2025, Vol. 44文章信息
- 邵昌明, 智勇, 谢姗珊, 林柏桐, 王宏宇, 曾斌芳
- SHAO Changming, ZHI Yong, XIE Shanshan, LIN Baitong, WANG Hongyu, ZENG Binfang
- 养阴活胃合剂对慢性萎缩性胃炎大鼠PI3K/Akt信号通路的影响
- Effect of Yangyin Huowei mixture on PI3K/Akt signaling pathway in rats with chronic atrophic gastritis
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(2): 145-151
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(2): 145-151
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.02.09
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文章历史
收稿日期: 2024-10-03
2. 新疆维吾尔自治区第二济困医院(新疆维吾尔自治区第五人民医院)医务部, 乌鲁木齐 830013
2. Medical Department of the Second Economic Relief Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region(The Fifth People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region), Urumqi 830013, China
慢性萎缩性胃炎（CAG）是消化科的常见病、多发病，主要是由幽门螺杆菌（Hp）感染[1-2]，导致胃黏膜萎缩，腺体减少，甚至发展成肠上皮化生或异型增生等，最后发展成为胃癌[3-4]。本病临床主要表现为腹胀、胃脘疼痛、烧心及消化不良等表现。近几年调查表明，早期诊断，根除Hp能够有效地阻断胃癌的发生[5-7]。通过临床分析表明，中药复方治疗CAG效果明显，有效根除Hp感染，预后较好，耐药性低[8-10]。中药复方的特点是“多靶点、多成分、多途径”[11]。因此中药的有效成分及药理作用对于治疗CAG有一定的疗效，修复胃黏膜，防止其癌变，改善CAG向肠化及异型增生转变[12]。本课题组前期研究表明，养阴活胃合剂能够有效地调控炎症因子，调控B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）凋亡蛋白的表达，发挥治疗CAG的作用[13-14]。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/Akt）信号通路对炎症浸润、调控细胞增殖及凋亡具有一定的作用，缓解对于CAG模型大鼠胃黏膜的损伤，进一步阻断胃癌前病变的发展[15-16]。
1 材料与方法 1.1 实验动物及实验环境选用4~5周龄，体质量为180~220 g，SPF级别健康雄性SD大鼠60只，饲养于清洁环境中。购自新疆医科大学动物实验中心，许可证号：SCXK（新）2018-0002。本研究通过新疆医科大学动物伦理审批（审批号：IACUC-20210331-03）。
1.2 实验药物养阴活胃合剂（芦根、莪术、玉竹、茜草、白术、鸡内金、甘草，购买于新疆医科大学第一附属医院中药房）。盐酸雷尼替丁胶囊（云鹏医药集团有限公司，0.15 g×30粒，批号：E210303）；N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍（MNNG，上海罗恩试剂，批号：RH222415）；维酶素胶囊（德州博诚制药有限公司，0.2 g×60粒，批号：w20210401）。
1.3 实验试剂无水乙醇（天津市致远化学试剂有限公司，批号20220201）；苏木素染液、伊红染液（Biosharp公司，批号：21236146）；4%多聚甲醛通用型组织固定液（北京博奥森生物技术有限公司，批号：BA02198228）；氯化钠AR分析纯（天津市致远化学试剂有限公司，批号：20210601）；PCR引物（上海生工生物有限公司）；琼脂糖（加拿大BBI公司，批号：BA600014）；UNlQ-10柱式Trizol总RNA抽提试剂盒（上海生工生物有限公司，批号：B511321）；4S Red Plus核酸染色剂（加拿大BBI公司，批号：A606695）；GeneRuler DNA Ladder Mix（Thermo Scientific，批号：B300721）；Maxima