2025, Vol. 44文章信息
- 申茹, 齐宇镈, 张悦, 刘太贵, 冯宇新
- SHEN Ru, QI Yubo, ZHANG Yue, LIU Taigui, FENG Yuxin
- 中医药防治5-氟脲嘧啶诱导的免疫抑制的研究进展
- Research progress on traditional Chinese medicine in preventing and treating 5-fluorouracil-induced immunosuppression
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(12): 1137-1147
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(12): 1137-1147
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.12.11
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文章历史
收稿日期: 2025-08-02
恶性肿瘤的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，国内每年有超过一万人确诊癌症，40岁以上群体患病率明显提升，由此可见恶性肿瘤危害性极大，只有尽早进行干预和治疗，才能确保患者的生命安全和提高患者的生活质量。化疗是治疗恶性肿瘤的首选方法，主要通过给予患者化疗药物来杀灭恶性肿瘤细胞来控制肿瘤的发生发展，当患者接受化疗后，药物将随血液循环至机体的大部分组织和器官。但化疗药物的使用会引起一系列毒副作用，如免疫抑制、胃肠道毒副作用以及器官毒性等[1-2]。5-氟脲嘧啶（5-FU）在临床上广泛用于治疗各种类型的肿瘤，但有一定的毒副作用，免疫抑制是常见的毒副作用[3]。中医药在防治化疗诱导的免疫抑制方面发挥着积极的作用[4]，文章将着重探讨5-FU引起免疫抑制的作用机制和中医药防治5-FU引起的免疫抑制的研究进展。在文章中，笔者以“恶性肿瘤”“5-氟脲嘧啶”“化疗”“免疫抑制”“作用机制”“中医药”“细胞因子”为关键词在Pubmed、中国知网、维普和万方数据库中梳理文献并汇总。
1 5-FU引起免疫抑制的作用机制5-FU是一种抗代谢的化疗药物，临床上常用于消化道肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤和其他肿瘤的治疗，对癌细胞和非癌细胞会进行无差别攻击[5]，5-FU主要作用于快速增殖的癌细胞，对高度依赖于核糖核苷酸的合成和DNA复制的细胞有较强的杀伤作用。但5-FU会带来免疫抑制的不良反应，影响肿瘤患者的预后，5-FU引起免疫抑制是由于在治疗过程中攻击机体的免疫系统，对患者的免疫器官如胸腺、脾脏，以及外周血和骨髓中的免疫细胞造成破坏，导致机体免疫功能低下[6]，同时5-FU还会抑制机体细胞因子的产生引起免疫抑制[7]。基于此，将从免疫细胞和细胞因子这两方面对5-FU引起免疫抑制的作用机制进行总结，5-FU引起免疫抑制的作用机制见图 1。
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| 注：↓表示下调，↑表示上调。 图 1 免疫抑制的作用机制 |
5-FU是一种细胞毒性化疗药物，5-FU在化疗过程中会对机体的免疫细胞造成破坏，会通过抑制免疫细胞的活性以及抑制免疫细胞对恶性肿瘤的杀伤作用来发挥免疫抑制，因此，接下来将从5-FU对免疫细胞的活性以功能的影响来进行阐述。
