马鞭草（Verbena）为马鞭草科植物马鞭草Verbena officinalis L.的干燥地上部分^[1]，始载于《名医别录》^[2]，具有深厚的用药历史。马鞭草性寒、味苦，归入肝、脾经，具有清热解毒、利水消肿和活血化瘀的功效，常被用于治疗外感发热、湿热黄疸、水肿、痢疾等诸多病症^[3]。现代多项药理学研究表明，马鞭草中各类化学成分具有抗菌^[4-5]、抗病毒^[6-7]、镇咳^[8]、抗炎镇痛及抗肿瘤^[9-10]等药理活性，马鞭草是在抗击新型冠状病毒感染中发挥重要作用的宣肺败毒汤中的重要组成部分，马鞭草在宣肺败毒汤中通过宣肺、清热解毒和抗炎的作用，起到辅助治疗的效果^[11-12]。

马鞭草以全草入药用，一般煎汤内服，少数情况下捣碎外用。而近年来，针对马鞭草的临床剂型创新也有显著进展。苏皖^[13]制备了马鞭草标准汤剂，制定了较为合适的马鞭草标准汤剂质量研究方案；徐松兵^[14]通过多方面考察将马鞭草制备为配方颗粒，为马鞭草的开发利用提供了基础。而目前尚无马鞭草相关片剂的研究。随着中药制剂形式的不断发展，片剂因其稳定性高、便于保存携带、给药精确且服用方便等特点，已成为中药临床应用中最常见的剂型之一。片剂具有多重给药优势，将中药制成片剂，相对于传统单味中药饮片，剂量相对容易控制，保证每次服用的药量一致，提高治疗的准确性，相较于液体或散剂，片剂通常具有更长的保质期，有助于药品的长期储存和使用，具有安全、有效、经济、简便的优势，在临床上应用广泛。因此，本研究拟将马鞭草制成片剂，为开发具有更高疗效和安全性的新型中药制剂奠定基础。

层次分析法（AHP）是一种系统性的分析方法，人为赋予指标优先级，并建立矩阵计算权重，尤其在面对主观判断与定量分析时尤为有效^[15]。它将复杂的问题分解为多个层次，便于进行系统分析和比较，属于主观赋权法的一种^[16]。而标准间相关性方法（CRITIC）是一种用于多标准决策分析（MCDA）的方法，该方法依据指标之间的相关性和差异性来计算各个指标的相对重要性，为避免不同单位或量纲影响结果，对决策矩阵中的数据进行归一化处理，属于客观赋权法^[17]。

本研究采用AHP-CRITIC混合加权法，消除主观判断的误差并兼顾客观数据的真实性，以休止角、感官评分、硬度和崩解时限四项作为评价指标，结合BOX-Behnken响应面设计对马鞭草片剂的制备工艺进行筛选并确定最优工艺，为马鞭草片剂成型工艺提供新思路。

1 材料 1.1 仪器

单冲压片机（DP30A，北京国药龙立科技有限公司）；三相异步电动机（YZA7134，北京敬业电气工程有限公司）；片剂硬度测试仪（YD-Ⅱ，天津市旭阳仪器设备有限公司）；智能崩解仪（ZB-1E，天津市天大天发科技有限公司）；Milli-Q超纯水机（美国Millipore公司）；恒温电热套（ZDHW，北京中兴伟业仪器有限公司）；旋转蒸发仪（N-1100，上海爱朗仪器有限公司）；超声清洗机（KQ-400KDE，昆山市超声仪器有限公司）；百万分之一天平（XPR6UD50，梅特勒-托利多）；万分之一天平（AX224ZH，奥豪斯仪器（常州）有限公司）。

1.2 试剂及试药

马鞭草（20230903，北京本草方源药业集团有限公司，由天津中医药大学祁东利老师按照2020版《中国药典》进行鉴定，经鉴定所购中药饮片均符合标准）；乳糖（220401，安徽山河药用辅料股份有限公司）；预胶化淀粉（221013，安徽山河药用辅料股份有限公司）；微晶纤维素（S25132，上海源叶生物科技有限公司）；交联聚维酮（221128，安徽山河药用辅料股份有限公司）；羧甲基淀粉钠（S30572，上海源叶生物科技有限公司）；交联羧甲基纤维素钠（221120，安徽山河药用辅料股份有限公司）；硬脂酸镁（M813581，上海麦克林生化科技股份有限公司）二氧化硅（221020，安徽山河药用辅料股份有限公司）；甘露醇（F20209990735，湖南新绿方药业有限公司）。