Reverse Transcriptase（Thermo Scientific，批号：EP0743）；2X SG Fast qPCR Master Mix（High Rox）（加拿大BBI公司，批号：B639273）；DEPC处理水（上海生工生物有限公司，批号：B501005-0500）；BCA蛋白定量试剂盒、高效RIPA组织/细胞快速裂解液（北京索莱宝科技有限公司，批号：20220311、20220211）；Protein simple a bio-techne brand 12-230kDa Separation 8×25 Capillary Cartridges（批号：98122）；Protein simple a bio-techne brand 66-440kDa Separation 8×25 Capillary Cartridges（批号：12685）；PI3K、Akt1、mTOR、p53、GAPDH抗体（美国CST公司，批号分别为：#4249、#2938、#2983、#4249、#5174）。
1.4 主要实验仪器电泳仪（型号：DYY-6C，北京六一公司）；7500荧光定量PCR仪（型号：7500 Software，美国ABI公司）；微量分光光度计（型号：SMA4000，Merinton Instrument，Inc）；PCR反应扩增仪（型号：TC-XP，杭州博日公司）；Jess全自动蛋白质表达定量分析系统（美国protein simple公司）；台式高速冷冻离心机（型号：3-18KS，德国SIGMA公司）；光学显微镜（重庆光电仪器有限公司）；全波长酶标仪（型号：Multiskan GO，美国Thermo公司）；研磨仪（型号：KZ-111-FP，武汉赛维尔生物科技有限公司）。
1.5 实验方法 1.5.1 动物造模将60只SD雄性大鼠普通饲养1周后，采用随机数字表法，空白组10只、模型组50只。空白组正常饲养，其余动物造模。造模组采用多因素方法进行造模[17]：1）150 μg/mL MNNG溶解于水中，避光饮用；2）特殊饲料喂养（含有0.3%雷尼替丁的特殊饲料）；3）饥饱失常；4）禁食日隔日灌胃，空腹灌胃15% NaCl溶液2 mL/kg，空腹灌胃30% 乙醇1 mL/kg。持续造模10周，在第10周随机抽取空白组和模型组大鼠各处死2只，观察SD大鼠胃黏膜的病理变化，HE染色可见空白组腺体排列整齐，无充血及肠化现象；造模组显示胃黏膜腺体萎缩，黏膜层充血，出现炎症及肠上皮化生及异型增生等诊断即造模成功。
1.5.2 分组及给药方法造模成功后，因造模灌胃死亡8只，将40只SD大鼠随机分为模型组、养阴活胃合剂低、中、高剂量组各以及维酶素组各8只。于第11周开始药物干预，模型组继续饮用MNNG及雷尼替丁特殊饲料，其他组自由进食水，常规饲养。除空白组及模型组其他各组养阴活胃合剂复方干预每天1次，连续给药56 d，养阴活胃合剂低、中、高剂量组按照成人与大鼠的体表面积换算等效剂量[18]，以1∶2∶4的比例给药，养阴活胃合剂低剂量组中药饮片量3.55 g/kg、养阴活胃合剂中剂量组中药饮片量7.11 g/kg，养阴活胃合剂高剂量组中药饮片量14.22 g/kg；维酶素组0.16 g/kg剂量。
1.5.3 取材最后一次灌胃后，禁食不禁水，次日腹腔注射进行麻醉，取全胃，生理盐水清洗，剪下胃窦部放入4%多聚甲醛固定液中及冻存管中，运输至-80 ℃冰箱存放。
1.6 检测指标 1.6.1 HE染色取出胃窦部组织，脱水，石蜡包埋，切片，烤片1 h，脱蜡液1、2各15 min，无水乙醇1、2，95%乙醇、80%乙醇各放5 s，水洗3遍，每次3 min，苏木素染色1 min，水洗4遍以上至无色，盐酸乙醇分化1s，水洗1遍3 min，PBS返蓝2 min，伊红染色1 min，水洗4遍以上至无色，80%乙醇、95%乙醇，脱蜡液1、2各5s，封片，显微镜观察大鼠胃黏膜的病理情况。
1.6.2 实时荧光定量（real time fluorescence quantitative，RT-qPCR）检测PI3K、AKT1、mTOR、p53 mRNA的表达水平组织提取，每组选取6只SD大鼠胃组织，每个样品进行剪裁约150 mg，利用匀浆器匀浆，离心机离心取上清（离心半径5.5cm），将RNA溶液提取-80 ℃冰箱保存；利用微量分光光度计来测定浓度；RNA反转录成cDNA及qPCR检测，将样品加入96孔板，放入ABI 7500型荧光定量PCR仪；待反应结束后记录各目的基因以及内参基因Ct值，采用2-（ΔΔCt）的计算方法进行统计学分析得出实验结果。引物序列见表 1。
