痴呆症是一种神经退行性疾病，会随着时间的推移破坏神经细胞并损害大脑，通常会导致认知功能退化。目前，全世界超过5 500万人患痴呆症，预计至2050年痴呆症患者人数将增加两倍，其中阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的常见表现形式，约占病例数的60%~70%^[1]。AD患者认知功能下降是造成生活不能自理和依赖他人的主要原因，增加了亲属及社会负担。2021年，美国食品药品监督管理局批准阿杜卡奴单抗用于治疗早期AD，但由于没有足够证据表明其能够减缓或阻止AD的进展及其存在的不良反应，其临床价值仍然存在争议^[2]。鉴于目前缺乏安全、有效的药物治疗AD，因此，探索非药物干预措施改善AD患者的认知功能至关重要。

针灸疗法相对安全且不良反应少，是临床治疗各种神经退行性疾病的常用补充疗法^[3]。研究表明，电针能够通过抑制蛋白激酶B(AKT)-丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体l(MTORC1)通路激活转录因子EB(TFEB)^[4]、抑制突触变性和神经炎症^[5]等途径改善AD大鼠的认知功能。影像学研究表明，针刺增强认知功能可能与调控大脑区域的扣带皮层、海马体和颞下回等区域有关^[6]。1项Meta分析研究结果证实，轻度认知障碍患者存在神经炎症，而AD患者中的神经炎症水平更高、更分散，且随着疾病进展而加剧^[7]。因此，早期干预AD对防止病程进展至关重要。近年来，针灸在AD领域的研究逐渐增加，一些Meta分析证实，针刺能够有效改善AD患者的认知功能^[8-10]。然而，目前的针刺Meta分析缺乏对轻中度AD患者这一关键阶段的疗效评估。除此之外，针灸对轻中度AD患者的随机对照试验(RCT)研究样本量较小，无法提供针灸对认知功能影响的有力证据。因此，本研究对现有文献进行Meta分析，为针灸治疗轻中度AD患者这一关键阶段的认知功能提供最新证据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(Wan Fang)、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMbase，自建库至2024年1月5日与针刺治疗AD相关的文献。采用主题词结合自由词的方式进行检索。中文检索词包括：阿尔茨海默病、阿尔兹海默病、老年痴呆、针灸、针刺、手针、电针、经皮穴位电刺激、经皮电刺激、耳针、火针、头针、头皮针、腹针、温针、三棱针、针刀、随机对照试验、随机对照、临床试验、随机。英文检索词包括：Alzheimer Disease、Alzheimer Dementia、Alzheimer’s Disease、Senile Dementia、Alzheimer Type Dementia、Primary Senile Degenerative Dementia、Alzheimer Sclerosis、Alzheimer Syndrome、Presenile Dementia、Familial Alzheimer Disease、Presenile Alzheimer Dementia、AD、acupuncture therapy、acupuncture、pharmacopuncture、acupuncture treatment、acupotomy、ear acupunctures、acupuncture、ear、auricular acupuncture、electroacupuncture、electro-acupuncture、fire acupuncture、transcutaneous electrical acupoint stimulation、TEAS、scalp needle、scalp acupuncture、abdominal needle、abdominal acupuncture、warm acupuncture、triangular needle、randomized controlled trial、randomized controlled trials as topic、clinical trial、controlled clinical trial、RCT。

1.2 纳入标准

1) 研究对象。根据2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会(NIA-AA)、精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV、DSM-V)、美国国立神经病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)或中国痴呆与认知障碍诊治指南诊断为AD的患者。临床痴呆评定量表(CDR)评分为1~2分或简易精神状态检查表(MMSE)评分为10~26分。2)干预措施。试验组：针灸、电针、耳针、火针、头针、头皮针、腹针、温针、三棱针、针刀或经皮穴位电刺激，联合或不联合与对照组一致的措施。对照组：非针灸疗法或假针灸疗法，如西药、安慰针、认知行为疗法、心理治疗等。3)结局指标。主要结局指标为认知功能评定，由MMSE或阿尔茨海默病评定量表(ADAS-cog)确定。次要结局指标为生命质量测评，由阿尔茨海默病生命质量测评量表(QOL-AD)确定。4)研究类型为RCT。5)文章语言类型包括英文或中文。本研究已经在PROSPERO注册(编号：CRD42024501879)。

1.3 排除标准

1) 由其他疾病导致的认知障碍，如帕金森、中风、脑外伤等。2)不能获取全文或资料信息不完整的文献。3)重复发表的文献(选择发表时间最早或者数据最详实的1篇纳入分析)。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行研究选择和数据提取，将第一作者、发表年份、国家、语言、样本量、研究对象特征(年龄、性别、疾病类型)、干预措施、对照措施、干预时间、结局指标等数据进行统计。如果两位研究者在数据统计时存在分歧，则咨询第三方协助判断；如果信息不充分，则与原作者取得联系。

