2024, Vol. 43文章信息
- 陈晓, 马彬, 戴璇, 程记伟, 张利军
- CHEN Xiao, MA Bin, DAI Xuan, CHENG Jiwei, ZHANG Lijun
- 中药治疗脑缺血再灌注损伤的机制研究进展
- Research progress on mechanism of traditional Chinese medicine for the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury
- 天津中医药大学学报, 2024, 43(9): 843-849
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2024, 43(9): 843-849
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2024.09.10
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文章历史
收稿日期: 2024-05-02
缺血性卒中发生后，脑血管的阻塞程度及持续时间决定了脑梗死范围。溶栓、血管内介入取栓等早期再灌注治疗是目前挽救脑组织细胞、减小脑梗死面积、改善患者预后的有效治疗措施。脑缺血再灌注损伤(CIRI)是指再灌注后，脑组织再次受损，甚至扩大梗死面积，引起脑组织细胞坏死等，严重影响缺血性卒中患者的治疗及预后[1-2]。近年来大量学者采用中药治疗CIRI，发现中药可以通过多靶点、多途径、多成分等发挥综合治疗效果以改善再灌注引起的损伤。文章检索近年来关于中药治疗CIRI的实验研究文献，主要从中药及其提取物和中药复方方面归纳和梳理中药治疗CIRI的药效及机制，以期为更好的治疗CIRI提供参考。
1 单味中药及其提取物抗CIRI的机制 1.1 虎杖虎杖的主要活性成分白芦藜醇可以通过改善线粒体结构及功能、抗氧化应激、减轻细胞凋亡等途径发挥抗CIRI作用。有研究发现白芦藜醇可以通过促进沉默信息调控因子1(SIRT1)的表达，抑制Bcl-2相关X蛋白(BAX)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)释放，减轻细胞凋亡[3]；通过调节核因子-E2相关因子(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)信号通路，提高超氧化物歧化酶(SOD)含量，发挥抗氧化应激作用[4]。另有研究体外培养小鼠神经瘤(N2a)细胞，发现白芦藜醇可以通过调节腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-线粒体融合素1(Mfn1)通路，抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放，提高三磷酸腺苷(ATP)含量，调节能量代谢[5]。此外，白芦藜醇较易通过血脑屏障，有研究将白芦藜醇与葡萄糖结合形成白芦藜醇苷治疗CIRI，研究结果显示其能明显上调闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、紧密连接蛋白Occludin、Claudin-5、血小板-内皮细胞黏附分子(CD-31)的表达，改善血脑屏障的通透性[6]。
1.2 丹参丹参的有效成分包括丹参酮、丹酚酸类等，主要通过抗氧化应激、减轻炎症反应、减少细胞凋亡、减轻细胞兴奋性毒性、改善血脑屏障等途径发挥抗CIRI作用。有研究发现丹参酮ⅡA可以通过调节靶基因miR-124-5p表达，下调叉头框蛋白O1(FoxO1)水平[7]，还可通过增加组蛋白H3K18和H4K8的乙酰化，参与调节促兴奋性毒性细胞因子(NMDAR1)、Caspase-3和微管相关蛋白2(MAP-2)的表达发挥脑保护作用[8]。此外，有研究将丹参酮ⅡA给药28d后对损伤半脑进行蛋白质组学检测，提示丹参酮ⅡA可能通过调节脂质代谢和铁代谢减少大鼠神经功能损伤[9]，但具体机制还需进一步研究。