1.1.1 巨噬细胞巨噬细胞具有识别、吞噬、清除细菌和病毒等外来异物的功能，能够帮助人体抵御或战胜病原体入侵。巨噬细胞在不同的免疫反应下可以分化为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，M1型巨噬细胞具有抗炎杀菌的能力，能够协助机体抵抗病原体的入侵，M2型巨噬细胞具有抗炎和抑制免疫反应的作用，能够促进肿瘤的发生发展，Baghdadim等[8]研究表明化疗会通过诱导白细胞介素（IL）-34来增强M2型巨噬细胞诱导的免疫抑制作用。Fan等[9]通过流式细胞术发现5-FU会显著上调M2型特异性标记物CD206的表达，以及通过RT-PCR实验发现5-FU会显著上调M2型相关细胞因子精氨酸酶（Arg1）、IL-10和趋化因子2（Ccl2）的表达，进而诱发免疫抑制。Connolly等[10]研究表明5-FU通过抑制未成熟巨噬细胞流入腹腔来抑制炎症反应和抗肿瘤活性，导致机体免疫功能降低。Li等[11]通过检测巨噬细胞的吞噬指数发现5-FU会通过降低巨噬细胞吞噬能力引起机体免疫功能下降，进而诱发免疫毒性。综上，5-FU可以通过影响巨噬细胞的极化和降低巨噬细胞的吞噬能力来引起免疫抑制。
1.1.2 树突状细胞（DC）DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，未成熟DCs只有吞噬抗原的作用，而成熟DCs可以专门加工、处理、提取各种抗原物质，通过激活T淋巴细胞来增强对肿瘤细胞的吞噬作用，大部分实体瘤内浸润的DCs数量多则患者预后好。Hong等[12]研究显示成熟DCs在抗肿瘤过程中有更强的抗原提呈作用，能够更好的杀伤肿瘤细胞。Nishimura等[13]研究显示成熟DCs协同5-FU治疗可以通过提高机体免疫反应来增强抗肿瘤活性。Jeong等[14]研究发现5-FU可以通过降低DCs的活力、相关免疫标志物以及DCs释放的IL-12和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来诱导免疫抑制，这些免疫标志物为主要组织相容性复合体Ⅰ类（MHC Ⅰ）和Ⅱ类（MHC Ⅱ）、CD54和CD86。综上，5-FU可以通过抑制未成熟DCs细胞的迁移以及降低DCs的活力及功能来诱导免疫抑制。
1.1.3 T细胞耗竭T细胞在机体免疫功能中发挥着重要的作用，免疫抑制会引起T细胞耗竭，从而导致机体的免疫功能下降。T细胞耗竭是指因长期慢性感染或癌症，导致患者体内T细胞功能丧失的情况。但T细胞耗竭可以被逆转，主要是通过阻止程序性死亡受体-1（PD-1）的抑制性通路来改善化疗药物在抗肿瘤过程中引起的免疫抑制这一毒副作用。在肿瘤发生发展的过程中，PD-1/程序性死亡配体-1（PD-L1）信号通路能抑制T细胞的免疫反应促进肿瘤免疫逃逸的发生。此外，Treg细胞可以通过上调PD-1的表达来促进T细胞耗竭，进而诱发机体免疫功能下降并降低化疗药物的抗肿瘤活性。Kwong等[15]研究发现5-FU增加了肿瘤部位的多形核髓系抑制细胞（PMN-MDSC）数量，导致T细胞活性受到抑制，降低了PD-L1阻断引起的抗肿瘤免疫。Zhang等[16]研究发现晚期癌症患者在5-FU治疗2、4和6个周期后，循环外泌体PD-L1上调，抑制了外周血单核细胞（PBMCs）中T细胞的活化，进而诱发免疫抑制。Liang等[17]研究发现5-FU会通过促进Tregs细胞增殖和降低CD4+T细胞和CD8+T细胞的水平诱发免疫抑制。综上，5-FU可以通过上调PD-L1的表达和促进Treg细胞的增殖来引起T细胞耗竭来诱导免疫抑制。
1.1.4 NK细胞自然杀伤（NK）细胞在抗肿瘤中发挥着重要作用，NK细胞通过分泌颗粒酶、干扰素-γ（IFN-γ）、T-bet和上皮生化转化因子（EOMES）等发挥毒性作用，NK细胞毒性减弱会通过降低机体免疫功能进而影响肿瘤患者预后，马冉冉等[18]研究发现5-FU可以通过抑制NK细胞增殖和毒性作用来诱导免疫抑制，Nguyen等[19]通过将NK细胞静脉输注到CT26肿瘤小鼠体内，发现NK细胞的输注增强了5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用，并且提高了机体的免疫力。综上，5-FU可以通过抑制NK细胞的数目及杀伤活性来引起免疫抑制。
