“扶正祛邪”作为中医药学的核心理念，在预防肿瘤复发方面具有其独到之处。通过激活和吸引肿瘤特异性的CD8⁺T细胞，固有免疫激动剂能够强化机体正气、巩固根本，从而展现出显著的治疗潜力。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素刺激因子(STING)信号通路在肿瘤免疫治疗中扮演至关重要的角色。cGAS作为识别胞质双链DNA(dsDNA)的先天免疫感受器^[1]，能够识别肿瘤细胞中常见的异常双链DNA，一种免疫刺激因子，参与了包括自身免疫和炎症在内的多种病理过程^[2]。cGAS-STING信号通路可以识别胞质中异常双链DNA，并与之结合，结合后催化第二信使环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)的合成^[3]。cGAMP进一步与STING的细胞质配体结合，激活STING，并促使其从内质网转移到高尔基体^[4]。STING在转移过程中招募TBK1(TANK-binding kinase 1)，使其发生自磷酸化，磷酸化后的TBK1激活转录因子IRF3和核因子(NF-κB)，诱导I型干扰素(IFN-I)和干扰素基因的产生。Ⅰ型干扰素在肿瘤免疫中发挥关键作用，既能激活肿瘤微环境中的免疫细胞，如促进CD8⁺T细胞的浸润来增强免疫应答^[5-6]；也能降低肿瘤细胞PD-L1的表达，恢复T细胞的杀伤功能，从而增强抗肿瘤免疫力^[7]。

STING蛋白是固有免疫反应中生成Ⅰ型IFN的关键蛋白，并且是当前肿瘤免疫治疗研究的热点药物靶点。它主要通过cGAS-STING信号通路促进免疫防御和抗肿瘤活性^[8-9]。cGAS-STING信号通路联结了天然免疫和适应性免疫，促进了T淋巴细胞、NK细胞、树突状细胞等的招募与激活，加强了免疫系统对肿瘤细胞的监控和攻击能力。尽管当前的癌症治疗方案能够有效延长患者生存期，但它们通常无法阻止癌症复发或避免致死性结果。免疫疗法通过激活免疫反应和产生记忆细胞毒性CD8⁺T细胞，可以潜在地预防肿瘤转移、消退和治愈癌症。癌症的发展常伴随免疫抑制性微环境，以及T细胞功能的障碍和衰竭^[10-12]。因此，打破肿瘤的免疫逃逸并激活抗肿瘤免疫反应的策略是极为可取的。

中药以其多靶点和多途径作用特点而著称。中药类STING激动剂通常由多种活性分子组成，通过协同作用的不同机制增强STING信号通路，带来更全面和持久的肿瘤免疫治疗效果。此外，中药的复杂性为个性化医疗提供了可能，允许根据患者病情和体质调整复方成分，以优化治疗效果。中药成分得益于其天然来源和悠久使用历史，通常表现出良好的耐受性和较低的毒性。相较于化学合成的小分子激动剂，中药成分提供了一种更安全的治疗选择。同时，中药复方的多成分特性可能增强其抗耐药能力，有助于克服肿瘤治疗中的耐药性问题。

1 STING激动剂

鉴于STING在激活免疫反应中发挥核心作用，STING激动剂在cGAS-STING激活剂的研发中占据主导地位。目前，STING激动剂主要分为三类：环二核苷酸(CDNs)类、非CDNs类和抗体偶联药物。表见开放科学(资源服务)标识码(OSID)。

