2025, Vol. 44文章信息
- 刘秀苹, 赵薇, 徐兴娣, 闫慧敏, 张静, 王梦, 孙娜, 苗琳
- LIU Xiuping, ZHAO Wei, XU Xingdi, YAN Huimin, ZHANG Jing, WANG Meng, SUN Na, MIAO Lin
- 虎杖苷与马鞭草苷改善环磷酰胺诱导小鼠免疫抑制的作用比较
- Comparison of polydatin and verbenalin in ameliorating cyclophosphamide-induced immunosuppression in mice
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(2): 123-130
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(2): 123-130
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.02.06
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文章历史
收稿日期: 2024-10-06
2. 天津中医药大学中医药研究院, 天津 301617;
3. 天津中医药大学中药方剂学教育部重点实验室, 天津 301617;
4. 现代中药创新全国重点实验室, 天津 301617
2. Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;
3. Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medical Formulae, Ministry of Education, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;
4. State Key Laboratory of Chinese Medicine Modernization, Tianjin 301617, China
免疫功能是机体抵御外来物侵害的能力，免疫功能的抑制状态代表着机体免疫应答反应减弱[1]。研究发现，免疫抑制是许多疾病发生发展的重要诱导因素。在新型冠状病毒感染（COVID-19）流行期间，多项报道提示60岁以上的老年人或者有高血压病、心脏病，肿瘤等基础病免疫功能较低人群更易感染COVID-19，致死率极高[2-3]。免疫抑制状态还是多种疾病预后的常见临床表征，干扰着康复进程。临床数据显示，COVID-19病毒感染初期患者出现了包括外周血中淋巴细胞数量下调，补体系统受损，大量免疫相关蛋白表达下调等免疫抑制现象[4]。因此，改善免疫功能，寻找增强免疫功能的药物对应疾病的预防、治疗和康复均具有重要意义。
治疗COVID-19的创新中药宣肺败毒方，是张伯礼院士等人对经典名方化裁后又补加了虎杖和马鞭草而来的，并且已证实宣肺败毒方具有良好的免疫调节作用[5]。现代诸多医家基于中医微观辩证体系，多将免疫相关疾病归因于“湿”“热”“瘀”[6-8]，认为免疫复合物沉积等病理变化可归为“湿瘀胶着”[9]。中药虎杖（Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix）与马鞭草（Verbenae Herba）是宣肺败毒方中具有清热解毒作用的方药，两者味苦性偏凉，苦可燥湿，凉可清热，且均有活血化瘀之功用，且均有活血化瘀之功用，一些研究也证实其可抑制大鼠关节滑膜免疫炎性损伤[10]、增强NK细胞病毒杀伤率[11]以及鸭血清中IgG、IgA和IgM水平[12]，提示其可能具有免疫调节作用。张伯礼院士等人在宏观和微观辨证思想的指导下，对部分COVID-19肺炎恢复期患者多施用虎杖、马鞭草，在调节免疫、抗炎方面疗效满意[13]。此外，研究表明疏风解毒胶囊中虎杖、马鞭草可通过作用于HRAS、MAP2K1、AKT1等靶点发挥调节免疫的作用[14]。可见在炎症以及免疫相关疾病的治疗方面，虎杖和马鞭草具有相似的作用。