每组随机选取6只SD大鼠胃组织，剪取大约30 mg冻存SD大鼠胃组织，加入RIPA裂解液及研磨珠放入研磨机中提取蛋白，进行离心，离心机设置4 ℃、12 000 r/min离心15 min（离心半径5.5 cm），取上清液；BCA蛋白定量，蛋白定量后使用全自动蛋白分析系统JESS（Protein simple）按照说明操作配置DTT、0.1×Sample Buffer、5×master Mix、Ladder、配置样本原液后95 ℃以上蛋白变性5分钟、放到冰上冷却、漩涡仪震荡、小型离心机5秒（离心半径2.5 cm）、放到冰上待用；配置一抗PI3K（1∶50）、Akt1（1：50）、mTOR（1∶50）、p53（1∶100）、GAPDH（1∶1 000）、配发光液Lumino-S和Peroxide各取200 μL漩涡仪震荡，放在冰上待用；使用JESS，首先控制室内温度23℃左右，打开机器进行自检，使用a bio-techne brand 12-230 kDa Separation 8×25 Capillary Cartridges或Protein simple a bio-techne brand 66-440 kDa Separation 8×25 Capillary Cartridges按照说明书进行加样，配平离心，放入板子及毛细血管针，输入分组及检测抗体内参，上机检测4 h后获取结果，利用Image J软件计算WB条带的灰度值。
1.7 统计学方法实验所得数据利用Graph Pad Prism 8.0.2软件对实验结果进行分析，各组大鼠PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白表达均符合正态分布且方差齐，用均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析（One-way ANOVA），两两比较采用q检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 胃黏膜组织病理变化HE染色结果显示，空白组胃黏膜腺体排列整齐，没有炎症反应，无肠化及异型增生的出现；模型组胃黏膜上皮细胞排列不规则，并出现肠化现象，腺体萎缩；养阴活胃合剂各组及维酶素组可见药物干预后有部分改善，腺体排列较整齐，萎缩减少，但低剂量组及维酶素组仍然有部分出现肠化现象，高剂量组最接近于空白组。见图 1。
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| 图 1 养阴活胃合剂对CAG模型大鼠的胃黏膜组织病理变化（HE染色×200） |
通过qPCR法检测各组GAPDH、PI3K、AKT1、mTOR、p53 mRNA，通过Ct值，计算出采用2-（ΔΔCt）值，观察各组mRNA的表达情况。与空白组比较，模型组PI3K、AKT1、mTOR、p53 mRNA表达值升高（P < 0.01）；与模型组比较，养阴活胃合剂各组及维酶素组PI3K、AKT1、p53 mRNA表达值显著降低（P < 0.01）、养阴活胃合剂中、高剂量组mTOR mRNA表达显著降低（P < 0.01）、养阴活胃合剂低剂量组及维酶素组mTOR mRNA表达明显降低（P < 0.05）；结果显示，养阴活胃合剂可以有效调控PI3K、AKT1、mTOR、p53 mRNA表达，通过数据可以看出养阴活胃合剂高剂量组较其他组更加明显。统计分析见表 2。
与空白组比较，模型组PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白表达升高（P < 0.01）；与模型组比较，养阴活胃合剂各组及维酶素组PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白表达降低（P < 0.05）。见表 3、图 2。
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| 图 2 各组CAG模型大鼠胃组织PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白表达条带图 |
中医将CAG归属为“呃逆”“胃脘痛”“痞满”等范畴。文献研究表明中医药可以防治CAG伴肠上皮化生及异型增生，在治疗CAG具有巨大的优势[19-20]。CAG的发病病因复杂，既包括内因也包括外因，主要以四时不正之气，饮食失调，忧思过度所致。痞满之名首见于《黄帝内经》，称为否、满、否塞、否膈等。《素问·五常政大论》曰：“备化之纪……其病否。”“卑监之纪……其病留满否塞。”这是古代医家对CAG的最早论述，但认识较为宽泛，仍然需要继续深入。古代医家认为CAG的病位主要在脾胃，朱丹溪《丹溪心法·痞》：“脾气不和，中央痞塞，皆土邪之所为也”。这些医家认为CAG的发生主要是由于脾胃虚弱，脾气失和导致的。