2025, Vol. 44文章信息
- 刘晏禧, 李艳玲, 李秋乐, 周彩怡, 张丽君, 刘晓丹
- LIU Yanxi, LI Yanling, LI Qiule, ZHOU Caiyi, ZHANG Lijun, LIU Xiaodan
- TLR4/NF-κB信号通路在小胶质细胞介导的脑缺血神经炎症中的作用及中药干预研究进展
- The role of TLR4/NF-κB signaling pathway in microglia-mediated cerebral ischemic neuroinflammation and advances in traditional Chinese medicine intervention
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(10): 950-960
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(10): 950-960
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.10.11
-
文章历史
收稿日期: 2025-06-19
引用本文 |
缺血性脑卒中具有高患病率、高病死率和高致残率的特征。据统计，截至2021年，中国脑卒中患者人数达到1 300万。其中，缺血性脑卒中占总数的60%~70%。缺血性脑卒中导致患者出现感觉功能障碍、运动神经功能障碍、精神意识异常等症状，进一步引发判断能力改变、智商得分降低、记忆能力衰退、人格类型改变、抑郁等后遗症。因此，缺血性脑卒中对中国居民的健康安全造成了巨大威胁[1-2]。
缺血性脑卒中病理机制复杂，主要表现为神经元损伤和死亡、钙离子超载、氧自由基损伤、炎性细胞浸润和血脑屏障损伤等多种互为因果、相互联系的病理特征[3-4]。其中，炎症反应是该疾病的核心环节。缺血性脑卒中初期，受损神经元释放热休克蛋白（HSP）、三磷酸腺苷（ATP）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等，与小胶质细胞表面受体结合，诱导小胶质细胞激活，并促进其向M2型极化。而后7 d内，M1型成为主导，引起了小胶质细胞的迁移、聚集、活化以及炎症因子的瀑布式级联反应[5]。因此，有效控制由小胶质细胞介导的神经炎症反应是改善脑缺血再灌注损伤的关键靶点。Toll样受体4（TLR4）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路在小胶质细胞介导的脑缺血神经炎症中的作用及中药干预概况见图 1。
|
| 图 1 TLR4/NF-κB信号通路在小胶质细胞介导的脑缺血神经炎症中的作用及中药干预示意图 |
神经炎症是中枢神经系统（CNS）的一种防御反应，由感染、创伤、缺血和毒素累积等病理性损伤引起[6]。适度的炎症反应可以保护CNS和促进组织修复，然而，过度的炎症反应会恶化组织损伤。
缺血性脑卒中发生后触发一系列炎症级联反应，以脑组织内小胶质细胞和星形胶质细胞激活以及外周血白细胞浸润脑实质为主要特征[7-8]。急性缺血性脑卒中发生早期，白细胞（主要为中性粒细胞）入侵，上调黏附分子表达，介导其向内皮细胞迁移、黏附，并转移到缺血组织，释放血清白细胞介素（IL）-1β、一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等一系列促炎介质，从而增加血脑屏障（BBB）的渗透性，并激活小胶质细胞[7-9]。小胶质细胞激活后迁移至损伤部位，进一步释放炎症因子、活性氧和趋化因子等多种促炎性免疫介质[10]。这些促炎介质不仅能够恶化炎症环境，还会直接诱导神经元死亡，并增强星形胶质细胞的神经毒性。例如，IL-6通过激活核转录因子-κB（NF-κB）信号通路上游的信号转导和转录激活因子3（STAT3），加剧机体炎症反应[11]。肿瘤坏死因子（TNF）作用于神经元上的肿瘤坏死因子受体1型（TNFR1）并招募半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶（Caspase）-8诱导神经元死亡[12]。IL-1β、TNF-α和补体成分亚单位1q（C1q）触发星形胶质细胞反应，使星形胶质细胞向A1型转化并引发级联神经炎症[13]。激活的星形胶质细胞在损伤核心周围聚集，形成胶质瘢痕，压迫微血管，并释放血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）等因子，增加血脑屏障通透性[14-15]，致使损伤因子和炎症介质进入体循环，招募外周免疫细胞进入CNS。进入CNS的免疫细胞与驻留在其中的小胶质细胞、星形胶质细胞等进一步相互作用，导致神经炎症恶性循环[16]。综上所述，神经炎症是缺血性脑卒中损伤、抗损伤和修复三位一体的综合过程，调控CNS的炎症反应已经成为缺血性脑卒中防治的重要靶点。见图 2。
|
| 图 2 脑缺血后的中枢炎症反应过程 |
小胶质细胞是脑内的固有免疫细胞，源于卵黄囊的原始巨噬细胞池。在生理状态下，小胶质细胞具有活跃的免疫监视功能，能够为大脑提供高度动态和高效的监测系统；当机体遭受损伤和感染时，它们会被激活以发挥免疫功能。因此，小胶质细胞被认为是CNS的先天免疫防御系统的主要效应细胞[17]。小胶质细胞活化通常被认为是负面事件，然而，越来越多的研究显示，小胶质细胞的激活对神经发生、血管生成和突触重塑至关重要，能够促进脑缺血后大脑功能恢复和神经系统稳态[18]。
脑缺血后，中枢屏障受损，脑内炎症因子水平升高，小胶质细胞被激活，呈现出阿米巴样改变，其特异性标志物离子钙结合接头分子1（Iba-1）表达增多。根据活化小胶质细胞对炎症的作用，将其分为促炎作用的M1型和抗炎作用的M2型[19]。其中，M1型小胶质细胞具有吞噬作用，高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、CD16/32，并释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、1L-1β、IL-6等促炎因子，加剧对神经的损伤。M2型小胶质细胞具有组织修复和重构作用，高表达精氨酸酶-1（Arg-1）、CD206，并释放抗炎因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）等，能够促进炎症消退和神经修复[20]。
单纯抑制小胶质细胞活化并不能完全控制缺血性脑卒中的病理进程，而通过调控相关信号通路，将M1型小胶质细胞转化为M2型，是减轻CNS炎症、促进神经功能恢复的重要策略。赵汉清等[21]发现，金雀异黄素通过抑制HMGB1/TLR4通路来减少Iba1阳性细胞数，抑制小胶质细胞的激活，并降低iNOS表达水平，提高Arg-1表达水平，促进活化的小胶质细胞由M1向M2型转变，从而减轻CNS炎症反应。
3 TLR4/NF-κB信号通路对脑缺血的调控作用TLR4/NF-κB信号通路是神经炎症的下游机制，通过触发促炎细胞因子和趋化因子的级联产生，导致免疫细胞聚集和神经元功能障碍[22]。在该信号通路中，TLR4、NF-κB发挥核心作用，而髓系分化初级反应基因My888（MyD88）和激酶（Ikk）是其关键的上下游分子[23]。