1.5 文献质量评价

由两名研究者独立使用Cochrane协作网偏倚风险评估工具2.0版本(RoB 2.0)对纳入的研究进行偏倚风险评估，并进行交叉核对。若存在分歧，则咨询第三方协助判断。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.3软件对结局指标进行Meta分析。连续性变量采用均数差(MD)表示，根据治疗前后的差值计算效应量和95%置信区间(CI)。使用I² index评估异质性，当I² < 50%且P≥0.1时，表明研究间异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析。当I²≥50%且P < 0.1时，表明研究间异质性大，采用随机效应模型进行Meta分析。当纳入的研究数量≥10篇时，采用Stata 17.0软件的Egger’s test法进行定量分析，明确是否存在发表偏倚。此外，使用TSA 0.9Beta软件对主要结局指标进行试验序贯分析，以评估研究结果的稳定性。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

共检索得到3 240篇文献，运用Endnote软件剔除重复文献1 499篇。在剩余的1 741篇文献中，通过阅读题目和摘要剔除1 657篇。通过阅读全文剔除67篇，最终纳入17项RCT研究^[11-27]。筛选流程及结果见图 1。

2.2 纳入研究基本特征

17项研究共纳入研究对象1 103例，其中试验组551例，对照组552例。3项研究为英文发表^{[11, 13, 20]}，14项研究为中文发表^{[12, 14-19, 21-27]}，所有研究均在中国进行。试验组以手针治疗为主，对照组以药物治疗为主。研究基本特征见表 1。

17项研究均提及具体穴位，每次治疗选取2~9个主要穴位，其中使用频次最高的5个穴位依次是百会、四神聪、悬钟、印堂、足三里。穴位选取情况见表 2。

2.3 纳入文献质量评价

随机化过程方面，11项研究^{[11-12, 14-15, 17-20, 22, 26-27]}采用随机数字表法，1项研究^[13]采用软件生成，5项研究^{[16, 21, 23-25]}仅描述随机。2项研究^{[13, 22]}对方案进行了分配隐藏，1项研究^[12]按照就诊顺序纳入受试者。在对医师与受试者实施盲法方面，纳入的所有研究均未详细描述设盲情况，但考虑针刺操作难以对治疗师施盲，且未实施假针，故判断为无法实施盲法。结局评价者盲法方面，2项研究^{[13, 22]}对结局评价者设盲，其余研究未描述。所有结果数据均完整。2项研究^{[15, 22]}对注册信息进行了描述，但未全部报告预设结局指标，选择性报告偏倚风险较高，其余研究未描述注册信息，可能存在选择性报告偏倚风险。17项研究的总体质量偏低，均可能存在风险偏倚。见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 MMSE评分

15项研究^{[11-12, 14-21, 23-27]}报告了两组治疗后的MMSE评分，共纳入956例患者，研究间异质性较大(P=0.003，I²=58%)，使用随机效应模型进行分析，提示试验组效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=1.92，95%CI(1.29，2.56)，P=0.003]。根据干预措施进行亚组分析，结果显示手针疗效优于对照组[MD=2.06，95%CI(1.55，2.57)，P < 0.000 01]，温针疗效优于对照组[MD=1.43，95%CI(0.14，2.72)，P=0.03]，电针疗效与对照组比较，差异无统计学意义[MD=2.06，95%CI(-0.13，4.26)，P=0.07]。进一步分析发现，电针组研究选取的电针波形、强度、频率不一致，可能是导致疗效差异和异质性较大的原因。见图 3。

采用Stata 17.0软件进行敏感性分析，结果未见明显改变，提示结果较为稳定。见图 4。

2.4.2 ADAS-cog评分

8项研究^{[12-13, 16-17, 20-22, 27]}报告了两组治疗后的ADAS-cog评分，共纳入557例患者，研究间异质性较小(P=0.52，I²=0%)，使用固定效应模型进行分析，提示试验组效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.29，95%CI(-3.96，-2.62)，P < 0.000 01]。根据干预措施进行亚组分析，结果显示手针[MD=-2.54，95%CI(-4.21，-0.88)，P=0.003]、电针[MD=-3.76，95%CI(-4.75，-2.78)，P < 0.000 01]、温针[MD=-3.03，95%CI(-4.12，-1.94)，P < 0.000 01]疗效均优于对照组。见图 5。

2.4.3 QOL-AD评分

2项研究^{[15, 22]}报告了两组治疗后的QOL-AD评分，共纳入112例患者，研究间异质性较小(P=0.17，I²=47%)，使用固定效应模型进行分析，提示试验组效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=3.11，95%CI(2.11，4.12)，P < 0.000 01]。根据干预措施进行亚组分析，结果显示手针[MD=2.03，95%CI(0.19，3.87)，P=0.03]、电针[MD=3.57，95%CI(2.37，4.77)，P < 0.000 01]疗效优于对照组。见图 6。