1.1.5 白细胞和中性粒细胞使用细胞毒性药物进行化疗是癌症患者治疗的基石，骨髓抑制是5-FU化疗过程中最常见的副作用之一[20]，5-FU会对骨髓免疫细胞造成抑制和杀伤作用，影响骨髓微环境的重建。骨髓抑制会影响机体的造血功能，进而导致机体的免疫功能降低[21]，骨髓抑制中白细胞和中性粒细胞减少最为常见[22]，白细胞和中性粒细胞的减少会加重机体感染的风险，继而增加继发性感染的风险，导致感染性休克，对肿瘤患者的生命安全造成严重的威胁，降低患者的生存率[23]。Yoshimoto等[24]研究表明5-FU化疗会引起严重的白细胞减少和中性粒细胞减少，会引发血液毒性，导致患者免疫力低下，进而影响患者的预后。综上，5-FU可以通过引起骨髓抑制，导致白细胞和中性粒细胞减少引起免疫抑制。
1.2 细胞因子细胞因子在化疗患者的发生、发展和预后方面发挥着重要的作用，化疗诱导的免疫抑制模型中细胞因子的变化呈下降趋势。细胞因子在免疫调节中发挥着重要的作用，如IL-2具有许多免疫增强作用，并对自体肿瘤细胞表现出高细胞毒性活性，IFN-γ可通过诱导T细胞和巨噬细胞活化来发挥免疫调节作用，IL-12可以通过恢复化疗药物抑制的T细胞功能来减轻免疫抑制。Tang等[25]研究表明5-FU可以通过降低IL-2和IFN-γ的表达来诱导免疫毒性。细胞因子与5-FU联合应用可以改善5-FU引起的免疫抑制并增强5-FU的抗肿瘤活性，并且可以提高患者的生存率。如临床上5-FU和IFN-α联合治疗胰腺癌，半数以上的患者实现了总体5年的生存率[26]，IL-12和IL-15分别与5-FU联合治疗可以减轻5-FU诱导的免疫毒性，并增强5-FU的抗肿瘤活性[27-28]，IL-2可以通过增强NK细胞的活性来改善5-FU引起的免疫抑制[29]。综上，5-FU可以通过抑制免疫细胞因子的表达来诱导免疫抑制。
2 免疫抑制相关信号通路 2.1 JAK-STAT信号通路与免疫抑制JAK-STAT信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种生物学过程。免疫抑制性细胞因子[如IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）]通过JAK-STAT通路调控基因表达，同时该通路还可以通过抑制促炎细胞因子的分泌和免疫细胞的活化。激活JAK-STAT信号通路会通过募集免疫细胞来诱导免疫抑制。对于T细胞的影响，有研究显示，在活化的CD8+T细胞中JAK1和STAT6抑制剂可以显著降低IL-10的表达[30]，IL-10+CD8+T能够通过分泌更多的颗粒酶、IFN-γ和TNF-α发挥更强地杀伤活性[31]。对巨噬细胞的影响，JAK2/STAT6信号通路在M2型巨噬细胞极化中发挥着重要作用[32]，IL-4或IL-13可以促进巨噬细胞向M2型极化，并高表达IL-10[33]。Hu等[34]研究显示IL-4可以诱导STAT6的磷酸化和核易位，进而促使巨噬细胞向M2型极化。王金泗等[35]研究显示M2型巨噬细胞分泌的IL-10可以激活JAK2/STAT3信号通路来促进肿瘤的发生发展。
2.2 PD-1/PD-L1信号通路与免疫抑制PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，PD-1/PD-L1通路的激活可以促进肿瘤的发生发展，PD-L1是PD-1的主要配体，主要在T细胞亚群、DC和巨噬细胞上表达，对T细胞的影响，PD-L1与PD-1的结合会通过阻断T细胞受体信号，来抑制T细胞的增殖和活化，进而诱导免疫抑制，PD-1和PD-L1相互作用可以通过下调IL-2、IFN-γ以及TNF-α的分泌来促进IL-10的分泌，进而抑制T细胞的免疫反应来诱导免疫抑制[36]。鲁文君等[37]研究表明PD-1/PD-L1信号通路的激活会通过抑制CD8+T细胞释放IFN-γ、TNF-α以及IL-10来抑制CD8+T的活化，同时还会促进CD8+T细胞的凋亡。对树突状细胞的影响，DCs细胞的PD-L1基因表达下调可以显著提升DCs的成熟度和刺激能力[38]。对巨噬细胞的影响，PD-1可以抑制巨噬细胞的吞噬作用并促进M2极化[39]，PD-1/PD-L1的阻断可以减少巨噬细胞释放的免疫调节因子IL-6的表达，进而引起机体免疫功能降低[40]。