2 方法 2.1 马鞭草片剂的制备 2.1.1 马鞭草提取物的制备

称取马鞭草药材，粉碎后过40目筛，加入药材总重量10倍量的水进行回流提取，提取2次，每次2 h，提取完成后，合并2次提取液，减压浓缩后冷冻干燥，即得马鞭草提取物。

2.1.2 片剂制备

将马鞭草提取物粉末过50目筛，并依次加入填充剂、崩解剂和润滑剂，过100目筛，然后采用粉末直接压片法制片。粉末直接压片法省去了制粒等步骤，工艺流程简洁，生产效率高，且节约时间和成本，设备投资和能耗相对较低，适合大规模生产，并且避免了在制粒过程中的物理和化学变化，确保了药物的稳定性和一致性^[18-19]。所有片剂后续定量数据均以均值±标准差（x±s）的形式表示，数据分析使用SPSS 27.0软件完成。

2.2 片剂成型的各项评价指标 2.2.1 休止角

休止角是1项常用的评估体系，用于判断粉末或颗粒材料的流动性，休止角越小，流动性通常越好。本课题组采用粉末直接压片法制备马鞭草片剂，粉末直压对中药粉末的流动性要求较高，因此测定休止角判断粉体流动性是否良好。采用倾倒法测定粉体休止角，具体测定方法为：选择一个光滑水平的表面，准备一个已知直径的漏斗，将定量的粉末均匀地倒入容器中，自然流出，直到形成一个堆体，之后测量堆体的高度（h）和底面的半径（r），并计算出休止角θ（以度数表示），休止角按照公式（1）计算，如下：

$ \tan (\theta)=\mathrm{h} / r $

(1)

2.2.2 片剂外观

《中国药典》2020年版四部制剂通则项下规定，片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装、运输过程中发生磨损或破碎。由5位专业人员以片剂外观有无光泽、有无花斑和色泽是否均匀制定对应的评分标准，并由10位评估人员进行评测，在盲测的情况下使评估人员进行评分，有效减少主观影响，从而提高评分的客观性，更准确地识别和评估片剂的外观。具体评分标准见表 1。

2.2.3 片质量差异

片质量差异应采用《中国药典》2020年版四部制剂通则项下规定，标示片质量或平均片质量在0.30 g以下的，质量差异限度应在±7.5%之间；标示片质量或平均片质量在0.30 g以上的，质量差异限度应在±5.0%之间。

2.2.4 片剂硬度

针对片剂的硬度，《中国药典》并未给出统一标准，具体的硬度标准因不同类型的药物和制剂方而异。硬度较大的片剂可能崩解较慢，影响其生物利用度和治疗效果；相反，硬度太低的片剂崩解时限过快，且影响片剂的外观。

2.2.5 崩解时限

采取《中国药典》2020年版四部制剂通则项下规定：中药浸膏片、半浸膏片和全粉片，启动崩解仪进行检查，全粉片各片均应在30 min内全部崩解；浸膏（半浸膏）片各片均应在1 h内全部崩解。

2.3 单因素实验 2.3.1 填充剂种类

考虑到采用粉末直接压片法制片，因此选择流动性较好的填充剂：乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉。根据2.1.2方法制备片剂，每组重复3次，并检查其粉末休止角、外观、硬度和崩解时限。结果如表 2所示，相较于预胶化淀粉和微晶纤维素，乳糖作为填充剂时，粉末休止角最小，流动性较好，且片剂外观表面有光泽，形状完整，硬度足够且崩解时限适中，因此选择乳糖作为填充剂。

2.3.2 崩解剂种类

崩解剂是用于提高片剂在体内崩解和溶解速度的辅料，合适的崩解剂对于保证药物的有效性和生物利用度至关重要，选择交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂进行筛选。结果如表 3所示，交联聚维酮作为崩解剂时，休止角最低，粉末流动性较强，片剂外观评分较高，崩解时限最短，硬度最高，因此选择交联聚维酮作为崩解剂进行下一步考察。

