道，经中药多糖预处理或治疗，可增强抗氧化标志物的表达以及抑制氧化应激信号，减轻脓毒症引起的器官损伤。

1.3 免疫调节活性

脓毒症引起细胞凋亡诱导淋巴细胞耗竭，导致免疫抑制^[37]。CD4⁺ T细胞，分为调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞（Th），在脓毒症免疫稳态期间发挥重要的作用。Th细胞分为Th1、Th2和Th17细胞亚群，Th1和Th17细胞通过促进巨噬细胞和中性粒细胞的杀伤能力抵抗病原体感染，Th2细胞增强体液免疫和抑制经典炎症^[38-39]。过量Treg导致脓毒症时淋巴细胞能量升高。中药多糖具有免疫调节的药理作用，Zheng等^[40]研究发现党参多糖（CPPS）^[41]显著降低脓毒症小鼠Tregs表面TLR4水平，抑制Tregs表面Foxp3的表达，结果表明其可能通过Tregs上的TLR4信号转导途径抑制过度Tregs，激活CD4⁺T细胞。Han等^[37]研究了大麦幼叶中分离的多糖组分BLE0对LPS诱导的脓毒症小鼠的预防作用，多糖给药后可抑制IL-17的表达，调节Th17细胞的分化，改善全身免疫反应，从而调节LPS诱导的内毒素血症及炎症反应。

1.4 抗细胞凋亡

细胞凋亡是一种受到严格控制的细胞死亡形式^[42]，凋亡的免疫细胞导致继发感染或免疫抑制^[43]。细胞凋亡是通过促凋亡蛋白Bax诱导线粒体释放细胞色素c（Cyt c），激活天冬氨酸特异半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9及Caspase-3进而诱导细胞死亡。Caspase-3是一种下游效应蛋白酶，是细胞凋亡的重要贡献者^[44]。为了确定中药多糖在脓毒症中能否发挥抗细胞凋亡的作用，Sun等^[17]研究表明经APS预处理后显著减少LPS诱导的凋亡细胞的数量，下调Caspase-3、Caspase-9、Bax等促凋亡蛋白的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，进而抑制肾上皮细胞凋亡，减轻脓毒症小鼠肾脏损伤；Xu等^[22]探索GLP在LPS诱导的脓毒症小鼠心脏中的保护作用，通过TUNEL染色及WB检测发现多糖组心肌细胞凋亡数量减少，凋亡相关蛋白（Caspase-3、Caspase-9、Bax）表达明显降低，结果表明GLP发挥抗心肌细胞凋亡，减轻脓毒症小鼠的心肌损伤；Kuang等^[28]探索LTN在CLP脓毒症小鼠模型中对肠道的保护作用，Western Blot检测多糖给药后肠组织NF-κB、TLR4、Bax相关蛋白的表达显著降低，紧密连接蛋白（Occludin）、Bcl-2蛋白的表达升高，其结果表明，LTN通过抑制NF-κB信号通路减少肠上皮细胞凋亡，改善肠损伤；刘志昌等^[23-24]探讨在CLP脓毒症小鼠模型中LBP能否发挥对脓毒症小鼠器官的保护作用，Western Blot检测发现LBP组小鼠血清中抗凋亡蛋白水平显著高于CLP组，促凋亡蛋白Caspase-3的表达低于CLP组，结果表明LBP可缓解细胞凋亡，减轻器官损伤，提高脓毒症小鼠生存率；孙永等^[45]探索山药多糖（RDPS-Ⅰ）在CLP脓毒症大鼠模型中对心脏的保护作用，TUNEL染色检测脓毒症大鼠心肌细胞凋亡情况，与模型组相比，给药组细胞凋亡率降低，RDPS-Ⅰ给药后心肌细胞凋亡明显减少，心功能障碍得以改善；Wu等^[30]研究证明PCP预处理呈剂量依赖性下调FIP诱导的脓毒症小鼠胸腺Annexin-V的表达，减轻脾细胞凋亡，减少器官损伤；Zhou等^[44]研究木枣多糖（ZJPS）能否发挥抗凋亡作用减轻脓毒症所致的肠损伤，ZJPS预处理组较CLP组的Bcl-2表达水平升高，Caspase-3和Bax表达水平降低，ZJPS可能通过降低Bax和裂解Caspase-3蛋白水平，上调Bcl-2蛋白水平部分阻止脓毒症小鼠肠黏膜细胞的凋亡，改善脓毒症小鼠的肠损伤。综上，中药多糖通过调控促凋亡因子和抗凋亡因子来抑制相关细胞凋亡，从而对脓毒症诱导的细胞死亡起到一定的治疗作用^[45]。