2.4.4 发表偏倚分析

使用MMSE评分的研究≥10篇，对该指标进行发表偏倚分析。Egger’s检验结果显示t=1.2、P=0.252，提示发表偏倚可能性小。

2.4.5 安全性分析

纳入的研究中，共6项研究^{[12-13, 15, 17, 22, 27]}报告了不良反应发生情况。其中2项研究^{[17, 22]}的试验组与对照组均未见不良反应发生。4项研究^{[12-13, 15, 27]}报告了轻度不良反应，其中试验组7例，包括头晕、腹泻、针刺部位疼痛及点状出血；对照组14例，包括食欲低下、恶心、腹泻、失眠、便秘、疲乏、头晕。

2.5 试验序贯分析

对主要结局指标进行试验序贯分析，采用双侧检验，设置Ⅰ类错误概率为5%，统计学效能为80%，相对危险降低度为20%，期望信息量(RIS)设置为样本量。MMSE评分结果见图 7，Z值在第2项研究时越过传统界值和试验序贯分析界值，并在第3项研究后达到RIS界值，表明研究已经达到所需样本量，结果具有稳健性。

ADAS-cog评分结果见图 8，Z值在第1项研究时越过传统界值、TSA界值并达到RIS界值，表明研究已经达到所需样本量，结果具有稳健性。

3 讨论 3.1 有效性、安全性分析

研究结果显示，针刺能够有效改善患者MMSE、ADAS-cog、QOL-AD评分，提升患者的认知能力和生活质量。亚组分析结果显示，MMSE评分方面，手针、温针均可以显著改善患者评分，电针与对照组比较，差异无统计学意义，且异质性较大。进一步分析发现，电针组研究间的电针波形、频率、强度设置不一致，可能是造成与对照组差异不明显且异质性较大的原因，未来仍然需要进一步研究电针参数与疗效之间的关系。ADAS-cog评分方面，手针、电针、温针均可以显著改善患者评分。QOL-AD评分方面，手针、电针均可以显著改善患者评分，但研究数量较少，仍然需要进一步扩大样本量证明针刺对轻中度AD患者生活质量的影响。安全性方面，针刺组不良反应较对照组少见，且均为轻度不良反应，安全性较好，为针刺治疗轻中度AD提供了循证依据。

AD属于中医“痴呆”范畴，病位在脑，与心、肝、脾、肾功能失调有关，主要病机为髓海不足、神机失用^[28]。针灸具有填精益髓、醒脑调神之效，在治疗轻中度AD中具有独特优势。临床研究表明，针刺能够有效改善轻中度AD患者的认知功能，提高其日常生活能力，且未见明显不良反应^[29-30]。动物实验发现，针刺通过调节线粒体能量代谢^[31]、抑制神经炎症^[32]、调节糖脂代谢^[33]、抑制细胞凋亡^[34]等途径改善AD大鼠模型认知功能。研究结果也进一步证实了针刺能够有效改善轻中度AD患者的认知功能与生活质量，且试验序贯分析的结果显示纳入研究的病例数量能够得出较为稳定的结论。

3.2 偏倚风险分析

通过RoB 2.0偏倚风险评估工具对研究进行评价，发现研究总体质量偏低。部分研究未描述随机、分配隐藏方法，未对参与者、评估者实施盲法且未进行临床试验注册，全部研究均未对操作者实施盲法。这均可能造成较大的偏倚风险，未来应当引起临床工作者重视。

3.3 针刺选穴分析

研究结果发现，在穴位选择方面，15项研究选择了头部腧穴，而AD病位在脑，体现了针灸局部取穴原则。其中，百会、四神聪、悬钟、印堂、足三里的使用频率较高，说明这些穴位可能对治疗AD较为关键。百会、四神聪位于巅顶，深部为脑，可以疏通脑部经络，具有醒脑开窍、安神定志之效；悬钟为八会穴之髓会，而脑为髓海，刺之能够填精益髓、清利头目；印堂位于两眉中点，刺之发挥安神活络、醒脑通窍之效；足三里属于远端取穴，为保健要穴，刺之有健脾安神、调理气血之效。未来可以对针刺干预轻中度AD的选穴规律开展研究，为临床治疗提供优选方案。

3.4 研究的局限性

分析发现研究的局限性如下：1)纳入文献质量有待提高，缺乏高质量的随机对照研究。2)检索文献时，发表语言限定为中文及英文，且纳入的研究均在中国进行，未来应当扩大检索范围，明确针刺治疗轻中度AD在不同国家人群中的疗效是否存在差异。3)纳入研究均为阳性结果，具有潜在的发表偏倚风险。4)温针研究数量较少，有待未来进一步补充；电针研究参数不一致，对结果造成一定影响。

3.5 对未来研究的建议

1) 应当规范临床研究设计，开展多中心、大样本、高质量随机对照试验，提高研究证据的质量。2)开展温针治疗轻中度AD的临床试验研究，验证温针的疗效及安全性。3)应当详细报告电针研究参数，且探究不同波形、频率、强度的电针干预对疗效的影响，明确电针干预轻中度AD的有效性与最佳参数。

综上所述，针刺可以有效提高轻中度AD患者的认知功能和生活质量，且安全性较好。但由于纳入研究的质量仍待提高，因此未来需要更多高质量的随机对照试验对结论进行验证。