3.1 脑缺血过程中的TLR4/NF-κB信号通路激活过程目前发现的Toll样受体（TLR）有13种，不同成员可以识别不同配体。其中，TLR4识别脂多糖（LPS）及宿主坏死细胞释放的热休克蛋白（HSP）[24]。TLR4活化后，TLR4与MyD88形成具有活性的TLR4/MyD88复合物，通过其氨基端结构域招募IL-1受体相关激酶（IRAK）家族成员，使其磷酸化后与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）结合，促进TRAF6自身和转化生长因子β活化激酶1（TAK1）复合物的多泛素化。多泛素化的TAK1通过泛素链与IKK复合物结合，使IKK-β磷酸化激活。随后，活化的IKK复合物磷酸化NF-κB抑制蛋白β（IκB-β），其蛋白酶体发生降解，导致胞质中的NF-κB解离并转移到细胞核与炎症相关基因结合，启动炎性细胞因子转录，进而诱导TNF-α、IL-1β、γ干扰素（IFN-γ）等促炎细胞因子的释放，加剧对脑组织的损伤[25]。
TLR4还可以通过Toll/IL-1受体接头蛋白（TRIF）和TRIF相关接头分子（TRAM）介导的MyD88非依赖途径来调节NF-κB。TLR4激活后，招募TRIF适配器至TIRF胞内结构域，激活相关炎症通路。一方面，通过TAK1上游的受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和TRAF6激活MAPK与NF-κB信号通路；另一方面，通过肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）激活干扰素调节因子3（IRF3），产生干扰素，进而诱导炎症因子的产生，介导炎症反应[26-27]。
3.2 TLR4/NF-κB信号通路激活对小胶质细胞的调节作用王玉银等[28]将LPS作用于小胶质细胞后，TLR4/NF-κB信号通路被激活，小胶质细胞向M1型极化；NO、IL-1β、IL-6等促炎因子含量增加，IL-10等抗炎因子含量降低；枸杞多糖可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻小胶质细胞活化水平，并使其向M2型极化缓解脑缺血后神经炎症。Li等[29]发现，小胶质细胞内过表达miR-145a-5p能够靶向调控TLR4/NF-κB信号通路，促进M2型小胶质细胞活化，同时抑制M1型小胶质细胞活化，表明抑制TLR4/NF-κB信号通路可以直接调控小胶质细胞的活化水平与极化状态。
研究表明，TLR4/NF-κB信号通路通过诱导p62/SQSTM1转录上调，增强小胶质细胞的突触核吞噬能力。小胶质细胞借助选择性自噬（即突触核吞噬）功能降解α-突触核蛋白，减少错误折叠的α-突触核蛋白积累，从而有效防止多巴胺能神经元变性[30]。神经炎症和细胞自噬具有双向调节关系。IKK-β的活性能够通过自噬降解和磷酸化抑制来调节，阻断自噬体形成或抑制溶酶体蛋白酶可以抑制IKK-β激活，从而减少NF-κB抑制蛋白α（IκB-α）的降解并降低NF-κB靶基因表达[31]。自噬蛋白微管相关蛋白1轻链3B（LC3B）和自噬相关蛋白Beclin-1（Beclin-1）的消耗导致线粒体积累失调并产生活性氧（ROS），进而激活NF-κB信号[32]。这些研究结果表明，TLR4/NF-κB信号促进自噬作用，凸显了其在缺血条件下的神经保护潜力。
TLR4/NF-κB信号通路还参与小胶质细胞的焦亡、氧化应激反应与铁死亡等病理过程。TLR4/NF-κB信号通路通过激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，使NLRP3炎症小体相关蛋白编码基因转录增加，从而激活Caspase-1，分离GSDMD的N端和C端，诱导小胶质细胞发生焦亡[33-34]。Xia等[35]研究发现，抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路后，超氧化物歧化酶（SOD）水平显著升高，丙二醛（MDA）水平降低。Wang等[36]发现柴胡皂苷（SSB2）以谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）依赖的方式抑制TLR4/NF-κB通路发挥抗铁死亡和抗神经炎症作用，表明TLR4/NF-κB信号通路在调节小胶质细胞铁死亡方面具有重要作用。
3.3 TLR4/NF-κB信号通路激活在脑缺血后其他病理过程中的作用TLR4/NF-κB信号通路参与缺血性脑卒中后的多种病理、生理过程，包括血脑屏障损伤、细胞凋亡、神经元铁死亡和星形胶质细胞活化等。研究表明，脑缺血后，NF-κB和TNF-α介导血脑屏障上的P糖蛋白（P-gp）上调，导致血脑屏障出现功能障碍和通透性过高[37-38]。TLR4/NF-κB信号通路通过刺激Bcl-2相关X蛋白（Bax）蛋白表达，抑制B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白表达，提高葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、激活转录因子6（ATF-6）和C/EBP同源蛋白（CHOP）的表达水平，增加内质网应激，参与调控细胞的凋亡过程[39-40]。在缺血、缺氧环境刺激下，新生大鼠海马TLR4水平显著上调，铁死亡相关氧化酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）表达增强，诱发海马神经元铁死亡[41]。高文勇等[42]发现抑制TLR4/NF-κB通路后，多发性脑梗死（MCI）大鼠脑中的星形胶质细胞活性降低，受损的细胞形态得到缓解。TLR4/NF-κB信号通路对神经炎症的作用总结见图 3。
|
| 图 3 TLR4/NF-κB信号通路对神经炎症的作用 |
中医认为缺血性脑卒中属于“中风”范畴。“风、火、痰、虚、瘀、血”是影响其发生的主要因素，基本病机为人体阴阳失衡，导致脏腑功能失调，营卫不和，气血逆乱，上犯清窍[43]。在此基础上，医家进一步提出“瘀热阻窍”“毒损脑络”和“热毒中风”等学说。与缺血性脑卒中急性期炎症反应相关的中医理论以王永炎院士提出的“毒损脑络”为代表，他认为瘀血内生阻塞脑络，络脉不仅无法运行气血津液，濡润脑窍，也无法运毒、排毒，久而邪气壅盛化热，热从毒化，瘀毒互结，进一步损伤脑络。瘀为常，毒为变，瘀为毒形成之基础，毒是瘀的发展与转归[44-45]。其“毒”的范围包括火、热、痰、湿等，故缺血性脑卒中的基本辨证分型为风火上扰证、风痰瘀阻证、气虚血瘀证、风痰火亢证、痰湿蒙神证、痰热腑实证、阴虚风动证，治疗以清热解毒、行气活血、益气养血、化痰通络、滋阴息风为主[46-47]。
4.1 治疗缺血性脑卒中神经炎症的常用中药复方中药复方是中医临床用药的主要形式，众多中药复方对脑缺血再灌注损伤具有良好疗效。其中，许多经方和验方都可以通过抗CNS炎症来治疗脑缺血[48-61]。见表 1。
| 名称 | 模型 | 给药方式 | 给药剂量 | 作用机制 | 参考文献 |
| 化浊解毒活血通络方 | 大脑中动脉闭塞模型（MCAO） | 灌胃 | 6.25、12.5、25 g/kg | LPS-TLR4/NF-κB信号通路↓ | [48] |
| MCAO | 灌胃 | 6.25、12.5、25 g/kg | 保护肠道黏膜屏障 | [49] | |
| 安宫牛黄丸 | MCAO | 灌胃 | 257 mg/kg | 小胶质细胞激活↓ | [50] |
| 小续命汤 | LPS诱导小胶质细胞/小鼠炎症反应 | 药物水提物/灌胃 | 细胞：10、30、100 mg/mL； 小鼠：75、150、300 mg/kg |
TLR4/MyD88信号通路↓ | [51] |
| 高血糖结合电凝脑缺血模型 | 灌胃 | 37.5、75、150 mg/kg/d | AGE-RAGE信号通路↓ | [52] | |