1.5 抗细胞焦亡

焦亡是溶解细胞死亡的一种炎症形式，是由Gasdermin D（GSDMD）蛋白家族介导的细胞死亡，诱导强烈的炎症反应。过度的细胞焦亡会导致多种炎症性疾病，包括脓毒症和自身免疫性疾病。GSDMD与细胞焦亡有关，GSDMD被Caspase-1和Caspase-4/5/11切割成N和C末端，而GSDMD-N形成跨膜孔，进而导致IL-1β等促炎细胞因子释放，引发炎症和细胞死亡^[46]；抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）可以抑制炎症反应^[47]。NLRP3在小鼠体内被敲除或被抑制剂拮抗时，细胞焦亡显著减少，NLRP3在细胞焦亡相关途径中起重要作用^[48]。Xiao等^[49]发现虎杖多糖（PSP）降低炎性细胞因子IL-18、IL-1β的水平，抑制Caspase-1下调，逆转肝脏中NLRP3/GSDMD信号的mRNA表达的上调，PSP通过NLRP3/GSDMD信号抑制细胞焦亡对脓毒症诱发的急性肝损伤具有潜在的保护作用。中药多糖通过抑制脓毒症发病期间引起的细胞凋亡，继而减少炎症因子释放，减轻炎症反应，有效防治脓毒症。中药多糖防治脓毒症的药理作用及分子机制见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2 中药多糖调控相关信号通路治疗脓毒症的机制 2.1 NF-κB通路

NF-κB信号通路是典型的炎症通路，激活刺激TNF-α、IL-1β等的表达，引起炎症反应。用于调节多种炎症诱导性转录调节因子，在细胞炎症反应、凋亡、增殖、自噬等病理生理过程中发挥重要作用^[50]。研究表明TLR4触发NF-κB依赖的途径介导炎症反应，TLR4在组织损伤中也发挥十分重要的作用^[51]。人核因子κB抑制因子α（IκB-α）缺乏或活性改变可导致NF-κB活性失调^[52-53]。刘志昌等^[23-24]通过Western Blot检测小鼠肠组织中NF-κB信号通路中相关蛋白的表达，多糖组TLR4、NF-κB表达较CLP组明显降低，表明LBP通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用，减轻脓毒症诱导肠道损伤；Kuang等^[28]通过Western Blot法检测LTN给药后小鼠肝及肠组织中TLR-4、NF-κB的表达，LTN通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用；Xu等^[54]在体内体外均对APS纳米颗粒防治脓毒症进行研究，结果表明在LPS诱导H9c2心肌细胞中TLR4、p38和NF-κB mRNA水平下调，CLP处理的C57BL/6小鼠中NF-κB、TLR4、p38及磷酸化p38的蛋白浓度降低，APS纳米颗粒显著降低心肌炎性细胞因子的表达，抑制TLR4/NF-κB通路的活性，恢复脓毒症引起的心功能障碍；Zhou等^[44]探索ZJPS在CLP脓毒症小鼠模型中肠损伤的机制，Western Blot法检测p-65、TLR4的表达显著下调，ZJPS的保护作用可能部分是通过抑制NF-κB炎症途径来实现的；张玲等^[55]研究红芪多糖^[56]对LPS诱导小鼠脓毒症影响，Western Blot法检测小鼠心肌组织TLR4、NF-κB、IκB-α的蛋白表达下调，研究表明通过调控IκB-α/TLR4/ NF-κB信号通路使红芪多糖发挥疗效进而防治脓毒症；Han等^[57]研究刺五加多糖（ASPS）^[58]在LPS脓毒症小鼠模型的机制，Western Blot检测肠组织NF-κB p65和肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的核表达及磷酸IκB-α和磷酸化MLC2的蛋白表达，结果表明ASPA可能通过抑制NF-κB/MLCK信号通路来缓解内毒素血症诱导的上皮肠通透性破坏；徐智敏等^[19]通过建立LPS脓毒症模型，观察APS给药后对脓毒症小鼠的影响，通过检测小鼠肺组织p-NF-κB的水平表达下调，其研究推测APS可通过抑制NF-κB的磷酸化减轻脓毒症小鼠的肺损伤；Meng等^[59]从菌丝体和子实体中提取樟芝多糖菌丝体和子实体（AC-PSs），评价其对脓毒症小鼠炎症介质表达的影响，CLP诱导脓毒症后注射AC-PSs，Western Blot法验证p65的表达，多糖组p65表达下调，AP-PSs降低NF-κB的表达，调节了损伤部位和循环中炎症介质的表达。中药多糖对脓毒症的防治机制与作用靶点可能通过调控TLP4/NF-κB的表达，进而减轻脓毒症发病期间炎症反应及器官损伤，有效防治脓毒症。