虎杖苷是虎杖醇提物的主要成分（图 1A），也是《中国药典》规定虎杖的指标性成分之一[15]，药理活性上，虎杖苷可显著上调抗氧化基因Nrf2、SOD、CAT、HO-1的表达，抑制人类永生化表皮细胞过氧化损伤[16]；虎杖苷可以利用主动转运机制直接进入细胞[17-18]。目前已有多项针对虎杖苷注射液的临床研究正在开展，例如虎杖苷注射液治疗临床创伤性休克（登记号：CTR20160804）已在美国获批进行Ⅱ期临床试验，提示虎杖苷具有较好的成药性。马鞭草苷是马鞭草的主要组成成分[19]（图 1B），具有抗氧化、抗炎和抗癌的药理活性[20-21]。董佳慧等人发现马鞭草苷可调节MDMX/PPARα减轻乙醇诱导的肝损伤和线粒体功能障碍[22]。马鞭草苷可直接结合GPR18受体缓解脓毒症和IgG免疫复合物诱导的急性肺损伤[23]。马鞭草苷还可通过下调JAK3/STAT6信号通路下调哮喘大鼠肺泡灌洗液中炎性细胞数量，缓解大鼠气道炎症[24]。故本研究，选择虎杖苷和马鞭草苷作为虎杖和马鞭草的代表成分，在环磷酰胺（CY）构建的免疫抑制小鼠模型中评价两者的免疫调节作用，为虎杖和马鞭草调节免疫的物质基础提供数据支撑。
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| 注：A，虎杖苷；B，马鞭草苷。 图 1 虎杖苷和马鞭草苷的结构式 |
从北京维通利华实验动物技术有限公司购入SPF级BALB/C小鼠（雄性、6~8周龄，24只），许可证编号：SCXK2016-0006。小鼠在天津中医药大学的动物中心内饲养。天津中医药大学实验动物伦理委员会已批准所有实验流程（批准号：TCM-LAEC2021128）。
1.2 试剂CY购自于山西普德医药有限公司（国药准字：H14023686）；虎杖苷（#27208-80-6）和马鞭草苷（#548-37-8）均购自于成都埃法生物，纯度均为98%；HE染色试剂盒购自于北京Solarbio公司（#G112-4）；小鼠免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）和免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）试剂盒购自于武汉Cloud-Clone公司（#L210919509，#L211101062）；CD4抗体和CD8抗体购自于美国BioLegend公司（#100203，#100203）；脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）购自于德国Merck KGaA公司（#L6529）；CCK-8试剂盒购自于上海翌圣生物科技（上海）股份有限公司（#35301205）。RNA提取试剂盒（上海翌圣生物科技，#19211ES60）；反转录试剂盒（上海翌圣生物科技，#11139ES60）；PCR试剂盒（上海Promega公司，#0000600858）。
1.3 仪器离心机[赛默飞世尔（苏州）公司，Fresco21，R=10 cm]，流式细胞仪（美国BD公司，FACS Calibur），TECAN酶标仪（北京海天友诚科技公司，INFINTE F50），Nikon荧光显微镜（上海泽仕光电科技有限公司，E400），Bio-Rad实时定量PCR仪（美国Bio-Rad公司，CFX96）。
2 方法 2.1 构建小鼠免疫抑制模型以及分组给药分组：空白组、模型组、虎杖苷组和马鞭草苷组，6只/组。灌胃以及腹腔注射体积均为0.1 mL/10 g。在第1~3天，空白组腹腔注射生理盐水，其余各组腹腔注射CY（80 mg/kg）构建免疫抑制模型；从造模第1天开始，以纯水配置的虎杖苷（50 mg/kg）或马鞭草苷（100 mg/kg）灌胃治疗，空白组和模型组灌胃等量纯水（图 2）。