| 脑心安胶囊 | 双侧血管闭塞模型（2-VO） | 灌胃 | 0.18、0.36、0.72 g/kg | p38 MAP和NF-κB↓ | [53] |
| 补阳还五汤 | 大脑中动脉闭塞/再灌注模型（MCAO/R） | 灌胃 | 14.3 g/kg | SIRT1/NF-κB p65信号通路↑，TLR4/MyD88/NF-κB信号通路↓ | [54] |
| 2-VO | 灌胃 | 20 g/kg | TLR4/MyD88/NF-κB信号通路↓ | [55] | |
| 益气活血化浊解毒方 | MCAO | 灌胃 | 13.75、27.5、55 g/kg | LPS↓，TLR4/MyD88/MAPK信号通路↓ | [56] |
| 脑泰方 | MCAO/R | 灌胃 | 27 g/kg | M2型小胶质细胞↑→炎症反应↓； 星形胶质细胞（Ast）增生↓ →胶质瘢痕形成↓ |
[57] |
| 化痰通络汤 | MCAO/R | 灌胃 | 7.16、14.33、28.66 g/kg | 脑：TLR4、IL-1β、IL-6、胃动素（MTL）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）↓，5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、去甲肾上腺素（NA）↑；肠：TLR4、IL-1β、IL-6、VIP、SS、DA、NA↓，MTL、5-HT↑ | [58] |
| MCAO/R | 灌胃 | 7.16、14.33、28.66 g/kg | 肺：SIRT1、IL-10↑，p38MAPK、IL-1β、IL-6、TNF-α↓ | [59] | |
| 芪蛭通络胶囊 | MCAO/R | 灌胃 | 0.8、1.6、3.2 g/kg | TLR4/MyD88/NF-κB信号通路↓，NLRP3炎症小体↓ | [60] |
| 活血荣络方 | MCAO | 灌胃 | 1 mL/100 g | JAK2、STAT3↓ | [61] |
化浊解毒活血通络方主要由黄连、茯苓、泽泻、丹参、赤芍、当归6味药物组成，具有清热活血、利湿化浊的功效。霍瑞卿等[48]证实了该方可以通过降低缺血再灌注损伤大鼠血清LPS水平，调控LPS-TLR4/NF-κB信号通路，减少促炎因子IL-1β、TNF-α释放，从而减轻炎症反应。其研究还发现，化浊解毒活血通络方能够调整肠道微生物的丰度和多样性，修复肠黏膜屏障，减少肠道辅助性T细胞17（Th17）迁移至缺血侧脑组织，进而减轻炎症反应[49]。安宫牛黄丸具有清热解毒、镇静开窍等功效，有研究发现，安宫牛黄丸联合组织纤维溶酶原激活物（t-PA）通过抑制过氧亚硝酸盐介导的MMP-9活化来保护BBB的完整性，并降低出血性转化（HT），从而提高缺血性脑卒中的治疗效果[50]。
4.1.2 行气活血中药复方程笑等[51]发现小续命汤通过调控TLR4/MyD88信号通路，抑制小胶质细胞激活，降低炎症因子和趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）含量从而治疗神经炎症。小续命汤还可以抑制晚期糖基化终产物（AGE）-晚期糖基化终产物受体（RAGE）信号通路介导的神经炎症以预防缺血性脑卒中后由高血糖引起的出血性转化[52]。脑心安胶囊由黄芪、党参、西红花、三七、丹参等19味中药组成，能够行气活血、开窍通络，韩广卉等[53]研究发现，脑心安胶囊的作用机制之一是阻断p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和NF-κB通路，从而抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，减少炎性因子释放。
4.1.3 益气活血中药复方辛紫媛等[54]研究证明补阳还五汤能够激活沉默调节蛋白1（SIRT1）/NF-κB p65信号通路，进而抑制炎症反应，有效减轻大鼠缺血再灌注损伤。董志强等[55]发现补阳还五汤具有抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的作用。益气活血化浊解毒方由黄芪、川芎、石菖蒲、地龙等组成，可以补气活血、化瘀解毒。孙亚萍等[56]发现，益气活血化浊解毒方可以减小脑梗死面积，下调脑组织炎症因子含量，其机制与调节LPS含量及抑制TLR4/MyD88/MAPK信号通路激活密切相关。
4.1.4 化痰通络中药复方脑泰方黄芪、地龙、僵蚕、川芎4味中药组成，具有化痰通络、息风止痉功效。刘吉勇等[57]证明脑泰方具有神经保护作用，能够诱导小胶质细胞向M2型极化，抑制炎症反应，同时可以抑制反应性星形胶质细胞增生及胶质瘢痕形成。化痰通络汤由法半夏、天竺黄、天麻、茯苓等药物组成，具有消痰散结、化瘀通络功效，主要用于中风风痰阻络证的治疗。化痰通络汤能够减少炎症因子分泌，调节胃肠激素、脑肠肽与相应神经递质释放，从而减轻卒中后胃肠道与脑的继发性损伤[58]。此外，还有研究证明化痰通络汤可以改善大脑中动脉闭塞/再灌注模型继发肺炎性损伤，其机制与上调SIRT1表达和下调p38MAPK磷酸化水平，抑制IL-1β、IL-6、TNF-α和促进IL-10在肺组织中的表达有关[59]。
4.1.5 滋阴息风中药复方芪蛭通络胶囊由黄芪、水蛭、人参等26味中药组成，具有平肝降火、滋阴养血功效。刘珊等[60]验证了芪蛭通络胶囊能够明显提升脑缺血再灌注后大鼠的神经功能和运动能力，减小缺血部位脑梗死体积，其机制与抑制TLR4/MyD88/NFκB通路及NLRP3炎症小体的表达有关。活血荣络方由鸡血藤、石楠藤、生地黄等药物组成，具有滋阴活血、化瘀通络作用，Janus激酶2（JAK2）/STAT3信号通路参与炎性反应、细胞生殖与分化、凋亡、坏死等多个环节。周颖璨等[61]证明了活血荣络方可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路的表达发挥对脑缺血再灌注大鼠的保护作用。
4.2 治疗缺血性脑卒中神经炎症的常用中药单体及中药有效提取物除运用传统复方治疗脑缺血外，部分中药单体及一些中药有效提取物对缺血性脑卒中神经炎症同样具有较好的治疗效果。大量研究证明，中药单体及其有效提取物通过调控蛋白表达、下调炎症因子、调节小胶质细胞活性等多途径治疗缺血性脑卒中神经炎症[62-78]。见表 2。
| 名称 | 模型 | 给药方式 | 给药剂量 | 作用机制 | 参考文献 |
| 黄芩素 | LPS诱导炎症模型 | 含药培养基 | 5、2.5、1.25 μmol/L | 调控cAMP-PKA-NF-κB/CREB通路：cAMP、NF-κB↓，PKA、CREB↑ | [62] |
| 黄芩苷 | MCAO | 灌胃 | 50、100、150 mg/kg | IL-33/ST2L信号通路↓ | [63] |
| 黄芪多糖 | MCAO | 灌胃 | 10、20、50 mg/kg | NLRP3/ASC/Caspase-1通路↓ | [64] |
| 黄芪甲苷 | MCAO | 灌胃 | 28、56 mg/kg | NF-κB磷酸化及NLRP3炎症小体活化↓ | [65] |
| 姜黄素 | MCAO | 灌胃 | 0.5 mg/kg | Notch-1信号通路↓→小胶质细胞的增殖和活化↓ | [66] |
| CCAO | 腹腔注射 | 25、50 mg/kg | IL-1β、TNF-α↓；NF-κB、ICAM-1、MMP-9↓ | [67] | |