2.3 IL-10信号通路与免疫抑制IL-10是一种免疫抑制细胞因子，由巨噬细胞、Treg细胞和单核细胞分泌，其高表达会影响癌症患者的预后，IL-10与IL-10受体结合会通过激活JAK1/STAT3信号通路来抑制促炎细胞因子的产生（如IL-12、TNF-α）和APC的活化，进而诱发免疫抑制。对T细胞的影响，IL-10可以通过抑制炎症反应来调节CD4+T细胞功能，可通过直接作用于CD4+T细胞使T细胞陷于无反应状态，IL-2、IFN-γ、TNF-α和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子无法产生，诱导免疫抑制[41]。对巨噬细胞的影响，巨噬细胞可以产生大量的IL-10，肿瘤微环境中的巨噬细胞产生的IL-10可以通过抑制抗原提呈细胞（APCs）的功能来阻断T细胞效应功能进而诱导免疫抑制，降低抗肿瘤反应[42]。此外，IL-10还可以通过募集巨噬细胞和下调血管内皮生长因子来抑制巨噬细胞活化和相关细胞因子的表达，这些细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF以及IL-10本身[43]。
2.4 TGF-β信号通路与免疫抑制TGF-β信号通路对机体的免疫调节发挥着重要作用，可以通过影响各种免疫细胞功能来发挥免疫抑制作用。对T细胞的影响，TGF-β能够通过SMAD信号通路抑制T细胞活化和分化[44]。TGF-β信号通路可以通过抑制CD8+T细胞的增殖和细胞毒作用来诱导免疫抑制，进而阻断CD8+T对肿瘤细胞的杀伤作用[45]。对Treg细胞的影响，TGF-β可以维持Treg的稳定和活性，促进Tregs细胞的增殖，从而诱导免疫抑制[46]。对NK细胞的影响，TGF-β信号通路可以通过抑制NK细胞分泌的NKp30和部分NKG2D的表达来削弱NK细胞的杀伤功能，导致机体的免疫功能下降[47]。
2.5 Treg细胞信号通路与免疫抑制Treg细胞可以维持机体免疫稳态，可以通过下调共刺激信号、消耗IL-2以及分泌抑制性细胞因子（如IL-10、IL-35）来诱导免疫抑制[48-49]。Treg细胞的免疫抑制能促进肿瘤免疫逃逸[50]，且Treg细胞含量增高与多种恶性肿瘤的不良预后有关[51]。
3 中医药改善5-FU诱导的免疫抑制中医理论认为化疗药物在抗肿瘤过程中机体免疫功能失调是诱导毒副反应的重要原因，中医药的偏性可以通过激活机体的抗病能力来减轻化疗药物诱导的毒副作用，进而改善肿瘤患者的预后和提高肿瘤患者的生存率。恶性肿瘤的治疗主要以细胞免疫为主，而中医药在改善机体免疫方面发挥着积极的作用，可以通过增加肿瘤中免疫细胞的浸润来发挥抗肿瘤活性，并且可以改善化疗药物在抗肿瘤过程中引起的免疫抑制这一毒副作用，接下来我们将从中药复方、中药组分、中药单体、单味中药提取物和中药单体复合物等几个方面对5-FU引起的免疫抑制的影响进行阐述，中医药改善5-FU引起的免疫抑制的作用机制见表 1[52-72]和图 2。
| 中医药 | 作用机制 | 参考文献 | |
| 中药方剂 | 扶正解毒方 | Tregs细胞含量↓ | 52 |
| 益气健脾化瘀方 | 胸腺和脾脏指数↑、M1型巨噬细胞水平、CD4+/CD8+细胞水平↑ | 53-54 | |
| 黄芪霜参汤 | 脾脏指数↑、IFN-γ↑ | 55 | |
| 裴氏升血颗粒 | CD3+↑、CD4+↑、CD8+↑、CD4+/CD8+比值↑、IL-2↑ | 56 | |
| 参苓白术散 | CD4+↑、CD8+↑、IL-2↑、TNF-α↑ | 57 | |
| 中药组分 | 黄芪多糖 | 胸腺和脾脏指数↑、CD4+/CD8+比值↑、CD19+B淋巴细胞↑、巨噬细胞吞噬能力↑、TNF-α↑、IL-2↑、IFN↑ | 58 |
