缺血性脑卒中（IS）恢复期是指发病后的2周至6个月，此时期常见的临床症状以神志不清、肢体偏瘫等神经功能缺损症状为主，临床的常规疗法为康复训练、营养神经等^[1]，同时部分患者还存在便秘、腹痛等胃肠道症状^[2]，此类症状可能与消化系统功能减退、肠道屏障受损引发的肠道菌群失调有关^[3]。肠道菌群可通过调节宿主的免疫系统活性保护机体，抑制IS后的炎症反应，改善受损的神经功能^[4]。中医学将IS恢复期归于“中风恢复期”的范畴，其病机为气血虚损，邪滞筋脉脏腑；瘀邪内阻，致脾失健运，气血生化乏源，正气亏虚。治疗以“扶正”为原则，通过调补气血、固护脾胃从而达到扶正祛邪散瘀之效。正气具有防邪入侵、祛邪外出、康复自愈等作用，在疾病预防、治疗和康复过程中扮演重要角色，从肠道菌群功能来看，其与人体“正气”在疾病发展过程中发挥的作用遥相呼应。针刺能够有效修复破损的肠道屏障，调控肠道微生态平衡状态^[5-6]，是IS恢复期的有效治疗方式之一^[7]，同时针刺又具有扶正祛邪、调和阴阳等疗效，可显著改善IS恢复期患者的神经、胃肠等功能缺损症状，但其深层机制并未完全阐明，因此，本文基于中医“扶正”理论，结合肠道微生态，辨析脑肠关系，探讨针刺在IS恢复期中的作用机制。

1 IS恢复期，针之以扶正 1.1 病之根，正气不足

中风恢复期正虚邪恋，其根本病机为“正虚”^[8]，“正虚”以正气虚损为主。李东垣提出“正气内虚”是中风的主要病因^[9]，张仲景在阐述中风恢复期的病因时亦强调“正虚邪中”^[10]，可见“正气内虚”是中风恢复期的主要病理状态。中风发生时，患者体内的正气在短时间内受到大量损耗，导致机体平衡被打破，出现气机逆乱、气血阴阳失调及脏腑功能紊乱等短暂强烈的病理变化。中风日久（恢复期），气血虚衰加重，瘀邪内阻，本虚标实，致神经功能缺损以及胃肠道功能减退等症状迁延不愈，正如《素问·评热病论》曰“最虚之处，便是容邪之处”，《素问·调经论》载“血气不和，百病乃变而生”。因此，在中风恢复期时，准确运用“扶正”治则及时补益正气对于提高患者生活质量、减少后遗症至关重要。

1.2 病之治，针之以扶正

“扶正”最初源于《黄帝内经》，即通过补益人体正气以调整气血阴阳平衡。现代临床研究表明针刺具有维持机体细胞、组织和器官的正常生理活动的作用^[11]，是有效补益人体正气的疗法之一。《灵枢·九针十二原》曰：“欲以微针通其经脉，调其血气。营其逆顺出入之会……”阐明了针刺疗法可疏通经脉、调和气血营卫，进而调整体内环境达到积极应对疾病的目的。《针经指南·标幽赋》云：“气速至而效速，气迟至而不治”，阐述了患者正气足，针法得气速其效亦速，病易愈；正气虚则得气迟，病难愈，亦有不治之忧。另外，现代研究发现，针刺不仅能促进IS患者处于半休眠状态的神经元修复与再生^[12]，加速建立脑侧支循环，抑制梗死病灶的扩大，扩张血管，增加脑血流量，改善脑及肢体的微循环，减轻脑水肿，实现脑组织修复^{[13, 14]}，还能通过刺激迷走神经或免疫神经内分泌机制靶向大脑，调节肠道微生态的动态平衡^[15]，增加肠道菌群的多样性和有益菌的数量，降低致病菌丰度，抑制免疫炎性反应，最终达到改善神经功能损伤、保护缺血脑组织的作用^[16]。由此可见，在IS恢复期时，“针刺”不仅可以散经络邪气、调和营卫和醒脑开窍，还能补益患者正气、改善机体内环境和提高抗病能力进一步达到祛邪外出的双重效果。

2 肠道微生态与IS恢复期的关系 2.1 肠道微生态的稳定是人体“正气”充足的体现

肠道菌群及其生活环境共同构成肠道微生态系统，其中肠道菌群是核心部分，可通过调节代谢活动、肠道免疫和生物屏障^[17]，帮助宿主维持健康状态^[18]。肠道菌群与人体内、外环境维持动态平衡，有发酵食物，促进消化吸收，提高机体代谢等作用，同时还可保持肠上皮细胞的完整性，抵御革兰氏阴性杆菌等致病菌和病原微生物的入侵，对机体产生保护作用^[19–21]。这与脾胃运化水谷精微，滋养全身并化生正气在人体中产生抗病能力有较多相同之处。当肠道微生态处于稳定状态时，脾胃功能可正常运行促使人体正气充盈，进而增强肠黏膜屏障的完整性^[22]，增加肠道有益菌群丰度，促进微生物多样性的变化。综上可见，肠道菌群为脾胃功能的延续，脾胃化生充足、升降协调，则正气充盈，肠道有益菌种相对增多，肠道微生态环境亦可保持稳定状态，是人体“正气”充足的体现。