2.2 Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号通路

JAK/STAT3是与炎症相关的重要信号通路之一，在炎性疾病的病理过程中发挥着关键的调控作用，干扰JAK/STAT3信号通路传导，降低活性氧水平，抑制炎症发生^[60-61]。STAT3在发育和组织稳态中具有关键功能^[62]。Li等^[63]为了探讨人参水溶性多糖（PJ-1）^[64]在脓毒症中发挥的作用机制是否与STAT3有关，PJ-1处理后的Raw264.7进行LPS造模并进行免疫印迹分析，研究结果表明PJ-1在巨噬细胞中的抗炎作用依赖于STAT3的激活。孙永等^[45]探索RDPS-Ⅰ对脓毒症大鼠心肌损伤是否与JAK2/STAT3信号通路有关，通过Western Blot法检测JAK2/STAT3信号通路相关蛋白在大鼠心肌组织的表达水平，RDPS-I干预后JAK2、STAT3等相关蛋白表达降低，表明RDPS-Ⅰ可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路来抑制脓毒症大鼠心肌细胞凋亡，改善心肌损伤。JAK/STAT相关信号通路在脓毒症发病过程中参与细胞因子重要信号的转导，为防治脓毒症提供新的思路和策略。

2.3 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路

MAPK信号通路在哺乳动物细胞中是重要的信号转导通路，p38MAPK信号通路在炎症、凋亡等多种生理及病理过程中发挥重要作用^[65]，在细菌清除和巨噬细胞吞噬作用的调节中发挥重要作用。MAPK抑制剂对肠道炎症具有保护作用。Han等^[37]探究BLE0发挥作用的机制是否与MAPK有关，BLE0抑制了原癌蛋白Fos（c-Fos）、IκB-α、c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）、p38的磷酸化，BLE0可能通过抑制NF-κB和MAPK信号通路改善LPS所致的结肠炎症。Sarmila Nepali等^[35]探索WGP在LPS导致的脓毒症治疗中的作用是否与MAPK信号通路有关，对肝组织中细胞外调节蛋白激酶（ERK）、JNK和p38 MAPK的磷酸化进行评估，结果发现，WGP给药后下调相关表达，并具有剂量依赖性。Chen等^[66]通过建立脓毒症继发性肺炎（盲肠结扎穿刺气管内滴注金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌）双重模型，Western Blot法检测肺组织p38 MAPK多糖给药后表达显著增加，其结果表明BPS在脓毒症继发性金黄色葡萄球菌肺炎中发挥保护作用，其机制与MAPK信号通路有关。

2.4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路

mTOR的机制靶标是一种蛋白激酶，通过整合各种细胞外和细胞内刺激来调节细胞生长、发育、存活和代谢；mTOR参与调节细胞凋亡和自噬的信号通路的相互作用^[67]。通过抑制mTOR通路，可激活自噬改善LPS诱导的大鼠脑炎症^[68]。熊申明等^[69]探讨LTN对脓毒症引起的急性肺损伤中自噬所发挥作用，通过透射电子显微镜观察肺组织中自噬小体的形成；Western Blot法检测肺组织中Beclin 1、mTOR、p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）和磷酸化p70S6K（p-p70S6K）相关蛋白的表达，LTN给药后，肺组织中自噬小体数量增加以及p-mTOR/mTOR、p-p70S6K/p70S6K蛋白表达水平明显降低，Beclin1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表达水平显著升高，结果表明LTN可能通过抑制mTOR通路进而激活自噬，发挥对脓毒症小鼠肺脏保护作用。

2.5 Keap1/Nrf2/ARE信号通路

核因子E2相关因子2（Nrf2），通过Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）的调控，与抗氧化反应元件（ARE）结合，在细胞中发挥着抗炎和抗氧化的作用^[70]。诸多研究表明，Nrf2-Keap1-ARE信号转导参与抗氧化防御^[71]。Wu等^[26]研究旨在评价LBP对脓毒症大鼠肾损伤的疗效，在LPS脓毒症模型中，给药组较LPS组肾脏中Nrf2、Keap1表达上调；为了验证LBP是否调节Keap1-Nrf2/ARE信号转导，通过QRT-PCR进行相关蛋白验证，结果表明，LBP给药后上调肾组织HO-1，NQO1和Nrf2的mRNA水平，下调NF-κB和Keap1的mRNA水平；Western Blot法检测肾组织中Nrf2、Keap1蛋白水平，LBP提高Nrf2蛋白水平，降低Keap1蛋白水平，LBP可能是通过调节Keap1-Nrf2/ARE信号通路，对脓毒症诱导肾损伤起到保护作用。见图 1。

3 总结与展望

脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的一种威胁生命的器官功能障碍。迄今为止，用于治疗脓毒症的药物尚未达到预期的效果，原因可能包括耐药性、胃肠道不适、重复剂量方案、人群选择性以及靶向药物方法和大幅增加的药物成本。中药多糖具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗衰老等生物活性，几乎没有毒副作用，具有不同生物活性的中药多糖已成为最新的研究热点。

中药多糖治疗脓毒症可能是一种具有前景和意义的治疗措施，但多数研究仍然在动物及细胞水平上，不能完全体现在人体中的实际效果，在临床上尚未大范围推广，临床试验研究较少，局限于小范围的医学领域的应用。很多中药多糖治疗脓毒症的作用机制、信号通路尚不明确，还需要进一步地研究。文章旨在为中药多糖防治脓毒症提供更为可靠的理论依据，为脓毒症易感人群及患者的预防和治疗提供新的靶点。