| 何首乌多糖 | 脾细胞活力↑、巨噬细胞吞噬能力↑、TNF-α↑、IL-2↑ | 59 | |
| 灰树花多糖 | 脾脏和胸腺重量↑、白细胞数目↑、TNF-α↑、IL-2↑ | 60 | |
| 刺参酸性黏多糖 | 脾脏和胸腺指数↑、IL-2↑、TNF-γ↑、巨噬细胞吞噬能力↑ | 61 | |
| 人参总皂苷 | 肝脏、脾脏中NK细胞数目↑、脾脏CD4+T细胞、CD8+T细胞数目↑、NK细胞穿孔素、颗粒酶的分泌↑ | 62 | |
| 辽东楤木叶总皂苷 | 脾脏指数↑、骨髓有核细胞数目↑、脾脏IL-2↑、IL-4↑、INF-γ↑TGF-β↑ | 63 | |
| 中药单体 | 人参皂苷Rb1 | 腹腔巨噬细胞TNF-α↑ | 64 |
| 人参皂苷Rg1 | T淋巴细胞增殖功能↑、TNF-α含量↑ | ||
| 人参皂苷Rg3 | 白细胞↑、红细胞↑、血小板↑ | 65 | |
| 单味中药提取物 | 蝎毒多肽提取物 | 脾脏指数和胸腺指数↑、巨噬细胞吞噬能力↑、T细胞亚群CD4+/CD8+T↑、NK细胞和NKT细胞↑、外周血IL-4↑、IFN-γ↑ | 66 |
| 胡桃醌 | 免疫器官指数↑、白细胞含量↑、血清IL-2↑、IFN-γ↑ | 67 | |
| 洋甘菊提取物 | 脾脏指数↑、白细胞↑、中性粒细胞↑、淋巴细胞↑ | 68 | |
| 中药单体复合物 | 艾迪注射液 | CD3+↑、CD4+↑、CD8+↑、CD4+/CD8+比值↑ | 69 |
| 榄香烯注射液 | NK细胞毒性↑、CD4+/CD8+比值↑ | 70 | |
| 丹参注射液 | 白细胞和血小板含量↑ | 71 | |
| 其他 | 黄芪和药饼灸 | NK细胞杀伤活性↑、CTL杀伤活性↑ | 72 |
| 注：↓表示下调，↑表示上调。 | |||
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| 图 2 中医药改善5-FU引起的免疫抑制的作用机制 |
中药方剂：扶正清解方的主要功效是益气养阴、清热解毒和消痈散结。临床上扶正清解方常用于肿瘤的早期治疗，有扶正、防转移和预防复发的功效。冯颖等[52]基于内质网应激探究了扶正解毒方和5-FU联用对胃癌荷瘤小鼠术后复发及转移的影响，研究发现扶正解毒方组和联合组可以显著改善5-FU引起的脾组织Treg细胞含量的升高。5-FU组中CD4+/CD8+T值虽有升高，但无显著性差异，表明扶正解毒方在一定程度上改善了5-FU诱导的免疫抑制。
益气健脾化瘀方主要由黄芪、党参、三棱和莪术组成，王敏等[53]探究了益气健脾化瘀方与5-FU联用对MFC荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长及免疫功能的影响，发现联合组改善了5-FU引起的胸腺及脾脏指数下降、PMN-MDSC和M-MDSC水平升高、M2型巨噬细胞水平升高以及CD4+T和CD8+T细胞水平的下降，表明联合给药显著提高了小鼠的免疫力，改善了5-FU引起的免疫抑制。吴坚等[54]在王敏的基础上探究了益气健脾化瘀方和5-FU联用对小鼠肺癌转移模型的治疗作用，并通过肿瘤相关巨噬细胞表型转化探讨两者协同用药发挥药效的可能机制，结果显示联合组逆转了5-FU诱导的M2型巨噬细胞标记物CD206+水平的上升，说明益气健脾化瘀方可以通过干预巨噬细胞的分化来改善5-FU引起的免疫细胞毒性作用，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，进而延长小鼠的生存期。
黄芪双参汤是一种传统中药汤剂，具有健脾益气、补气活血和改善免疫功能等功效。其中的黄芪和人参可以调节免疫系统的功能，增强抵抗力，预防感染性疾病。Yang等[55]通过建立癌症MFC模型，探究黄芪双参颗粒联合5-FU对MFC癌症小鼠的抗肿瘤作用，结果发现，联合给药组可以通过提高脾脏指数和血清中IFN-γ水平来恢复机体的免疫功能，改善5-FU诱导的免疫抑制。