2.3.3 润滑剂种类

润滑剂能够减少粉末与液体之间的表面张力，从而增强粉末的润湿性。这有助于有效地将液体引入粉末中，使其均匀湿润，形成良好的流动性与可压缩性。选择两种较为常用的润滑剂硬脂酸镁和二氧化硅进行筛选，结果如表 4所示，硬脂酸镁作为润滑剂时，4项指标均优于二氧化硅，因此选择硬脂酸镁作为润滑剂。

2.3.4 主药用量

主药用量是影响片剂质量的重要因素，选择主药用量为34%、39%、44%、49%和54%5个比例进行筛选，结果如表 5所示：主药用量为34%和39%时，所制得的粉末流动性较差，片剂外观有花斑，色泽不均匀，崩解时限较短，但硬度相较于其他比例较低。随着主药含量升高，硬度逐渐上升，但崩解时限也随之增大，主药含量大于44%时，压片出现黏冲，且制得的马鞭草片外观也较为粗糙，有斑点。综合上述因素，在主药含量为44%时，马鞭草片剂各项指标最优，因此选择44%作为主药用量进行下一步考察。

2.3.5 填充剂用量

填充剂在片剂制备中起着至关重要的作用，其用量直接影响到片剂的性能和质量。填充剂的用量过少可能导致片剂硬度不足，而用量过多则可能使片剂崩解时间过长，影响药物释放，合适的填充剂用量可以提高粉末的流动性，从而改善压片性能^[20]。保证其他因素不变，通过改变填充剂用量（20%、25%、30%、35%、40%）来进行筛选，结果如表 6所示：填充剂用量为20%时，粉末流动性较差，片剂表面出现较多斑点，颜色较暗，色泽不均匀，硬度较高，崩解时限较低；用量为25%时，休止角、硬度和崩解时限都有变化，但依旧存在片剂外观的问题，而填充剂达到30%时，休止角出现很大改善，片剂外观也较为完整，硬度和崩解时限较25%时略有增高；当填充剂用量继续增高时，休止角逐渐上升，但外观对比含量为30%时稍有降低，崩解时限和硬度降低。综合以上因素，选择填充剂含量为30%进行下一步考察。

2.3.6 崩解剂用量

保证其他因素不变，通过改变崩解剂用量（9%、11%、13%、15%、17%）来进行筛选，结果如表 7所示：当崩解剂用量为13%时，休止角、外观、硬度以及崩解时限较其他用量具有显著优势。

2.3.7 润滑剂用量

润滑剂的用量影响片剂制备工艺的稳定性和。适量的润滑剂用量能够减少单冲压片机的磨损，提高压片速度，而润滑剂用量过多可能会导致辅料等颗粒混合不均匀，压制的片剂不均匀。保证其他因素不变，通过改变润滑剂用量（0.3%、0.5%、0.7%、0.9%、1.0%）来进行筛选，结果如表 8所示：对比其他用量比例，当润滑剂用量为0.7%时，4项指标较为适合，评分最高，因此选择润滑剂用量为0.7%。

2.4 权重系数的建立 2.4.1 AHP法确定权重

AHP法是一种用于决策分析的方法，特别适用于处理复杂决策问题。AHP通过将问题分解为层次结构，来系统地分析多种选择因素，以便更好地进行比较和评价，通过成对比较，确定不同准则的重要性权重，并相应分配到各个备选方案上。根据成对比较的结果，构造判断矩阵，计算每个准则的权重向量及总体优先权。检验判断矩阵的一致性，通常使用一致性比率（CR）进行评估，若CR＜0.1，则表示判断基本一致，可以接受。由10位不同研究人员“崩解时限”“硬度”“休止角”和“感官评分”4个指标的重要程度建立优先判断矩阵，并对矩阵进行归一化处理，得到各指标的权重系数。具体见表 9。

建立矩阵后，对矩阵进行权重计算以及一致性检验。由表 10可知，休止角、感官评分、硬度和崩解时限4项权重分别为18.93%、10.93%、35.07%和35.07%，CR=0.004，通过一致性检验。具体见表 11。表明本次矩阵所得权重具有一致性。