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| 图 2 技术路线 |
在第11天，对小鼠进行摘眼球取血，将全血置于1.5 mL EP管中；将小鼠脱颈处死后，仰位固定，解剖，取出脾脏、肝脏和胸腺，供后续检测。
2.3 苏木精-伊红染色法（HE）取小鼠肝脏、脾脏和胸腺，在4%中性福尔马林中固定，置于摇床上48 h以上。对组织进行石蜡包埋并制成4 mm厚的切片。根据HE染色试剂盒说明书，对切片进行染色并用中性树脂封片，封片后在通风橱放置一段时间，保证二甲苯挥发干净后在显微镜下进行图像采集，分析组织的病理变化。
2.4 免疫器官指数计算解剖分离小鼠的胸腺和脾脏，放置在盛有生理盐水的平皿中，剔除表面脂肪组织，称重并计算免疫器官指数。公式：脾脏指数或胸腺指数=脾脏或胸腺重量（mg）/小鼠体质量（g）。
2.5 ELISA在室温条件下，将1.5 mL EP管中全血室温下静置2~3 h后，4 ℃ 3 000 r/min离心20 min，上层浅黄色溶液即为血清，分装到4个1.5 mL EP管中（50 μL/管），在-80 ℃冰箱保存。进行检测前，需要提前将血清放置在冰上融化，并将试剂盒提前0.5 h拿出放置在室温。然后根据小鼠IgM试剂盒和小鼠IgG试剂盒说明书，检测小鼠血清中IgM和IgG水平。
2.6 实时荧光定量PCR（RT-qPCR）用RNA提取试剂盒提取脾组织RNA，然后用反转录试剂盒将RNA反转录为cDNA。根据PCR试剂盒说明书配制20 μL的PCR反应体系，按表 1设置反应循环条件，共循环40次；添加熔解曲线：65~95 ℃之间。利用分析软件调整基线和阈值后，对数据分析处理。引物序列见表 2。
充分研磨小鼠脾脏，获取脾细胞悬液。与CD4抗体和CD8抗体共孵育后，利用流式细胞仪检测小鼠脾脏中CD4+和CD8+ T细胞数量。
2.8 CCK-8获取小鼠脾细胞悬液，将脾细胞均匀铺种在96孔板中（5×106 cells/well），在孵箱中孵育4 h后，加入LPS（2 μg/mL）刺激48 h后，加入CCK-8试剂，孵育3 h后，用酶标仪在450 nm处检测其OD值。
2.9 统计学方法实验数据使用GraphPad Prism 8.0.1软件进行分析，数据表示为均值±标准差。利用Shapiro-Wilk test检测数据是否符合正态分布，不符合正态分布的体重结果采用双因素方差分析（two-way ANOVA）；其余符合正态分布的数据，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。当P < 0.05认为结果具有统计学差异显著性，当P < 0.01认为结果有极显著差异。
3 结果 3.1 虎杖苷和马鞭草苷对免疫抑制小鼠体质量、免疫器官病理变化和指数的影响如图 3A所示，在1~11天实验期内，造模小鼠体质量均下降，在第5天开始均逐渐恢复，模型组恢复缓慢，平均体质量显著低于空白组（P < 0.01），虎杖苷组小鼠体质量恢复较为迅速，平均体质量显著高于模型组（P < 0.01），而马鞭草苷组的体质量恢复较缓慢，与模型组无明显差别。如图 3B所示，在第11天，模型组小鼠体质量仍显著低于空白组（P < 0.01），虎杖苷组的小鼠体质量亦显著高于模型组（P < 0.01），而马鞭草苷组与模型组的小鼠体质量无明显差别。如图 3C所示，与空白组相比，模型组小鼠肝组织的肝窦和肝细胞索的排列被破坏，出现炎性细胞大量浸润；脾组织中白髓萎缩、出血和坏死，红髓和白红髓也混杂在一起；胸腺组织结构被破坏，皮质和髓质界限不明。在给药后，各组小鼠的肝、脾和胸腺组织均得到不同程度恢复。如图 3D，3E所示，与空白组相比，模型组小鼠脾脏、胸腺指数均明显降低（P < 0.01）。给药虎杖苷或马鞭草苷后，脾脏指数均明显恢复（P < 0.01）；但虎杖苷组小鼠的胸腺指数得到显著上调（P < 0.01）。