裴氏升血颗粒是一种中药制剂，具有改善患者生存质量、缓解中医症候、减轻骨髓抑制和控制肿瘤生长的作用，彭艳艳等[56]通过构建荷H22瘤小鼠模型，探究了裴氏升血颗粒联合5-FU对T细胞亚群以及IL-2的影响，结果发现，裴氏升血颗粒可以显著改善5-FU引起的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+T细胞亚群的减少以及血清中IL-2的降低，表明裴氏升血颗粒可以显著改善5-FU引起的免疫抑制。
参苓白术散具有补脾胃、益肺气的功效和作用。曾强等[57]通过构建CT26结直肠癌（CRC）荷瘤小鼠模型，探究了参苓白术散联合5-FU对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用，结果发现参苓白术散和5-FU联合用药可以显著改善5-FU引起的小鼠外周血中CD4+、CD8+以及IL-2和TNF-α的下降，及参苓白术散可以协同5-FU发挥抗肿瘤作用并改善5-FU诱导的免疫抑制。
3.2 中药组分对5-FU诱导的免疫抑制的干预 3.2.1 多糖类黄芪多糖（APS）是豆科植物中药黄芪的提取物，具有调节机体免疫和抗肿瘤等功效。APS是黄芪发生抗肿瘤作用的主要活性成分。Wang等[58]以5-FU化疗小鼠为模型，探究了APS对5-FU化疗小鼠免疫功能的影响，研究显示APS可以改善5-FU引起免疫器官胸腺和脾脏的萎缩，以及CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD19+B淋巴细胞水平的下降和巨噬细胞向M2型分化，同时APS还可以改善5-FU引起的肠道巨噬细胞的减少，这些结果均表明APS可以改善5-FU引起的免疫抑制。
何首乌多糖是何首乌中的一类主要活性成分，具有抗疲劳、抗肿瘤和免疫调节等多种药理作用。Zhang等[59]探究了从何首乌中提取的酸性多糖WGPG-2联合5-FU的抗肿瘤活性和免疫调节活性，结果表明WGPG-2可以通过改善5-FU引起的血清中TNF-α和IL-2水平的降低以及脾细胞活力和巨噬细胞吞噬能力的降低来减轻5-FU引起的免疫抑制，提高机体的免疫力，进而增强抗肿瘤活性。
灰树花是食、药兼用蕈菌，具有增强免疫力、抗肿瘤和保护心血管等多种药理活性，Mao等[60]以Heps荷瘤小鼠为模型，探究了富硒灰树花多糖（Se-GP11）单用及Se-GP11联合5-FU对肿瘤小鼠的免疫调节作用，结果显示Se-GP11可以改善5-FU引起的脾脏和胸腺重量的下降、白细胞、红细胞和血小板计数异常以及TNF-α和IL-2表达的减少，这些实验结果表明灰树花多糖可以改善5-FU引起的免疫抑制。
刺参酸性黏多糖（SJAMP）是从刺参体内提取的一类天然多糖物质，SJAMP具有抗凝血、免疫调节和抗病毒等多种药理学作用。代海华等[61]以肝癌肿瘤小鼠为模型，探究了SJAMP联合5-FU对肝癌肿瘤小鼠免疫功能的影响，研究表明SJAMP可以改善5-FU引起的脾脏和胸腺指数的降低，免疫细胞的功能的降低，如巨噬细胞吞噬能力和NK细胞杀伤功能的降低，小鼠外周血中免疫细胞的含量的降低，如淋巴细胞、CD3+CD8+T细胞和CD3+CD8+T细胞，以及血清中IL-2和TNF-γ分泌的减少，这些研究表明SJAMP可以改善5-FU引起的这些免疫毒副反应。
3.2.2 皂苷类人参总皂苷（TSPG）是从人参中提取的有效成分，具有抗肿瘤、提高免疫力和抗炎等药理活性，马冉冉[62]通过测定TSPG单独给药以及和5-FU联合用药对肝脏原位移植瘤小鼠肝脏和脾脏中免疫细胞的数量以及肝脏癌旁中穿孔素、颗粒酶B mRNA的表达水平的影响，发现TSPG可以改善5-FU引起的肝脏和脾脏中CD4+T细胞和CD8+T细胞含量的下降来加强免疫，同时还可以逆转5-FU引起的NK细胞数目、穿孔素、颗粒酶的减少来增强NK细胞杀伤活性，进而加强对肿瘤细胞的杀伤作用，这些结果均表明TSPG可以改善5-FU引起的免疫抑制。