1.1 CDNs类STING激动剂

内源性STING激动剂，如2′，3′-cGAMP和3′，3′-cGAMP等^[13-14]，存在体内效果不佳、快速清除和临床试验低应答率的问题。因此，需要对它们进行化学改造，以增强其稳定性和疗效。ADU-S100(MIW815)，作为首个CDNs类STING激动剂进入临床试验，是一种合成的环状二核苷酸，能激活STING信号通路并对小鼠和人类的STING蛋白展现高亲和力。然而，由于临床抗肿瘤效果不佳，其临床开发已终止^[15]。此外，将ADU-S100与黏蛋白结构域-3抗体、抗PD-1抑制剂、IL-15等联用，已在研究中显示出增强抗肿瘤免疫效应的潜力^[16-18]，为STING激动剂克服免疫抑制提供了新的治疗策略。MK-1454，另一种CDNs类STING激动剂，通过瘤内注射在动物模型中展现了显著的抗肿瘤效果，并与帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合使用显示出良好的疗效，目前其临床研究正在进行中^[19]。E7766，一种基于CDNs与STING蛋白二聚体U型构象结合的新型激动剂，通过大环化核酸碱基以增强稳定性。在小鼠肝转移模型中，E7766通过瘤内注射展现了显著的抗肿瘤效果，并增强了免疫记忆，目前正处于I期临床试验，评估其对实体瘤和淋巴瘤的疗效及安全性^[20]。TAK-676，一种设计用于静脉给药的CDNs类STING激动剂，在临床前研究中显示剂量依赖性激活STING信号通路及I型干扰素，表现为一种全身性STING激动剂。在多种同种异体肿瘤模型中诱导持久抗肿瘤反应，目前正处于I期临床试验阶段^[21]。

除上述提及的激动剂外，还有多种CDNs类STING激动剂正处于临床试验阶段，包括SB11285^[22]、BI1387446^[23]、IMSA101^[24]、BMS-986301^[25]和DN-015089^[26]等。这些药物主要通过瘤内注射或静脉注射的方式进行治疗。

1.2 非CDNs类STING激动剂

diABZI，作为首个非CDNs类STING激动剂，是通过高通量筛选得到的氨基苯并咪唑(ABZI)衍生物。利用STING蛋白的对称性，研究人员设计并优化了由两个ABZI单元构成的二聚体，即diABZI。静脉给药的diABZI能显著激活体内的适应性CD8⁺T细胞反应，展现出显著的全身抗肿瘤效果，并能导致肿瘤的完全且持久消退^[6]，这标志着肿瘤免疫治疗领域的一个重要进展。SR-717是一种针对cGAS-STING信号通路的非CDNs小分子激动剂，通过人单核细胞(THP-1)的表型筛选获得。作为cGAMP的直接模拟物，SR-717不仅具有抗肿瘤活性，还能激活包括CD8⁺T细胞在内的免疫细胞，并以STING依赖的方式诱导PD-L1的表达^[27]。MSA-2是一种可口服的STING激动剂，以二聚体形式激活STING，在临床前研究中，单次静脉注射SNX281能导致结肠癌小鼠模型中肿瘤的完全且持久的消退，并激活免疫反应。此外，SNX281与抗PD-1抗体联合使用，在多种肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性^[28]。此外，HG381是国内首个进入临床阶段的非CDNs类STING激动剂，其他进入临床的非CDNs类STING激动剂还包括ONO-7914、KL340399、CRD-5500^[29-30]等。

1.3 抗体药物偶联物

除上述环二核苷酸(CDNs)类和非CDNs类激动剂外，还有抗体药物偶联物(ADC)，如XMT-2056是一种靶向HER2新型表位的免疫合成ADC，临床前研究显示其能延长免疫记忆反应并具有抗肿瘤活性。此外，与多种已上市药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用时，XMT-2056展现出增强的疗效，目前该药物正在临床研究阶段^[31]。TAK-500是一种靶向CCR2的免疫刺激抗体偶联物，由STING激动剂TAK-676和一个高亲和力的抗CCR2抗体构成。该药物旨在将TAK-676特异性递送至CCR2阳性细胞，通过全身给药和对CCR2+细胞的持续暴露及选择性靶向来提高治疗效果^[32]。细菌载体作为瘤内抗原呈递细胞STING激动剂递送的创新方法，例如SYNB1891，这是一种基于非致病性大肠杆菌Nissle 1917菌株开发的工程细菌，能够感应肿瘤缺氧环境并产生环di-AMP酶，实现肿瘤微环境中STING的靶向激活，并激活先天免疫途径，在小鼠肿瘤模型中激发了抗肿瘤免疫反应^[33]；STACT是一种临床阶段的高度减毒菌株，其静脉给药后能在肿瘤中特异性富集，而TREX1是一种3′核酸外切酶，作为免疫检查点，能够降解胞质DNA，阻断cGAS-STING信号通路的激活，STACT-TREX1联合疗法在多种肿瘤模型中显示出有效的肿瘤抑制作用和完全消退的潜力^[34]。