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| 注：A，实验周期内小鼠体质量变化；B，取材当天小鼠体质量；C，肝脏、脾脏和胸腺组织病理变化；D，脾脏指数；E胸腺指数）（n=6）。与空白组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。 图 3 小鼠体质量、免疫器官病理损伤和指数变化 |
如图 4A，4B所示，与空白组相比，模型组小鼠血清中IgG和IgM水平均明显下降，给药虎杖苷，小鼠IgG和IgM水平均明显上调（P < 0.05，P < 0.01），但马鞭草苷并无明显影响。如图 4C，4D所示，与空白组相比，模型组小鼠脾组织中白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-4（IL-4）水平明显下降（P < 0.01）；给药后，虎杖苷组和马鞭草苷组IL-2水平均明显恢复，但对IL-4水平并无明显上调。
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| 注：A，IgG水平；B，IgM水平；C，IL-2相对表达水平；D，IL-4相对表达水平（n=4）。与空白组比较，**P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 图 4 小鼠血清中免疫球蛋白水平和脾中炎症因子水平 |
如图 5所示，模型组的CD4+和CD8+ T细胞数量明显低于空白组（P < 0.01）；给药后，虎杖苷组的CD4+和CD8+ T淋巴细胞（P < 0.01，P < 0.05）明显恢复，但马鞭草苷组小鼠CD4+和CD8+ T淋巴细胞均为无明显变化。
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| 注：与空白组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。 图 5 小鼠脾中CD4+和CD8+ T细胞数量变化（n=4） |
从不同组小鼠分离出脾细胞，并加入LPS刺激脾B淋巴细胞增殖，以CCK-8评价不同组B细胞增殖。如图 6所示，与空白组相比，模型组LPS诱导的脾B淋巴细胞增殖明显降低（P < 0.05）；给药后，虎杖苷组和马鞭草苷组中LPS诱导的脾B淋巴细胞增殖抑制得到明显缓解（P < 0.01）。
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| 注：与空白组比较，*P < 0.05；与模型组比较，##P < 0.01。 图 6 LPS诱导小鼠脾B淋巴细胞增殖（n=3） |
免疫系统是人体的防御体系，免疫系统的抑制状态会导致机体对疾病更易感[1]。报道指出，免疫功能低下的老年人或基础病的人群对COVID-19病毒期感染率明显高于普通人，且伴随极高的病死率[2-3, 25]；接受放化疗的癌症患者伴随免疫系统的破坏以及机体的免疫抑制状态，可导致其对于普通病菌感染率大幅增加[26]；衰老伴随的T细胞的减少免疫抑制状态更被认为是包括心血管疾病、肺系、脑系疾病的重要危险因素[27]。因此建立免疫抑制动物模型，寻找有效的改善机体免疫功能的药物具有重要意义。本研究证实天然化合物虎杖苷和马鞭草苷均有一定的免疫调节作用，并且发现虎杖苷免疫调节作用优于马鞭草苷，这为增强机体免疫功能提供了候选药物。
用CY构建免疫抑制小鼠模型在免疫相关研究中较为常见，该造模方法可以明显导致小鼠体质量下降，脾脏胸腺等免疫器官指数降低，并明显抑制IL-2和IL-4等相关炎症因子水平[28-30]；另外，临床研究亦证实免疫抑制患者伴随着体质量降低、免疫器官受损、细胞因子水平降低、淋巴细胞数量减少等症状[28, 31]。课题组前期已经成功建立CY诱导的免疫抑制模型[5]。故选择了CY注射构建免疫抑制小鼠模型。与之前的结果一致[5, 28-30]，本文研究发现与空白组相比，模型组小鼠的体质量（图 3A，3B）；免疫器官指数（图 3D，3E）；血清中IgG和IgM水平（图 4A，4B）；脾组织中IL-2和IL-4水平（图 4A，4B）以及脾脏CD4+和CD8+ T细胞数量（图 5）均明显下降。此外，HE结果显示，模型组小鼠的肝脏、脾脏和胸腺组织出现明显病理损伤（图 3C），并且脾B淋巴细胞增殖能力明显被抑制（图 6）。