辽东楤木具有镇痛消炎、祛风行气和祛湿活血等药理作用，张毅[63]通过以MCF-7荷瘤小鼠为模型，探究辽东楤木叶总皂苷对5-FU治疗乳腺癌小鼠的减毒作用机制。结果发现辽东楤木叶总皂苷可以显著改善5-FU引起的脾脏指数的下降、骨髓有核细胞数的下降以及脾脏中免疫细胞因子IL-2、IL-4、INF-γ和TGF-β的分泌减少。即辽东楤木叶总皂苷可以通过提高这些免疫指标的表达来改善5-FU诱导的免疫毒性。
3.3 中药单体对5-FU诱导的免疫抑制的干预人参皂苷Rg1具有抗炎、提高免疫力和辅助抗肿瘤的功效，而人参皂苷Rb1具有抗肿瘤、改善心血管系统和免疫调节等功效，曲婷婷[64]以S180荷瘤小鼠为模型，探究人参皂苷Rg1和Rb1的抗肿瘤作用以及与5-FU协同抗肿瘤细胞S180的作用，结果发现5-FU可以抑制NK细胞的杀伤活性和T淋巴细胞的增殖以及降低腹腔巨噬细胞中TNF-α的含量，人参皂苷Rb1可以显著提高NK细胞的功能和腹腔巨噬细胞中TNF-α的水平，但对T淋巴细胞的增殖无影响，人参皂苷Rg1可以显著提高T淋巴细胞增殖功能和TNF-α含量，但对NK细胞无影响，由此可见，人参皂苷Rb1和Rg1对5-FU诱导的免疫抑制有一定的改善作用。
人参皂苷Rg3具有增强免疫力、抗心肌缺血、抗心律失常和抑制肿瘤细胞增殖等功效。罗玉妍[65]以胃癌NUGC-4原位移植瘤为模型，探究人参皂苷Rg3对5-FU诱导的造血功能的影响，结果发现人参皂苷Rg3可以显著改善5-FU引起的白细胞、红细胞和血小板的数目的减少，可以通过恢复小鼠的造血功能来改善5-FU引起的免疫抑制。
3.4 单味中药提取物对5-FU诱导的免疫抑制的干预蝎毒具有免疫调节和攻毒散结等功效，蝎毒多肽提取物（PESV）是由蝎毒中分离提取的多肽，PESV协同化疗药物可以通过抑制肿瘤微环境中血管内皮生长因子（VEGF）和肿瘤生长转化因子β1（TGF-β1）的表达促进树突状细胞的成熟，从而恢复树突状细胞的表型和功能。王朝霞等[66]探究了PESV对5-FU干预荷瘤小鼠的免疫功能的影响，结果显示PESV可以显著改善5-FU引起的脾脏及胸腺指数和巨噬细胞的吞噬指数降低、T细胞亚群CD4+/CD8+T比值的降低、NK细胞和NKT细胞含量降低以及外周血中IL-4和IFN-γ分泌减少，即PESV可以显著改善5-FU引起的免疫功能障碍。
胡桃醌作为氢化胡桃醌的苷存在于胡桃科植物胡桃及其同属植物黑核桃的未成熟的外果皮中，具有抗菌和止血功效。张祥[67]探究胡桃醌及胡桃醌与5-FU联合应用对结肠癌移植瘤模型小鼠免疫功能的影响，结果发现胡桃醌能显著提高血清中IL-2和IFN-γ的表达。胡桃醌与5-FU合用能明显改善5-FU引起的免疫器官指数降低和骨髓抑制所造成的白细胞数减少等副作用，这些实验结果表明胡桃醌可以改善5-FU引起的免疫抑制这一毒副作用。
洋甘菊具有安神助眠，止痛舒缓和安抚情绪等功效。Santos等[68]以S180荷瘤小鼠为模型，探究洋甘菊提取物（MRFE）联合5-FU的抗肿瘤活性及减毒作用，结果显示MRFE可以显著改善5-FU引起的免疫抑制，主要体现在MRFE可以改善5-FU引起的免疫器官脾脏的萎缩，以及白细胞、中性粒细胞还有淋巴细胞的减少。
3.5 中药单体复合物对5-FU诱导的免疫抑制的干预艾迪注射液是一种中成药注射制剂，具有清热解毒、消瘀散结的功效。主要用于治疗直肠癌、恶性淋巴瘤和妇科恶性肿瘤，易爱芬等[69]通过探究艾迪注射液联合5-FU对乙型肝炎相关性肝癌患者免疫功能的影响，结果发现艾迪注射液联合5-FU可以显著改善5-FU引起的患者外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的降低，即艾迪注射液可以显著改善5-FU引起的免疫抑制。
榄香烯注射液从中药莪术中提取，主要用于肝癌、肺癌、胃癌和食管癌的介入治疗。李学等[70]通过观察榄香烯及5-FU生化调节方案治疗胃肠道腺癌患者的临床疗效，通过随机分组将60例胃肠道腺癌患者分为对照组和观察组。对照组给予榄香烯进行干预，肿瘤患者治疗前后分别检查血常规、肝肾功能、TC亚群和自然杀伤细胞活性，同时观察肿瘤病灶大小变化并记录临床症状变化和化疗毒副反应。结果发现5-FU会通过降低NK细胞的毒性和CD4+/CD8+T的比值来降低患者的免疫能力，而榄香烯注射液可以显著改善5-FU诱导的这些免疫毒副反应。