2 中药对cGAS-STING信号通路的影响

近年来，天然药物因高效且低毒的特性，在包括癌症治疗在内的多个领域受到研究和开发的青睐。中药因其在肿瘤治疗中的安全性和疗效而受到关注，研究表明，中药具有多成分、多靶点的治疗效果，其作用机制正被广泛且深入地研究^[35-37]。

2.1 苍术素-茅苍术

苍术素，作为中药茅苍术的主要成分，含量高，具有抗炎、降血糖和潜在抗肿瘤的活性，已在肝癌和肺癌治疗中显示出显著的抗肿瘤效果^[38-39]。张美楠等^[40]研究发现，经苍术素处理的A549肺癌细胞表现出STING和cGAS表达的上调。进一步利用siRNA技术沉默cGAS后，验证了苍术素通过激活cGAS-STING信号通路来抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

2.2 粉防己碱-千金藤

粉防己碱源自于中药千金藤根中的一种生物碱成分，具有潜在的抗肿瘤作用。研究表明，粉防己碱能剂量依赖性地增强黑色素瘤细胞中cGAS、STING的蛋白表达，并通过使用cGAS抑制剂，进一步验证了粉防己碱激活cGAS-STING信号通路的作用^[41]。

2.3 竹节香附素A-竹节香附

采用诱导免疫原性细胞死亡(ICD)的策略，从中药竹节香附中筛选出一种三萜皂苷成分—竹节香附素A(Raddeanin A，简称RA)。机制研究表明，RA能够通过激活cGAS-STING信号通路来诱导肿瘤细胞发生ICD，这表明RA在肿瘤免疫治疗领域具有重要的应用潜力^[42]。

2.4 益母草碱-益母草

益母草作为临床上广泛使用的中药，含有生物碱类活性成分益母草碱，研究显示其可用于结直肠癌治疗，并能通过调节免疫功能发挥抗肿瘤效果。在结肠癌小鼠模型中通过灌胃给予益母草碱，观察到cGAS和STING的表达上调。敲低cGAS小鼠会减弱小鼠CD4⁺T与CD8⁺T阳性细胞数，且这些T细胞对结肠癌细胞的杀伤能力下降，这进一步证实了益母草碱通过激活cGAS-STING信号通路来发挥其抗肿瘤作用，并改善免疫功能^[43]。

2.5 次乌头碱-乌头

次乌头碱，提取自中药乌头的根部，是一种生物碱类活性成分，证实具有抗肿瘤活性，能抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。通过蛋白免疫印迹实验检测到cGAS和STING蛋白的表达上调，与cGAS抑制剂的对照实验表明，次乌头碱可能通过激活cGAS-STING信号通路来抑制胃癌细胞的肿瘤活性^[44]。

2.6 鸦胆子苦醇-鸦胆子

鸦胆子苦醇，一种从中药鸦胆子中提取的三萜类活性成分，显示出对多种肿瘤细胞的抑制效果。在肝癌H22荷瘤小鼠模型中，鸦胆子苦醇处理显著提升了小鼠的cGAS和STING蛋白表达水平，同时增强了吞噬指数和T淋巴细胞增殖能力，表明鸦胆子苦醇可能通过激活cGAS-STING信号通路来增强免疫功能，从而抑制肝癌细胞的增殖^[45]。