研究显示丹酚酸A能通过促进蛋白激酶A(PKA)表达，增加环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化，抑制原癌基因Fos(c-Fos)表达减轻细胞凋亡，并改善认知功能障碍[10]；丹酚酸B可以通过减低脑组织中Toll样受体4(TLR4)，抑制核因子-κB(NF-κB)和IL-1β的表达，减轻炎症反应[11]；丹酚酸C可以通过降低己糖激酶(HK2)等糖酵解酶的表达抑制小胶质细胞M1极化；通过上调ZO-1、CD-31表达维持血脑屏障功能[12]。丹酚酸钠能够通过调节结节性硬化症复合物-2蛋白(TSC2)/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制星形胶质细胞损伤，降低炎性因子表达减轻炎症反应[13]。
1.3 人参人参的有效成分人参皂苷类，主要通过调节铁代谢、改善血脑屏障、改善线粒体动力学、调节钙稳态、减轻细胞凋亡等途径发挥抗CIRI作用。有研究发现人参皂苷Rd可以通过激活神经调节蛋白(NRG1)/受体酪氨酸蛋白激酶4(ErbB4)介导的PI3K/Akt/mTOR信号通路，下调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)、环氧化酶2(COX-2)等铁死亡相关蛋白，抑制铁死亡相关产物丙二醛(MDA)、Fe2+含量，抑制内皮细胞铁死亡 [14]。人参皂苷Rg1可以通过靶向调节TLR4，抑制TLR4/MyD88/NF-κB和TLR4/TRIF/IRF-3通路，抑制小胶质细胞激活，减少炎性因子释放，改善神经元损伤并且还可改善认知障碍[15]；可以通过上调抗凋亡蛋白乙肝病毒x结合蛋白(HBXIP)、生存素(Survivin)表达减少大鼠神经元死亡并可改善其运动功能障碍[16]。此外，有研究发现人参皂苷Rg1预处理能有效增加再灌注后脑血流量，并通过抑制NADPH氧化酶2(Nox-2)，减少活性氧(ROS)蓄积，抑制细胞膜上磷脂酶C(PLC)的激活，降低细胞膜内Ca2+含量，维持钙稳态；通过下调钙调磷酸酶(CN)含量，抑制活化T细胞核因子1(NFAT1)去磷酸化，抑制NLRP1炎症小体激活以减轻炎症反应[17]。人参皂苷Rb1可以通过抑制线粒体中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶，减少线粒体ROS蓄积，促进星形胶质细胞线粒体向神经元转移发挥神经保护作用[18]；通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，降低NF-κB磷酸化，抑制炎性因子释放，并上调ZO-1、Occludin水平，改善血脑屏障通透性[19]。此外，人参皂苷CK是1种人参皂苷化合物，有研究发现人参皂苷CK预处理可有效抑制线粒体E3泛素连接酶1(Mul1)与线粒体融合蛋白2(Mfn2)结合，提高Mfn2蛋白水平，抑制动力相关蛋白1(DRP1)介导的线粒体分裂和细胞凋亡[20]。
1.4 三七三七的主要活性成分三七总皂苷类主要通过促进神经元增殖分化、改善线粒体功能、减轻炎症反应、调节肠道菌群等多种途径发挥抗CIRI作用。有研究发现三七总皂苷可以通过激活Akt/mTOR信号通路，加强神经干细胞增殖分化，并增加脑源性神经营养因子(BDNF)、突触素(SYP)和大脑突触后密度蛋白-95(PSD95)表达促进神经元突触形成，加强内源性神经细胞修复[21]；可以通过上调PTEN诱导激酶蛋白1(PINK1)、细胞质E3-泛素连接酶(Parkin)蛋白水平激活线粒体自噬[22]；下调Fe2+、MDA水平，上调GSH、GPX4水平抑制铁死亡[23]。三七总皂苷R1通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，降低血清脂多糖(LPS)、脂多糖结合蛋白(LBP)水平减轻肠道炎症；通过上调ZO-1和occludin水平，降低肠道屏障通透性，从而减轻全身炎症反应[24]。三七茎叶总皂苷，可以通过上调缺血区域和海马区域烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)水平，上调SIRT1/2/3表达，增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、NADH水平，PPARγ激动剂-1α(PGC-1α)、SOD2水平减轻线粒体氧化损伤，改善线粒体功能，减少细胞凋亡[25]。