丹参注射液具有活血化瘀、通脉养心和祛瘀止痛等功效，于庆生等[71]以Walker-256荷瘤小鼠为模型，探究了丹参注射液对5-FU抗肿瘤活性的增强作用以及对5-FU毒副反应的影响，结果显示丹参注射液可以改善5-FU在抗肿瘤过程中引起的白细胞和血小板减少，通过恢复机体的造血功能增强机体的免疫，逆转5-FU引起的免疫抑制。
3.6 其他针灸作为经典的中医治疗方案，在改善免疫抑制发挥着重要作用，陈雪华等[72]探究了黄芪和药饼灸对5-FU治疗中所致荷结肠癌小鼠免疫功能低下的正向调节作用，结果发现黄芪和药饼灸可以通过增强NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤活性来提高5-FU化疗小鼠的免疫功能，表明药物联合针灸可以改善5-FU诱导的免疫抑制。
综上，中药可以通过改善5-FU引起的免疫器官萎缩，如胸腺和脾脏重量的降低，免疫细胞数目减少，如淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、白细胞和中性粒细胞的减少，以及免疫细胞功能下降，如NK细胞杀伤能力和巨噬细胞吞噬能力减弱，和关键细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-6的减少，来改善5-FU引起的免疫抑制。结合免疫抑制相关的信号通路，如JAK-STAT信号通路、PD-1/PD-L1信号通路、IL-10信号通路、TGF-β信号通路和Treg细胞信号通路，这些信号通路可以通过直接或间接影响免疫细胞分泌相关效应因子来诱导免疫抑制，而中药对5-FU诱导的免疫抑制的影响仍停留在对免疫细胞功能指标的探究以及血清和脾脏释放的免疫细胞因子的检测上。到目前为止，关于中医药改善5-FU引起免疫抑制的信号通路研究缺乏深入的探究，有待于进一步发掘和研究，且目前关于中药联合针灸改善5-FU诱导的免疫抑制报道较少，仍需要进一步探究。我们课题组正在探究中药改善5-FU引起免疫抑制的作用机制，为后续中医药改善5-FU引起的免疫抑制奠定一定的理论基础。
4 总结和展望5-FU引起的免疫抑制是影响恶性肿瘤患者预后的一个重要影响因素，5-FU通过影响免疫细胞的增殖，抑制免疫细胞的功能，如巨噬细胞的吞噬和极化以及NK细胞的杀伤活性，以及抑制关键细胞因子的产生来诱导免疫抑制这一毒副作用，临床研究和动物实验研究表明将免疫细胞或细胞因子与5-FU联合使用，可以增强机体的免疫来发挥更好的抗肿瘤功效。
中医药可以通过促进免疫细胞增殖、恢复免疫细胞功能以及促进相关免疫细胞因子的产生来改善5-FU诱导的免疫抑制，但到目前为止，关于中医药改善5-FU引起的免疫抑制对于免疫细胞表型和功能研究不够深入，中药成分较为复杂，具有多靶点多成分的特点，且目前关于中医药干预5-FU引起的免疫抑制多为现象描述与指标检测，对中药复方成分复杂体系作用机制研究浅尝辄止，缺乏对活性成分群精准定位、多成分协同作用模式及体内药代动力学-药效学（PK-PD）关联研究。关于中药单体干预5-FU引起的免疫抑制未深入探究其结构-关系及在细胞、动物模型中作用特异性与选择性，有待于进一步发掘和探究。后续可通过动物药效学实验、转录组学以及代谢组学进一步发掘。针灸虽然可以提高机体的免疫力，但目前关于中药联合针灸改善5-FU诱导的免疫抑制报道较少，可以作为未来的研究方向。因此，中医药改善5-FU引起的免疫抑制的作用机制仍有很大的发展空间，未来关于中医药防治5-FU引起的免疫抑制还可以发掘更多的治疗靶点，为临床用药指导和免疫抑制作用机制探究提供更加坚实的理论基础。
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