2.7 重楼皂苷Ⅶ-重楼

重楼皂苷Ⅶ(polyphyllin Ⅶ)是重楼中重要的活性成分之一，有研究发现polyphyllin Ⅶ可以作为潜在的STING激动剂，并且polyphyllin Ⅶ能够启动巨噬细胞以及T淋巴细胞浸润在肿瘤内，并通过阻止信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)的激活抑制肿瘤细胞的恶性发展，这些效应均与STING信号通路的激活相关^[46]。

2.8 五味子丙素-五味子

五味子传统上被用来补肾、安神、益气、生津，适用于治疗失眠、多梦、遗精、咳嗽等症状，以及肝肾阴虚或阳虚的病证。现代药理学研究证实，五味子能够调节机体的免疫力，具有抗癌、抗病毒和保肝的效果。五味子丙素(SC)是从北五味子木脂素中分离出的天然化合物，是该药材中最丰富且生物活性最强的成分之一。五味子丙素展现出多样的生物活性，包括抗癌、抗炎和抗氧化特性，目前正研究其在癌症、阿尔茨海默病和肝病治疗中的应用。实验研究显示，五味子丙素能够促进TANK结合激酶1(TBK1)与STING之间的相互作用，并在伴随着干扰素β(IFNβ)和下游基因表达(干扰素诱导的四肽重复蛋白，干扰素刺激基因15和趋化因子CXCL10)的增加促进了cGAS-STING通路的激活，进而抑制了乙肝病毒的复制^[47-48]。六味五灵片是一种具有保肝降酶作用的中药制剂，临床上常用于治疗乙型肝炎，但其主要活性成分和作用机理尚未得到充分研究。Wu等^[48]采用网络药理学方法筛选六味五灵片中的有效抗病毒成分，发现木犀草素可能是一种具有显著抗病毒活性的化合物，体外实验进一步证实了木犀草素具有显著的抗乙肝病毒活性。联合治疗策略，通过调节多成分、多途径、多靶点，能够产生协同效应，为中医药的发展提供了新的机遇。上文已讨论五味子丙素的抗乙肝病毒机制，而将五味子丙素与木犀草素联合使用显示出激活cGAS-STING通路在抑制乙肝病毒方面的增强疗效。由此可见，联合治疗作为一种新兴的干预手段，有潜力成为临床治疗的重要工具。

2.9 Dpo-狼毒大戟

狼毒大戟(Euphorbia fischeriana Steud)属于大戟科大戟属，是一种多年生草本植物，在传统中医中长期用于治疗癌症、水肿和腹水。Chen等^[49]从狼毒大戟根中分离得到化合物Dpo，该化合物能够以I型IFN独立方式激活抗病毒天然免疫。体内外实验表明，Dpo作为一种小分子，与cGAMP结构相似，可能充当STING激动剂，进而激活下游信号通路和免疫反应。

2.10 老鹳草

老鹳草是一种传统中药，广泛用于治疗多种传染病，其主要活性成分包括多酚类化合物槲皮素、香菜苷和天竺葵苷。Zhang等^[50]通过网络药理学和分子对接技术的研究，发现老鹳草与STING蛋白具有强结合活性，这表明老鹳草可能具有调节STING信号通路的潜力。

2.11 白头翁汤

白头翁汤是一种经典中药方剂，主要成分包括白头翁、黄柏、黄连和秦皮，临床上用于治疗结直肠癌。通过添加黄芪、女贞子、藤梨根和炙甘草，形成了加味白头翁汤。研究显示，该方剂能够上调结直肠癌小鼠肿瘤组织中的STING和TBK1蛋白表达，并增加CD8+T细胞的浸润。因此，推测加味白头翁汤对结直肠癌的抑制作用可能与其激活cGAS-STING信号通路有关^[51]。