《诸病源候论》曰：“呕吐之病者，由脾胃有邪……胃受邪，气逆则呕。”这些主要记录了CAG的主要症状表现为恶心呕吐、嗳气等临床表现。在治疗方面清代叶天士强调“胃宜降则和”。《温热经纬》云：“盖胃以通降为用”。因此我们在治疗要调和脾胃，清热降火。依据共识意见将慢性萎缩性胃炎分为六大证型，主要以脾胃气虚证、肝气犯胃证为主，导致胃阴亏虚，胃络瘀阻为主。在治疗脾胃系疾病，从古至今养胃阴的思想一直在应用，可溯源至中医养阴之法，如《素问·至真要大论篇》提出的“寒者热之，热者寒之……燥者濡之”，为后来“养胃阴”思想的形成奠定了基础。叶天士在李杲“振奋脾阳”学说基础上，创新性地提出“养胃阴”思想。因此根据CAG的证型特点来进行治疗，以通降胃气，调和脾胃，清热润燥，益气健脾，养阴活胃为治疗方法。
养阴活胃合剂为曾斌芳教授自拟方，围绕CAG的发病机制，以活血化瘀、益气养胃为原则。养阴活胃合剂由芦根、莪术、甘草、玉竹、茜草、白术、鸡内金组成，具有活血化瘀、益气养胃的功效。君药芦根、莪术合用，具有温中止呕、滋养胃阴、活血止痛之功；臣药玉竹、茜草合用，滋阴止渴、养胃内津液、化瘀止血；佐药白术、鸡内金，健脾益气、消食和胃；使药甘草补脾益气，调和诸药。诸药合用，共奏活血化瘀、益气养胃之功，临床取得了确切的疗效[21-23]。
现代药理研究表明，芦根对Hela细胞和B16细胞有一定的抑制作用，主要成分为香草醛和甾醇类化合物β-谷甾醇等，具有一定的抗炎和抗肿瘤的功效[24]。莪术油能够诱导胃腺癌细胞凋亡[25]。玉竹的药理成分为甾体皂苷类、高异黄酮类等化合物，具有调节免疫、抗肿瘤等作用[26]。茜草的小分子化合物主要是抗炎抗肿瘤的一类化合物，大叶茜草素能够调控PI3K/Akt、细胞外调节蛋白激酶等信号通路，抑制细胞凋亡[27-28]。白术主要成分为白术多糖具有抗肿瘤、促进免疫调节以及保护胃肠黏膜的作用，经研究发现它能够诱导胃癌SGC-7901的细胞凋亡，对于预防胃癌具有很好的疗效[29-30]。以上为养阴活胃合剂组成药物的主要化学成分及作用，间接地验证了治疗CAG的作用机制。但中药复方的药理研究较欠缺，所以需要进行进一步挖掘。
PI3K/Akt信号通路是一条重要的信号转导通路，与炎症、癌前病变的发生发展密切相关[31]。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性。文献研究表明，PI3K能够在肠化伴有异性增生的胃黏膜上[32-33]，PI3K被激活后，p110使PIP2通过磷酸化后转变为PIP3，Akt作为PI3K的下游通路，促使Akt活化，Akt能够抑制胃癌细胞的凋亡，并且PI3K/Akt信号通路在大多数肿瘤上进行表达。mTOR作为Akt的下游通路，通过Akt活化后与mTOR发生磷酸化反应，有效调控下游基因。而Akt另一条下游通路经过磷酸化后作用到p53信号通路，p53作为人类肿瘤发生相关性最大的基因，对细胞周期、衰老、增殖及凋亡都有着重要的作用。因此该条通路主要与细胞增殖及凋亡密切相关，有效调控PI3K/Akt信号通路的激活，修复胃黏膜损伤，进一步阻断“炎-癌转化”的发展[34-36]。
研究发现PI3K/Akt信号通路可以在癌细胞中激活，并且随着严重程度逐渐递增，Akt信号通路能够促进炎癌细胞的凋亡，从而能够抑制胃癌的发生。CAG为胃癌癌前病变，因此调控PI3K/Akt信号通路对于治疗CAG具有很好的效果[33, 37]。本实验研究结果表明CAG模型大鼠胃黏膜组织PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白表达含量较空白组高，并且胃黏膜腺体可观察到萎缩，甚至出现肠化，属于胃癌前病变，说明经过MNNG干预及NaCl和乙醇干预后，PI3K/Akt处于高表达状态，这主要是CAG发生主要机制；通过养阴活胃合剂药物干预有效减少了胃黏膜的萎缩及肠化，这主要说明了养阴活胃合剂能够有效地下调PI3K/Akt信号通路，调控细胞的增殖和凋亡，促进机体的平衡，使细胞逐渐恢复，起到治疗CAG的作用，防治癌变的发生。
综上所述，揭示了养阴活胃合剂治疗CAG的作用途径可能与调控PI3K-Akt信号通路有关，从而维护胃黏膜组织平衡，减少细胞增殖及凋亡与炎症反应，使胃黏膜组织修复。表明养阴活胃合剂可以调节体内循环，维持机体平衡，增强免疫力等，为临床应用养阴活胃合剂治疗CAG提供了一定的科学依据。本研究只探讨了养阴活胃合剂治疗CAG模型大鼠胃黏膜中PI3K、Akt1、mTOR、p53蛋白及基因的表达情况，对于中药各个具体药物靶点尚不明确，之后将进一步研究养阴活胃合剂的有效成分及基因组学与代谢组学的相关研究，更加明确养阴活胃合剂治疗CAG的作用机制。
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