1.5 大黄大黄提取物包括大黄素、大黄酸等，主要通过改善肠道菌群、减轻炎症反应、改善血脑屏障、抗氧化应激等途径发挥抗CIRI作用。大黄醇提取物可通过调节肠道菌群，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，上调ZO-1、Occludin和Claudin 1的表达，降低LPS、D-乳酸(D-LAC)水平，修复肠道屏障损伤，并降低炎性因子释放以减轻炎症反应[26]。大黄素可以通过作用于血管内皮生长因子A(VEGF-A)，上调occludin和Claudin-5水平并下调MMP-2和MMP-9水平，保护血脑屏障[27]。大黄酸可以通过激活PI3K/AKT/mTOR通路抑制炎性因子释放，减少脑梗死面积、改善脑水肿[28]。大黄蒽醌苷可以通过调节脑缺血后肠道菌群失衡，减轻肠道炎症反应，修复肠道屏障损伤，提高SOD活性，下调MDA、一氧化氮(NO)水平发挥抗氧化应激作用[29]。
除上述药物外，黄芪[30-31]、葛根[32-33]、天麻[34-36]、川芎[37]、当归[38]、莪术[39-40]、红花[41-42]、黄连[43]、决明子[44]、苦参[45]、灵芝[46]、龙胆[47]、马钱子[48]、秦艽[49]、肉桂[50]、芍药[51]、麝香[52]、仙茅[53]、银杏[54-55]、淫羊藿[56]、栀子[57]等中药或其提取物也具有抗CIRI作用，具体内容见开放医学(资源服务)标识码(OSID)。
2 中药复方抗CIRI的机制 2.1 祛瘀化痰解毒类祛瘀化痰解毒类复方可通过抑制细胞过度自噬、减轻炎症反应、抗氧化应激、改善血脑屏障等机制以保护脑组织细胞，改善神经功能损害。化浊解毒活血通络方是田军彪教授基于“浊毒瘀血”理论探索出的中药复方，有研究表明该方可通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化，抑制过度激活的细胞自噬，减轻炎症反应等以保护脑组织[58-59]。涤痰汤具有祛痰化浊功效，陈维达等[60]基于涤痰汤化裁，拟加味涤痰汤，发现其可降低自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3(LC3)Ⅱ和自噬相关蛋白Beclin1的表达，促进p62表达，达到抑制细胞自噬，减轻炎症反应的作用。有研究发现桃红四物汤可通过调节脑组织紧密连接蛋白occludin、ZO-1和MMP-9的表达，降低血脑屏障通透性，改善脑水肿[61]。胡跃强等[62]则基于“毒邪”和“络病”拟清热化瘀方，发现其可通过促进P62表达，降低Kelch样ECH相关蛋白-1(Keap1)的表达，抑制细胞过度自噬并发挥抗氧化作用。醒脑静注射液，具有醒脑开窍、清热解毒、化痰祛瘀作用，刘莉等[63]发现其可降低高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的表达，发挥抑制细胞自噬的作用，减轻神经细胞损害。
2.2 养阴生津通络类养阴生津通络类中药复方可通过促进血管新生、促进神经干细胞增殖、改善能量代谢、减轻炎症反应等机制发挥抗CIRI作用。栝楼桂枝汤，具有养阴生津通络的功效，研究发现其可通过调控低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的信号通路，促进血管新生，减轻细胞凋亡，降低患侧肌张力，缓解肢体痉挛[64]；还可促进解偶联蛋白4(UCP4)、ATPase 6的表达，改善神经细胞线粒体能量代谢并改善内质网应激以减少细胞凋亡[65-66]。另外有研究提出荣气虚滞理论，认为荣气是气血阴阳津液的总称，与线粒体的功能相关，基于该理论创制活血荣络方，不仅能够激活线粒体自噬，抑制细胞凋亡，还可抑制NLRP3炎症小体表达，减轻炎症联级反应，减少细胞焦亡[67-68]。养阴通脑颗粒可以通过激活内源性神经干细胞，促进其增殖分化，同时减轻神经胶质细胞过度增殖，降低NLRP3炎性小体活化，减轻炎症反应[69-70]。