2.4.2 CRITIC法确定权重

CRITIC法是一种用于多标准决策分析的方法。CRITIC法根据已有数据，通过评估各项各数据之间的相关性来确定权重，强调不同因素的相互影响，CRITIC在计算标准权重时参考现有数据，具有较强的客观性，从而减少了人为偏差，该方法不仅考虑标准间的相关性，还考虑标准的变异性（即标准在不同样本中的差异程度），二者的结合提供了更全面的权重分配。由于本实验的各项评价指标量纲不一，为进行客观的综合评价，使用0~1极差标准化方法对所得数据进行统一处理，以消除量纲影响，并使用SPSS 27.0软件计算各指标的相关系数矩阵，计算各指标的标准差（σ_j）、冲突性（R_j）、综合权重系数（C_j）与客观权重系数（W_j）。具体见表 12。

2.4.3 AHP-CRITIC混合加权法

AHP层次分析法在计算权重系数时由于依赖人为判断，因此具有较强的主观性，而CRITIC从现有数据入手，能够更客观地评价各指标的权重。AHP-CRITIC混合加权法综合了主客观因素，得到的权重系数较单一评价方法更具全面性和合理性。通过AHP-CRITIC法进行综合加权，得到综合权重的算法为公式（2），按照公式（2）计算，得休止角、外观、硬度和崩解时限的权重系数为0.1778、0.1491、0.3063和0.3668。

$ \omega_{\text {总 }}=\frac{\omega_{\mathrm{AHP}} \omega_{\mathrm{CRITIC}}}{\sum \omega_{\mathrm{AHP}} \omega_{\mathrm{CRITIC}}} $

(2)

式中，ω_AHP表示通过AHP法计算得到的各项权重系数，ω_CRITIC表示通过CRITIC法计算得到的各项权重系数。

2.4.4 3种赋权法所得综合评分比较

通过3种赋权法计算的综合评分见表 13。使用SPSS 27.0软件对3种赋权法的计算的综合评分结果进行统计学分析，结果表明，CRITIC法与AHP法、CRITIC法与AHP-CRITIC复合加权法、AHP法与AHP-CRITIC复合加权法的权重评分相关系数分别为0.947 8、0.971 8和0.987 9，3种方法两两比较的相关性均具有显著性（P＜0.001），即3种赋权法所得的权重和综合评分具有一致性。对AHP法和CRITIC法所得权重系数进一步分析，发现AHP法和CRITIC法的权重系数的相关系数是0.801 4，两者之间的相关性无显著性差异（P＝0.198 6，P＞0.05），这表明两种赋权法所提供的信息并不完全一致，从主观和客观的角度出发，AHP-CRITIC综合赋权法显得更加全面和合理。

2.5 BOX-Behnken响应面设计 2.5.1 响应面设计及结果

通过预试验及单因素试验，筛选出了对马鞭草片剂制备有显著影响的3个因素，即主药用量（A）、填充剂用量（B）和崩解剂用量（C），每个因素设置3个水平，从低到高依次用-1、0、1表示，使用Design-Expert 13.0软件进行响应面设计，建立三因素三水平的响应面设计表。各因素水平见表 14。

根据2.4.3所述AHP-CRITIC综合权重，代入综合评分计算公式为：综合评分=（（崩解时限最大值-崩解时限）/（崩解时限最大值-最小值）×0.366 8+（硬度-硬度最小值）/（硬度最大值-最小值）×0.306 3+（感官评分-感官评分最小值）/（感官评分最大值-最小值）×0.149 1+（休止角最大值-休止角）/（休止角最大值-最小值）×0.177 8）×100%。结果见表 15。