2.12 扶正解毒方

扶正解毒方是临床应用于肿瘤转移的中药复方，主要成分包括淡附片、干姜、五指毛桃、皂角刺、金银花、广藿香、陈皮、炙甘草。该方在研究中发现能够在放疗中改善肿瘤免疫抑制，扶正解毒方干预后细胞cGAS表达增加，其作用机制与调控cGAS/Wnt16b//β-catenin轴有关，抑制肿瘤细胞干性，抑制癌细胞的转移和免疫逃避^[52]。

综上所述，中药通过调节cGAS/STING信号通路，在抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及促进免疫激活方面展现出良好的治疗效果。目前，相关研究大多处于临床前阶段，涉及细胞和动物实验。多种中药成分和复方均显示出激活cGAS/STING信号通路的能力，这凸显了中医药在抗肿瘤治疗中的重要价值。为了充分发现中医药的治疗潜力，需要进一步研究并将其应用于临床实践。

3 总结与展望

cGAS/STING信号通路在免疫治疗中扮演着不可或缺的角色，它能够激活免疫细胞并发挥抗肿瘤作用。STING激动剂的研发尤其被视为肿瘤免疫治疗的关键策略，具有广泛的应用前景。目前，大多数STING激动剂仍处于临床前研究或临床试验阶段，而中药成分作为STING激动剂的潜在来源，正逐渐受到研究者的重视。中药含有多种生物活性成分，这些天然产物凭借其独特的化学结构和多样的生物活性，在激活STING信号通路方面显示出巨大潜力。例如，一些中药成分可以通过直接或间接作用于STING信号通路来激活免疫反应，进而发挥抗肿瘤作用。然而，鉴于中药成分及方剂的复杂性以及肿瘤的异质性，关于中药成分的具体作用机制和其在抗肿瘤方面的应用潜力，仍需进一步的深入研究和探索。

未来研究需深入探究中药成分作为STING激动剂的分子机制，并研究如何利用纳米技术等先进药物递送系统提高这些天然化合物的疗效及安全性。基于纳米技术的STING激动剂递送系统能够实现药物的精准定位，提升生物利用度，从而增强治疗效果。

近期研究已开始探索基于STING激活的纳米递送系统。利用L-谷氨酸与聚乙二醇连接的聚合物(PLG-g-mPEG)作为载体，通过自组装技术制备7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)纳米粒，实现了药物的肿瘤靶向递送。静脉注射后，该纳米制剂在肿瘤细胞内被内化，并通过酯酶介导的裂解作用释放SN38至细胞质，有效抑制肿瘤生长且毒性较低。SN38引起的DNA损伤激活了肿瘤细胞内的cGAS-STING信号通路，从而触发免疫反应，抑制肿瘤的进一步生长^[53]。一种聚合物纳米递送系统结合了两种化疗药物—顺铂和喜树碱。通过硫连接剂将两者偶联，再与活性氧(ROS)响应性两亲性聚合物P1及脂质聚合物DSPE-PEG混合自组装成纳米粒。这些纳米粒可通过静脉注射，在肿瘤区域特异性积聚并响应肿瘤细胞内的ROS释放药物。偶联药物随后被还原为顺铂和喜树碱，协同引发DNA损伤，并激活cGAS-STING信号通路，促进树突状细胞成熟及CD8⁺T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫反应^[54]。Cen等^[55]通过自组装方法合成ZnS@BSA纳米团簇，其释放的锌离子在肿瘤微环境中显著增强了cGAS/STING信号，而在动物模型中，这些纳米团簇促进了肿瘤部位T细胞的浸润，展现了对肝癌的免疫治疗潜力。通过cGAS-STING信号通路的不同细胞间传递机制，STING激动剂或活化的STING可通过细胞外囊泡或病毒颗粒的形式，借助特定表面分子与目标细胞特异性结合，实现精准递送，达到治疗目的^[56]。此外，细胞外囊泡等包被结构有助于药物穿透生物屏障，增强了药物递送的稳定性与安全性^[57]。因此，跨学科合作，融合现代科技与中医药传统理论，有望开拓肿瘤免疫治疗药物研发的新途径，从而为患者带来更多治疗选项及更优的疗效。