治疗COVID-19的新药宣肺败毒已被证明可以改善CY诱导的免疫抑制[5]，其中张伯礼院士等人根据COVID-19湿毒郁肺病证的特性，专门补加有清热利湿之效的中药马鞭草和虎杖。之前的研究报道，虎杖可抑制滑膜细胞增殖改善大鼠关节滑膜免疫炎性损伤[10]。马鞭草可调节NK细胞的活化、成熟和杀伤功能，增强NK细胞对病毒的杀伤率[11]，提示马鞭草可参与调节先天免疫功能。杨娇一等人发现在饲料中添加马鞭草粉和虎杖粉可上调雏鸭血清中IgG、IgA和IgM水平，提示两者可调节体液免疫[12]。为深入研究虎杖和马鞭草是否是宣肺败毒发挥免疫调节作用的物质基础，故选择其代表活性成分虎杖苷和马鞭草苷进行研究比较，探究两者是否可以改善CY诱导的免疫抑制。
虎杖苷是虎杖的主要活性成分之一[15, 32-33]。报道指出，虎杖苷可以利用主动转运机制进入细胞，具有较高的生物利用度[17-18]，在成药性方面具有优势。之前的药理研究指出，虎杖苷具有神经保护[34]、抗氧化和抗炎[35]等广泛的药理学活性。Liu C等发现虎杖苷能够逆转对乙酰氨基酚导致的巨噬细胞受损，这提示虎杖苷可调节先天免疫[36]，但未有关于虎杖苷调节免疫功能作用的全面研究。证实了虎杖苷的免疫增强作用：可以缓解免疫抑制小鼠体质量（图 3A，3B）和免疫器官指数的下降（图 3D，3E）；可以显著逆转免疫抑制小鼠肝脏、脾脏和胸腺组织病理损伤（图 3C）；明显上调血清中IgG和IgM（图 4A，4B）；上调脾组织中IL-2和IL-4水平，但对IL-4水平并无显著性（图 4C，4D）；促进脾脏中T细胞数量（图 5）以及脾B淋巴细胞增殖能力（图 6）的恢复。这提示虎杖苷改善免疫抑制小鼠的免疫功能与促进B细胞以及T细胞增殖有关。
马鞭草苷是马鞭草的主要活性成分[19, 37]，其中马鞭草苷也具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种药理活性[20, 21]，之前研究中并未发现关于马鞭草苷调控免疫功能的研究报道。但在研究中，发现马鞭草苷可以改善小鼠肝脏、脾脏和胸腺组织病理损伤（图 3C）；显著上调免疫抑制小鼠脾脏指数（图 3D，3E）和脾组织中IL-2水平（图 4C，4D）；增强LPS诱导脾B淋巴细胞增殖能力（图 6）。这提示马鞭草苷具有一定的免疫调节能力，且与增强B细胞增殖能力有关。但值得注意的是，马鞭草苷对于免疫抑制小鼠体重（图 3A，3B）、胸腺指数（图 3E）、血清免疫球蛋白（图 4A，4B）、脾组织IL-4水平（图 4D）以及脾中T细胞数量（图 5）并无明显调节作用。提示马鞭草苷可选择性促进淋巴细胞中的B细胞增殖进而改善免疫功能，而对T细胞无明显调节作用。
虎杖苷和马鞭草苷部分生理活性相同，如均具有抗炎、抗菌以及抗氧化等功效[20-21, 35]。同样在研究中发现，两者均可显著增强脾B淋巴细胞增殖能力（图 6）；改善免疫抑制小鼠的肝脏、脾脏和胸腺组织损伤（图 3C）；上调脾脏指数（图 3D，3E）以及脾组织IL-2水平（图 4C）。但在免疫抑制小鼠体质量、胸腺指数、血清免疫球蛋白含量、脾组织IL-4水平以及脾中T细胞数量方面，虎杖苷表现出显著调节作用，而马鞭草苷并无明显改善作用。综上，推测马鞭草苷可能是通过促进B细胞增殖参与调控体液免疫功能，而虎杖苷则同时促进B细胞和T细胞增殖进而参与调控体液和细胞免疫功能。综合比较虎杖苷的效果显著优于马鞭草苷。本研究明确了虎杖苷和马鞭草苷的免疫调节作用，为虎杖和马鞭草调节免疫功能的物质基础提供了数据支撑，但是还缺乏更加全面深入的研究，因此后续还需进一步更加具体的实验研究。
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