| 木犀草素 | MCAO | 灌胃 | 40 mg/kg | HIF-1α/NLRP3信号通路↓ | [69] |
| MCAO | 灌胃 | 50、100 mg/kg | JAK2/STAT3信号通路↓ | [70] | |
| 没食子酰芍药苷 | 大鼠嗜铬细胞瘤细胞系PC12细胞：氧-葡萄糖剥夺（OGD）模型 | 细胞：含药培养基 | 细胞：10、50、100 μmol/L | PI3K/Akt//Nrf2通路↑ | [72] |
| MCAO | 腹腔注射 | 2.5、5、10 mg/kg | 激活Nrf2/HO-1信号通路 | [73] | |
| 红景天苷 | MCAO | 腹腔注射 | 50 mg/kg | PI3K/Akt信号通路↑，NF-κB p50↓ | [75] |
| 缺氧复氧（H/R）模型 | 含药培养基 | 80、160、320 mmol/L | 细胞活力↑，细胞LDH漏出率↓，SOD活性、GSH活性↑，MDA↓，TNF-α、IL-1β、IL-6↓，细胞凋亡率↓，Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9蛋白↑，线粒体膜电位↑ | [76] | |
| 人参皂苷Rg1 | 氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型 | 含药培养基 | 0.1、0.2、0.4 mmol/L | NLRP3/ASC/Caspase-1通路↓ | [77] |
| MCAO | 尾静脉注射 | 10、20、40 mg/kg | ZO-1、Occludin↑、MMP-2、MMP-9↓→BBB破坏↓ | [78] |
黄芩素和黄芩苷是从黄芩中分离出来的重要生物活性药物。郑晓宇等[62]将黄芩素作用于人脑小胶质细胞，证明黄芩素能够调控环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-NF-κB/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路改善人脑小胶质细胞的炎性反应。孙玥光等[63]发现黄芩苷对缺血性脑卒中大鼠具有神经保护作用，可能与抑制IL-33/白细胞介素-1受体样1（ST2L）信号通路有关。
4.2.2 黄芪多糖、黄芪甲苷黄芪的活性成分可以通过多条通路抑制中枢神经炎症，达到抵抗脑缺血再灌注损伤的效果。何佳等[64]将黄芪多糖作用于脑缺血大鼠，发现黄芪多糖通过抑制NLRP3/凋亡相关斑点样蛋白（ASC）/Caspase-1通路下调大鼠血液中炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-18浓度，抑制效果随着黄芪多糖浓度的递增而愈加显著。唐标等[65]发现，黄芪甲苷能够通过抑制NF-κB磷酸化及NLRP3炎症小体活化来减轻大鼠脑缺血再灌注损伤后的神经炎症反应。
4.2.3 姜黄素姜黄素是从姜科植物如姜黄、郁金等根茎中提取出的一种酚类抗氧化剂，对脑缺血后的神经炎症反应具有一定疗效。叶世泰等[66]研究发现，姜黄素能够有效抑制小胶质细胞的增殖和活化，降低大鼠血清IL-1β、TNF-α等炎性因子水平。还有研究证明，姜黄素可以明显下调脑缺血再灌注损伤沙土鼠脑海马组织NF-κB、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、MMP-9表达，表明姜黄素对脑缺血再灌注损伤的治疗作用与抑制炎症因子、黏附分子表达及降低血-脑脊液屏障通透性有关[67]。
4.2.4 木犀草素木犀草素是从白毛夏枯草或青兰等植物中提取出来的一种黄酮类物质，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗氧化、神经保护等药理作用[68]。有研究发现，木犀草素不仅能够抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，从而减轻神经炎症反应，而且还能减少细胞凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3的表达，并提高Bcl-2的表达水平[69]。此外，木犀草素也可以下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及NLRP3信号通路的表达，从而有效抑制神经细胞凋亡[70]。
4.2.5 没食子酰芍药苷没食子酰芍药苷是芍药苷的一种衍生物，是芍药科植物白芍与赤芍芍药根的主要有效成分。Nrf2是促进抗氧化蛋白合成重要的转录因子，可以清除组织细胞自由基。血红素氧合酶-1（HO-1）的抗炎与抗氧化作用已经被充分验证[71]。没食子酰芍药苷通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路，上调其下游信号通路核因子E2相关因子2（Nrf2）/HO-1的表达，从而抑制由脑缺血引起的组织细胞炎症和氧化损伤[72-73]。
4.2.6 红景天苷红景天苷是从中药红景天中提取的有效成分，具有抗炎、抗氧化、保护神经元、改善认知障碍等作用[74]。红景天苷能够通过激活PI3K/Akt信号通路，减少MCAO大鼠脑组织细胞凋亡，促进神经营养因子表达和突触生长，同时抑制NF-κB核转录，降低促炎细胞因子分泌[75]。此外，它还可以提升缺氧复氧星形胶质细胞活力，降低细胞乳酸脱氢酶（LDH）漏出率，减轻细胞的氧化应激反应与炎症反应，抑制裂解（Cleaved）Caspase-3和Cleaved Caspase-9蛋白的表达，降低细胞凋亡率[76]。
4.2.7 人参皂苷人参皂苷是人参的主要生物活性成分之一，具有广泛的药理活性，例如抗炎症反应、抗自由基损伤、抗疲劳及显著的神经保护作用。王兴航等[77]研究表明，人参皂苷Rg1可以抑制NLRP3/ASC/Caspase-1通路来减轻氧糖剥夺/复氧后小胶质细胞炎症反应。刘杨波等[78]证明人参皂苷Rg1能够改善脑缺血再灌注损伤后BBB的通透性，减轻BBB超微结构破坏，其调控机制与上调紧密连接蛋白-1（ZO-1）、封闭蛋白（Occludin）表达及下调MMP-2、MMP-9蛋白表达有关。
5 小结神经炎症是影响缺血性脑卒中病理、生理变化的关键机制之一，干预其发生与发展是治疗脑缺血的重要策略。TLR4/NF-κB信号通路是一条经典的炎症信号通路，有效调控TLR4/NF-κB信号通路，进而抑制神经炎症的产生，被视为治疗缺血性脑卒中的一个重要靶点。该通路调控神经炎症的主要途径之一是激活免疫细胞，使其释放促炎因子。然而，参与神经炎症的免疫细胞大多具备双重功能，受不同微环境影响，这些细胞能够释放作用各异的细胞因子，进而促进或抑制神经炎症进展。因此，深入研究免疫细胞如何在不同时间、不同部位影响脑缺血后神经炎症的病理进程，并在此基础上灵活调控免疫细胞的状态，将有助于更有效地控制神经炎症的发展，增强免疫细胞对受损脑组织的保护作用。此外，通过总结可见，TLR4/NF-κB信号通路可以与多条信号通路、多个因子相互联系，共同参与缺血性脑卒中的病变过程，并对其起到双向调节作用。因此，需要对各通路之间的作用机制和交互关系开展更加深入的研究。同时，还应关注TLR4/NF-κB信号通路在脑缺血发展不同阶段发挥的效应，以此采取激活或抑制的不同干预措施。