2.5.2 响应面模型拟合

通过Design-Expert 13.0软件，以综合评分作为因变量，因素A、B、C作为自变量，通过二次多项式拟合得到回归方程：综合评分＝73.59-1.45A-0.0160B+6.69C+1.48AB-4.03AC-4.81BC-11.44A²-8.23B²-8.30C²。响应面试验方差分析如下表所示，结果可知模型的离差平方和为1 795.77，F值为33.12，P＜0.01，模型极为显著；失拟项F为1.09，p=0.4503，没有显著性，说明该模型的准确性良好。同时R²=0.9771，R²_adj=0.9475，说明模型预测性良好且拟合程度较好，具有统计学意义，可以用于后续分析。由表 16可知，模型中一次项C、交互项AC、BC及二次项A₂、B₂和C₂对马鞭草片剂的综合得分影响差异极显著（P＜0.01）；一次项A、B及二次项AB影响不显著。结合各因素方差分析，通过比较F值和P值，显示结果为：马鞭草片剂综合评分影响由大至小为崩解剂用量（C）＞主药用量（A）＞填充剂用量（B）。

2.5.3 响应面设计各因素交互作用

通过拟合响应面试验，得到3D响应曲面图及等高线图。3D响应曲面图可以直观反映几个因素与综合评分之间关系的三维图形，曲面的形状越弯曲、陡峭表明因素之间的交互作用越显著，反之越平坦，交互作用越不显著。并且曲面颜色越红，表明综合评分越高。

由图 1可知，主药用量（A）和崩解剂用量（C）、填充剂用量（B）和崩解剂用量（C）因素之间的3D响应曲面较为陡峭，说明AC和BC交互作用对综合评分影响更为显著。主药用量（A）和填充剂用量（B）的响应曲面较为平坦光滑，说明AB交互作用对马鞭草片剂综合评分影响不显著。等高线图可以展示在固定其他变量的情况下，两个自变量的组合如何影响因变量，椭圆离心率越大，交互作用越显著。图中主药用量（A）和崩解剂用量（C）、填充剂用量（B）和崩解剂用量（C）的等高线呈现扁椭圆形，说明以上二者之间对综合评分影响显著。主药用量（A）和填充剂用量（B）形成的等高线略圆，说明交互作用不显著，以上分析与方差结果基本一致。

2.5.4 验证实验结果与分析

根据响应面图和等高线图，设定Y值最大时，即为制备最佳配比：主药用量为43.202%，填充剂用量为29.213%，崩解剂用量为13.974%，此时综合评分为75.333分。具体见表 17。

2.5.5 最优工艺验证

考虑实际情况，最终选取主药用量为43.20%，填充剂用量为29.21%，崩解剂用量为13.98%，称取对应的辅料和马鞭草提取物，将辅料依次加入至提取物粉末中，混合均匀反复后过100目筛，在温度湿度均适宜的条件下采用单冲压片机进行压片，重复操作3次，制备3批平行的马鞭草片剂，测定各指标并评分，在此条件下模型预测值为75.333分，实验结果表明，3次重复实验制得的马鞭草片剂综合评分平均值为74.886，与预测值接近，证明优选出的制备工艺稳定性良好。

3 结论

本实验建立了一种由AHP-CRITIC复合加权，并结合BOX-Behnken响应面法优化马鞭草片剂的制备工艺。AHP-CRITIC复合加权法能够综合考虑多个评价指标，如原材料特性、制备过程参数和产品质量等，避免了单一指标带来的片面性^[21]；AHP通过建立层次结构使得决策过程更加系统化，允许决策者明确各个因素的重要性，并在决策中进行层次比较，这在片剂制备中尤为重要。CRITIC法通过分析各指标的标准差和相关性，客观地计算出每个指标的重要性权重，减少了人为主观因素的影响，这在科学实验中提供了更高的可信度^[22]。两种方法的结合提高了决策的可靠性和准确性，形成一个全面的评估框架。而与传统的正交实验设计相比，BOX-Behnken响应面设计可以同时考虑多个自变量（因素）对响应变量的影响，适合复杂系统的优化，通过拟合响应曲面，可以评估参数在某一设计空间内的局部最优点，同时还可以进行全局优化，同时利用回归模型来估计响应变量与自变量之间的关系，可以更有效地识别出因素的线性和非线性关系^[23]。

最终优化出的最佳制备工艺为：主药用量为43.202%，填充剂用量为29.213%，崩解剂用量为13.974%，该条件下综合评分为75.333分。本实验通过制备片剂，一定程度上实现药物成分的标准化，确保不同批次的产品有一致性。为后续的药代动力学和药效学实验研究提供基础，通过对片剂的成分、释放行为和药效进行深入探讨，推动对马鞭草药物作用机制的理解。