2.3 补肾益精填髓类地黄饮子为经典的补肾良方，具有滋肾阴、补肾阳之功效。研究发现该方能激活Notch通路，促进神经干细胞(NSCs)增殖分化，使脑缺血后的神经细胞再生修复[71]。有研究基于祛瘀生新、益肾填髓法创制清脑益元方，发现该方能够降低TNF-α、白细胞介素-8(IL-8)的表达，抑制炎症级联反应[72]。除此之外，有实验研究指出温阳复元方能通过促进线粒体铁死亡相关基因胸腺癌抵抗蛋白(BCRP)/人类猫白血病C亚类病毒受体(FLVCR)表达，促进细胞内过载铁外排，调节铁代谢，发挥抗氧化应激作用[73]。目前有关补肾填精益髓类中药复方改善CIRI的研究尚不多，具体作用机制仍需深入研究。
2.4 益气活血类益气活血类方主要通过调节细胞自噬，减少细胞凋亡，减轻炎症反应以发挥抗CIRI作用。补阳还五汤，是经典的益气活血方，研究发现该方不仅能通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制细胞过度自噬[74]，还能抑制Notch1/NF-κB信号通路，减轻炎症反应、抗氧化应激、减少细胞凋亡等多条途径发挥抗CIRI作用[75]，除此之外还能通过调控微小RNA-148a-3p(miR-148a-3p)调低胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)表达以减少大鼠星形胶质细胞凋亡[76]。当归补血汤，为益气补血代表方，有研究指出该方能够明显降低大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α水平，减轻炎症反应[77]。此外龙琥醒脑颗粒[78]、芪蛭胶囊[79]、中风胶囊[80]等益气活血类中成药也能发挥抗CIRI作用，具体内容见开放医学(资源服务)标识码(OSID)。
2.5 祛风通络类天麻钩藤饮能够抑制NMDAR/ERK通路，缓解神经功能缺损，提高学习记忆力[81]。平肝活血散能够下调p53、Bax、Caspase-3，上调Bcl-2，抑制神经细胞凋亡[82]。小续命汤能够下调GFAP、血小板反应蛋白1(TSP1)以抑制星形胶质细胞过度活化[83]。以上研究表明祛风通络类复方能够缓解CIRI神经功能缺损，但更明确的机制仍需进一步研究证实。治疗CIRI的中药复方及机制见开放医学(资源服务)标识码(OSID)。
3 小结与展望随着对CIRI发病机制的深入研究，近年来中药治疗CIRI的机制研究取得了巨大进展，主要涉及抗氧化应激、抗炎症反应、改善线粒体结构或功能、改善血脑屏障、减轻细胞兴奋性毒性、调节细胞自噬、调节肠道菌群、调节内环境钙稳态、调节铁代谢、促进神经干细胞增殖分化等；主要的作用靶点有SIRI1、Nrf2、PKA、TLR4、NRG1、AMPK、PPARγ、VEGF-A等；主要的作用信号通路有PI3K/AKT、TLR4/NLRP3/NF-κB、PINK1/Parkin、NMDAR/ERK、Nrf2/ARE、cGAS/STING等多条信号通路，且各信号通路之间可以相互影响，协同发挥作用。
目前，西医方面暂无治疗CIRI的确切有效药物，临床上治疗药物主要集中于依达拉奉、丁苯酞等脑保护剂，临床治疗效果有限；或术中使用盐酸右美托咪定、纳洛酮等麻醉、镇静类药物，但这类有药物可能引起呼吸抑制，其中盐酸右美托咪定还可能引起低血压、或心动过缓等[84]。中药因其具有广泛的药理活性，可以通过多靶点、多途径发挥综合治疗优势，提高CIRI的临床治疗效果。但是目前中药对抗CIRI的实验研究仍存在一些不足：1)目前中药对抗CIRI的研究模型较为单一，大部分试验均采用大脑中动脉栓塞(MCAO)模型，不能体现中医辨证施治的特点，使研究范围较为有限，因此未来应进一步研究优化CIRI的模型构建。2)目前的实验研究多停留于单种药物或单种复方治疗，未能体现药物之间组分相关联特点，包括药物之间的协同作用以及中药的减毒增效特点，对中药与西药联用的研究也较少，未来可进一步探索药物之间的联合作用。相信随着研究的不断深入，CIRI的治疗一定能够取得突破性的进展。
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