大量运用中药复方、中药单体与中药有效成分治疗脑缺血的实验研究，验证了中医药在防治脑缺血方面的独特优势。一些研究表明，中药复方的疗效往往优于单一药物的使用，说明中药复方并非各药物成分简单相加，而是经过有机组合而成的。故而深入探讨中药复方治疗脑缺血的作用机制，包括有效成分的提取、剂量的设定以及不同有效成分之间的配伍关系有助于拓展中医治疗脑缺血的用药思路。除此之外，目前的研究还存在一些不足之处：首先，中医理论强调整体观念及辨证施治，这对研究脑缺血的中医发病机制至关重要。然而，现有的动物实验多缺乏基于中医理论指导下的辨证分型实验模型和相应的辨证用药。未来的实验设计可以着眼于将中医辨证论治原则融入实验设计，使体内外实验能够得到中西医理论和实践的支持。其次，中医药在抗神经炎症方面的作用机制较为复杂，而目前的实验大多集中于研究单一路径，未能深入探索其他治疗机制及不同路径之间的相互作用。最后，大多数中药单体及有效成分治疗缺血性脑卒中神经炎症的相关研究仍然处于细胞和动物实验阶段，临床研究较为稀缺。因此，在未来的研究中，应当加强设计，探索多层次、多靶点的研究模式，以揭示药物的作用机制。同时，也应在药理实验研究的基础上，逐步开展临床研究，优化和改良药物配伍及剂型，从而提高药效。这些努力有望在防治脑缺血方面实现新的突破，为中医药的推广提供重要理论支持。
| [1] |
《中国心血管健康与疾病报告2022》编写组. 《中国心血管健康与疾病报告2022》要点解读[J]. 中国心血管杂志, 2023, 28(4): 297-312. |
| [2] |
刘博会. 丁苯酞注射液对缺血性脑卒中患者认知功能及脑血流灌注的影响[J]. 河南医学研究, 2019, 28(20): 3731-3733. |
| [3] |
张艾嘉, 王爽, 王萍, 等. 缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(5): 227-240. |
| [4] |
赵甲秀, 潘茜, 于丹, 等. 基于PERK-eIF2α信号通路探讨眼针对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织Atg12表达的影响[J]. 中华中医药学刊, 2023, 41(10): 60-63, 267. |
| [5] |
DONG R, HUANG R, WANG J, et al. Effects of microglial activation and polarization on brain injury after stroke[J]. Frontiers in Neurology, 2021, 12: 620948. DOI:10.3389/fneur.2021.620948 |
| [6] |
SUN P, YUE H, XING Q, et al. Compound AD16 reduces amyloid plaque deposition and modifies microglia in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2020, 3(6): 1100-1110. |
| [7] |
LOPPI S, KOLOSOWSKA N, KÄRKKÄINEN O, et al. HX600, a synthetic agonist for RXR-Nurr1 heterodimer complex, prevents ischemia-induced neuronal damage[J]. Brain Behavior and Immunity, 2018, 73: 670-681. DOI:10.1016/j.bbi.2018.07.021 |
| [8] |
KANAZAWA M, NINOMIYA I, HATAKEYAMA M, et al. Microglia and monocytes/macrophages polarization reveal novel therapeutic mechanism against stroke[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2017, 18(10): 2135. DOI:10.3390/ijms18102135 |
| [9] |
MAIDA C D, NORRITO R L, DAIDONE M, et al. Neuroinflammatory mechanisms in ischemic stroke: focus on cardioembolic stroke, background, and therapeutic approaches[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(18): 6454. DOI:10.3390/ijms21186454 |
| [10] |
VILLA A, VEGETO E, POLETTI A, et al. Estrogens, neuroinflammation, and neurodegeneration[J]. Endocrine Reviews, 2016, 37(4): 372-402. DOI:10.1210/er.2016-1007 |
| [11] |
KIM S L, SHIN M W, SEO S Y, et al. Lipocalin 2 potentially contributes to tumorigenesis from colitis via IL-6/STAT3/NF-κB signaling pathway[J]. Bioscience Reports, 2022, 42(5): BSR20212418. DOI:10.1042/BSR20212418 |
| [12] |
LENG F, EDISON P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?[J]. Nature Reviews Neurology, 2021, 17(3): 157-172. DOI:10.1038/s41582-020-00435-y |
| [13] |
LIDDLLOW S A, GUTTENPLAN K A, CLARKE L E, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia[J]. Nature, 2017, 541(7638): 481-487. DOI:10.1038/nature21029 |
| [14] |
POPA-WAGNER A, HERMANN D, GRESITA A. Genetic conversion of proliferative astroglia into neurons after cerebral ischemia: a new therapeutic tool for the aged brain?[J]. Geroscience, 2019, 41(4): 363-368. DOI:10.1007/s11357-019-00084-0 |
| [15] |
WANG Q S, DING H G, CHEN S L, et al. Hypertonic saline mediates the NLRP3/IL-1β signaling axis in microglia to alleviate ischemic blood-brain barrier permeability by downregulating astrocyte-derived VEGF in rats[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2020, 26(10): 1045-1057. |
| [16] |
黄宗晖, 周荣斌. 神经炎症与神经退行性疾病[J]. 科技导报, 2021, 39(20): 45-55. |
| [17] |
PRINZ M, JUNG S, PRILLER J. Microglia biology: one century of evolving concepts[J]. Cell, 2019, 179(2): 292-311. DOI:10.1016/j.cell.2019.08.053 |
| [18] |
邹文凯, 夏昀, 王涛. 小胶质细胞与神经退行性疾病中致病蛋白的聚集及传播[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2023, 30(4): 291-296. |
| [19] |
宋苏蒙, 王丽琨, 伍国锋. 小胶质细胞极化M1/M2表型在脑出血后继发性损伤中的作用[J]. 中风与神经疾病杂志, 2021, 38(2): 165-168. |
| [20] |
WANG M, PAN W, XU Y, et al. Microglia-mediated neuroinflammation: a potential target for the treatment of cardiovascular diseases[J]. Journal of Inflammation Research, 2022, 15: 3083-3094. DOI:10.2147/JIR.S350109 |
| [21] |
赵汉清, 冯鹏超, 张霞, 等. 金雀异黄素对脑卒中大鼠小胶质细胞激活及HMGB1/TLR4通路的影响[J]. 中国老年学杂志, 2023, 43(18): 4504-4508. |
| [22] |
FAN B, LI C, SZALAD A, et al. Mesenchymal stromal cell-derived exosomes ameliorate peripheral neuropathy in a mouse model of diabetes[J]. Diabetologia, 2020, 63(2): 431-443. DOI:10.1007/s00125-019-05043-0 |
| [23] |
ASHOK A, RAI N K, RAZA W, et al. Chronic cerebral hypoperfusion-induced impairment of Aβ clearance requires HB-EGF-dependent sequential activation of HIF1α and MMP9[J]. Neurobiology of Disease, 2016, 95: 179-193. DOI:10.1016/j.nbd.2016.07.013 |
| [24] |
FITZGERALD K A, KAGAN J C. Toll-like receptors and the control of immunity[J]. Cell, 2020, 180(6): 1044-1066. DOI:10.1016/j.cell.2020.02.041 |
| [25] |
LAI J L, LIU Y H, LIU C, et al. Indirubin inhibits LPS-induced inflammation via TLR4 abrogation mediated by the NF-kB and MAPK signaling pathways[J]. Inflammation, 2017, 40(1): 1-12. DOI:10.1007/s10753-016-0447-7 |
| [26] |
张璐, 王佳林. Toll样受体在幽门螺杆菌感染及致病中的研究进展[J]. 内蒙古医学杂志, 2023, 55(6): 676-679. |
| [27] |
LIU M, ZEN K. Toll-like receptors regulate the development and progression of renal diseases[J]. Kidney Diseases, 2021, 7(1): 14-23. DOI:10.1159/000511947 |
| [28] |
王玉银, 魏文悦, 郭敏芳, 等. 枸杞多糖通过抑制TLR4/NF-κB信号通路促进LPS诱导的BV2小胶质细胞M2型极化[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2021, 37(12): 1066-1072. |
| [29] |
LI P, ZHANG J, MA Y, et al. Transplantation of miR-145a-5p modified M2 type microglia promotes the tissue repair of spinal cord injury in mice[J]. Journal of Translational Medi- cine, 2024, 22(1): 1-16. DOI:10.1186/s12967-023-04371-5 |
| [30] |
CHOI I, ZHANG Y, SEEGOBIN S P, et al. Microglia clear neuron-released α-synuclein via selective autophagy and prevent neurodegeneration[J]. Nature Communications, 2020, 11: 1386. DOI:10.1038/s41467-020-15119-w |
| [31] |
JIANG Y, ZHU J, WU L, et al. Tetracycline inhibits local inflammation induced by cerebral ischemia via modulating autophagy[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e48672. DOI:10.1371/journal.pone.0048672 |
| [32] |
MO Y, SUN Y Y, LIU K Y. Autophagy and inflammation in ischemic stroke[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(8): 1388-1396. DOI:10.4103/1673-5374.274331 |
| [33] |
TIAN X, HAN Y, MA N, et al. Echinatin alleviates inflammation and pyroptosis in hypoxic-ischemic brain damage by inhibiting TLR4/NF-κB pathway[J]. International Immuno- pharmacology, 2024, 136(11): 1960-1972. |
| [34] |
MOHAMADI Y, MOUSAVI M, KHANBABAEI H, et al. The role of inflammasome complex in ischemia-reperfusion injury[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2023, 124(6): 755-764. DOI:10.1002/jcb.27368 |
| [35] |
XIA H G, WANG D D, GUO X H, et al. Catalpol protects against spinal cord injury in mice through regulating microRNA-142-mediated HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway[J]. Frontiers in Pharmacology, 2021, 11(2): 630-645. |
| [36] |
WANG X, LI S, YU J, et al. Saikosaponin B2 ameliorates depression-induced microglia activation by inhibiting ferroptosis-mediated neuroinflammation and ER stress[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2023, 316: 116729. DOI:10.1016/j.jep.2023.116729 |
| [37] |
HUANG L, CHEN Y, LIU R, et al. P-glycoprotein aggravates blood brain barrier dysfunction in experimental ischemic stroke by inhibiting endothelial autophagy[J]. Aging and Disease, 2022, 13(5): 1546-1561. DOI:10.14336/AD.2022.0225 |
| [38] |
WANG F, JI S, WANG M, et al. HMGB1 promoted P-glycoprotein at the blood-brain barrier in MCAO rats via TLR4/NF-κB signaling pathway[J]. European Journal of Pharmacology, 2020, 880: 173189. DOI:10.1016/j.ejphar.2020.173189 |
| [39] |
WANG X, SHEN B, SUN D, et al. Aspirin ameliorates cerebral infarction through regulation of TLR4/NF-κB-mediated endoplasmic reticulum stress in mouse model[J]. Molecular Medicine Reports, 2018, 17(1): 479-487. |
| [40] |
李丹, 徐沙丽, 王颖, 等. 葡萄籽提取物通过NF-κB/TLR4信号通路对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护机制研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2023, 21(19): 3527-3531. |
| [41] |
ZHANG Y, SUN C, ZHAO C, et al. Ferroptosis inhibitor SRS 16-86 attenuates ferroptosis and promotes functional recovery in contusion spinal cord injury[J]. Brain Research, 2019, 1706: 48-57. DOI:10.1016/j.brainres.2018.10.023 |
| [42] |
高文勇, 吴琼莹, 艾艳萍, 等. 地佐辛对多发性脑梗死大鼠星形胶质细胞活性及TLR4/NF-κB信号通路的影响[J]. 中国老年学杂志, 2023, 43(15): 3779-3783. |
| [43] |
邓小嫚, 彭拥军. 针灸干预缺血性脑卒中的真实世界研究进展[J]. 时珍国医国药, 2023, 34(8): 1956-1959. |
| [44] |
陈小敏, 张健, 丁砚兵, 等. 从络虚毒损探讨症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄因机治法[J]. 北京中医药大学学报, 2022, 45(2): 135-139. |
| [45] |
钟霞, 焦华琛, 李运伦, 等. 瘀毒概念探微[J]. 中华中医药杂志, 2019, 34(6): 2377-2380. |
| [46] |
刘娟, 庞敬涛, 田立. 首发缺血性卒中后抑郁中医证型与情绪表现特点相关性[J]. 中国中医基础医学杂志, 2020, 2020(6): 796-798. |
| [47] |
孟庆琦, 米妍, 侯悦. 基于神经血管单元各组成部分保护作用的中药抗缺血性脑卒中的研究进展[J]. 中草药, 2021, 52(17): 5445-5454. |
| [48] |
霍瑞卿, 田军彪, 赵敏菡, 等. 化浊解毒活血通络方对脑缺血再灌注损伤大鼠LPS及TLR4/NF-κB信号通路的影响[J]. 中国免疫学杂志, 2022, 38(11): 1317-1323, 1332. |
| [49] |
霍瑞卿, 赵敏菡, 李芳钊, 等. 基于16S rRNA测序的肠道菌群探讨化浊解毒活血通络方对脑缺血再灌注损伤大鼠脑-肠轴的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2022, 28(1): 121-130. |
| [50] |
CHEN H, LUO Y, TSOI B, et al. Angong Niuhuang Wan reduces hemorrhagic transformation and mortality in ischemic stroke rats with delayed thrombolysis: involvement of peroxynitrite-mediated MMP-9 activation[J]. Chinese Medicine, 2022, 17(1): 51. DOI:10.1186/s13020-022-00595-7 |
| [51] |
程笑, 杨欢, 杨滢霖, 等. 小续命汤提取物下调TLR4/MyD88信号通路减轻脂多糖诱导神经炎症的体内外研究[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2019, 28(2): 88-99. |
| [52] |
LIU N, LIU C, YANG Y, et al. Xiao-Xu-Ming decoction prevented hemorrhagic transformation induced by acute hyperglycemia through inhibiting AGE-RAGE-mediated neuroinflammation[J]. Pharmacological Research, 2021, 169: 105650. DOI:10.1016/j.phrs.2021.105650 |
| [53] |
韩广卉, 李东岳, 余虹霓, 等. 脑心安胶囊对慢性脑缺血致血管性认知障碍大鼠胶质细胞激活及炎性反应的调节作用[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27(19): 46-55. |
| [54] |
辛紫媛, 靳晓飞, 周晓红, 等. 补阳还五汤通过SIRT1/NF-κB p65信号通路减轻大鼠脑缺血/再灌注损伤[J]. 中国病理生理杂志, 2022, 38(8): 1454-1462. |
| [55] |
董志强, 向庆伟, 陈延. 补阳还五汤对TLR4介导脑缺血大鼠海马炎症损伤的作用[J]. 现代中西医结合杂志, 2019, 28(34): 3777-3781, 3876. |
| [56] |
孙亚萍, 霍瑞卿, 赵敏菡, 等. 益气活血化浊解毒方调节脂多糖和TLR4/MyD88/MAPK信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注损伤研究[J]. 中华中医药杂志, 2023, 38(12): 5997-6002. |
| [57] |
刘吉勇, 张文丽, 廖君, 等. 脑泰方对脑缺血再灌注损伤小胶质细胞极化及胶质瘢痕的影响[J]. 中国中药杂志, 2024, 49(4): 989-999. |
| [58] |
唐三, 杨筱倩, 朱秋燕, 等. 化痰通络汤对大鼠脑缺血再灌注后"肠-脑"轴损伤的保护作用[J]. 中成药, 2023, 45(7): 2343-2349. |
| [59] |
刘彩霞, 唐三, 丁煌, 等. 化痰通络汤改善大鼠脑缺血再灌注后继发肺炎性损伤作用的研究[J]. 时珍国医国药, 2022, 33(11): 2592-2596. |
| [60] |
刘珊, 张雯, 宋俊科, 等. 芪蛭通络胶囊治疗脑缺血再灌注损伤的网络药理学与实验研究[J]. 中药药理与临床, 2022, 38(1): 155-162. |
| [61] |
周颖璨, 王洪海, 周德生, 等. 活血荣络方对大鼠脑缺血再灌注损伤JAK2、STAT3表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2017, 28(9): 2111-2114. |
| [62] |
郑晓宇, 张业昊, 宋文婷, 等. 黄芩素通过调控cAMP-PKA-NF-κB/CREB通路改善人脑小胶质细胞的炎性反应[J]. 中国中药杂志, 2023, 48(21): 5863-5870. |
| [63] |
孙玥光, 范洋溢, 高旭光. 基于IL-33/ST2L通路研究黄芩苷对缺血性脑卒中大鼠的神经保护作用[J]. 中国免疫学杂志, 2023, 39(6): 1258-1263. |
| [64] |
何佳, 鄢波, 宋晓征, 等. 黄芪多糖缓解急性脑缺血再灌注损伤的氧化应激反应和免疫功能紊乱[J]. 中国免疫学杂志, 2019, 35(12): 1443-1447, 1452. |
| [65] |
唐标, 唐文静, 唐映红, 等. 黄芪甲苷减轻大鼠脑缺血再灌损伤并抑制NF-κB磷酸化及NLRP3炎症小体活化[J]. 生理学报, 2019, 71(3): 424-430. |
| [66] |
叶世泰, 王树超, 王鑫, 等. 姜黄素对缺血性脑卒中大鼠小胶质细胞增殖的影响[J]. 中国医药, 2021, 16(3): 381-384. |
| [67] |
樊丽娟, 钱林枫, 黄楠, 等. 姜黄素预处理对脑缺血再灌注损伤沙土鼠炎症反应的影响[J]. 脑与神经疾病杂志, 2021, 29(12): 759-763. |
| [68] |
ZHANG J, HE Y, JIANG X, et al. Nature brings new avenues to the therapy of central nervous system diseases: an overview of possible treatments derived from natural products[J]. Science China Life Sciences, 2019, 62(10): 1332-1367. DOI:10.1007/s11427-019-9587-y |
| [69] |
吕明义, 邓淑玲, 郭文晏, 等. 木犀草素抑制JAK2/STAT3信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注损伤作用的研究[J]. 天津医药, 2022, 50(4): 363-368. |
| [70] |
郭彦芳, 董秀芳, 王瑜龙, 等. 木犀草素抑制HIF-1α/NLRP3信号通路对脑卒中大鼠认知障碍和神经细胞凋亡的影响[J]. 热带医学杂志, 2022, 22(9): 1196-1202, 1325. |
| [71] |
董艺薇, 杨智超, 姜维佳, 等. 原花青素B2通过调节PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路保护HO诱导的PC12细胞氧化损伤[J]. 中国药理学通报, 2023, 39(9): 1654-1661. |
| [72] |
王婷婷, 侯玮琛, 赵阳, 等. 没食子酰芍药苷在脑缺血再灌注后神经保护作用和机制[J]. 中国兽医学报, 2019, 39(11): 2242-2246. |
| [73] |
WEN Z, HOU W, WU W, et al. 6'-O-Galloylpaeoniflorin attenuates cerebral ischemia reperfusion-induced neuroinflammation and oxidative stress via PI3K/Akt/Nrf2 activation[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2018, 2018: 8678267. DOI:10.1155/2018/8678267 |
| [74] |
RONG L, LI Z, LENG X, et al. Salidroside induces apoptosis and protective autophagy in human gastric cancer AGS cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2020, 122: 109726. |
| [75] |
黄嘉慧, 赵春蕊, 聂婧雯, 等. 红景天苷调控PI3K/Akt信号通路对永久性脑缺血大鼠的保护作用[J]. 中国药理学通报, 2021, 37(5): 698-703. |
| [76] |
许德超, 方丽丽, 陈辉, 等. 红景天苷对缺氧复氧星形胶质细胞细胞损伤的影响[J]. 中国免疫学杂志, 2019, 35(11): 1325-1330. |
| [77] |
王兴航, 丁佳媛, 李放, 等. 人参皂苷Rg1通过抑制NLRP3炎症小体途径减轻氧糖剥夺/复供后小胶质细胞炎症反应[J]. 中国临床解剖学杂志, 2024, 42(1): 33-41. |
| [78] |
刘杨波, 谌浩东, 冯聚玲, 等. 人参皂苷Rg1对脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障的保护作用[J]. 中国药学杂志, 2023, 58(10): 908-914. |