2.2 肠道菌群是“脑-肠轴”的关键环节

“脑肠互动”的整体观在《黄帝内经》时期就有所体现。《素问·逆调论》载：“胃不和则卧不安”，《素问·六节藏象论》载：“五味入口，藏于肠胃……神乃自生”，可见人们早已关注到了脑与肠胃之间的关系。现代医学认为脑-肠轴是与中枢神经系统（CNS）、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺、肠神经系统等共建的互动系统，形成了CNS和肠道菌群之间互相影响、双向调节的通道^[23-24]。研究表明，肠道菌群可调节脑源性神经营养因子（BDNF）的蛋白表达，分泌神经活性代谢物，改善突触可塑性^[25]。肠道菌群失衡会导致肠道屏障功能紊乱，有害物质产生增多，如病原体、肽聚糖、脂多糖（LPS）和肠源性淀粉样蛋白等到达外周循环，降低血脑屏障完整性和通透性，引发神经炎症使IS严重程度增加^[24-25]。Zhu等^[26]研究发现，肠道菌群可通过促进代谢产物三甲胺N-氧化物的生成，使血小板反应性增高，增加血栓形成风险，影响IS患者脑梗死面积和程度。反之，IS患者大脑可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响肠道微生物的组成，破坏肠道紧密连接，损坏肠上皮屏障，使有毒产物通过“脑-肠轴”改变肠道菌群的组成和功能，导致胃肠道功能性失调^[27]。因此，肠道菌群被称为“第二大脑”^[20]，在“脑-肠轴”中也发挥关键作用。

2.3 肠道菌群在IS恢复期发挥关键作用

肠道菌群是免疫稳态的关键调节器，是T细胞稳态的关键调节因子，IS发生的过程中，局部及外周的T细胞被快速激活，通过淋巴迁移入脑并加重脑损伤，T细胞在继发性神经炎症中起决定性作用。IS恢复期患者脑-肠轴的调节功能紊乱，受损脑组织会释放大量炎症因子，破坏肠道屏障，应激反应使肠道菌群及代谢物从消化道渗出至血液循环中，诱发系统的免疫应答反应^[28]。实验证明^[29]，肠道中的有益菌群可抑制促炎性T细胞的活化，进而减轻神经炎症，改善神经功能，恢复小鼠的肠道稳态进而降低T细胞数量，改善脑梗死面积。范春江等人^[30]发现，在IS急性期时通过补充肠内营养调节肠道菌群的效果不佳，其原因可能与IS后神经内分泌异常，肠黏膜屏障受损，肠道吸收功能减退，导致营养摄入障碍有关。值得关注的是，在恢复期时通过补充肠内营养既可降低营养风险评分及炎症因子水平，提高血浆总蛋白和白蛋白表达，还能改变肠道优势菌群，增加菌群多样性和丰度，调控肠道微生态，有利于恢复期IS患者的预后。另有临床研究证明^[31]，添加双歧杆菌等有益菌种可提高IS恢复期患者的肠内营养状态，降低腹胀、消化道出血等胃肠道功能障碍的并发症，对患者的预后、康复有极大的改善作用。

3 针刺“扶正”以调控IS恢复期肠道菌群

文献统计显示，手阳明大肠经是IS恢复期针刺应用频率最高的经络，再者是足阳明胃经和足少阳胆经；应用最多的穴位是合谷穴，其次是足三里、曲池等^[32]。合谷穴是手阳明大肠经原穴，能够促进全身的气血循环，影响全身经络脏腑，治疗作用广泛。研究发现，针刺合谷在卒中后手功能障碍、中枢性面瘫、肩手综合征等症中，有较好的疗效^[33]。足三里穴是足阳明胃经的下合穴，具有补中益气、扶正培元、通经活络等功效，能够治疗中风后偏瘫和下肢痿痹，也能增强机体免疫力，治疗虚劳等症^[34]。曲池穴是手阳明大肠经的合穴，可调和脾胃、疏经通络，对于半身不遂、偏风、痉挛性或弛缓性的肢体功能障碍皆具有一定的功效^[35]。IS恢复期患者多伴有肢体痿软无力等症状，而阳明经为多气多血之经，针刺阳明经穴位可调节人体阴阳平衡、促进气血升发，《素问·痿论》有“治痿独取阳明”之言。当代医学研究发现，肠道菌群影响食物的消化吸收与其对机体的免疫防御机能有赖于脾胃的运化、正气的化生和大肠的传导功能^[36]，故IS恢复期时针刺多选手、足阳明经之穴，如曲池、合谷、足三里等是调控肠道菌群平衡、扶助患者“正气”的有效手段。

4 针刺“扶正”调控IS恢复期肠道菌群的机制探讨 4.1 修复肠道屏障功能受损

肠道屏障功能受损是加重IS恢复期的主要触发点之一。在IS的病理过程中发现，IS恢复期患者在神经功能缺损的基础上，还伴随肠屏障功能受损和神经炎症等特征。当肠道屏障通透性增强时，肠道内毒素及病原体等有害物质进入到血液循环和其他器官，可引起继发性感染和大脑内的神经炎症反应，是导致患者病情加重或死亡的重要因素^[37]。研究发现^[38-39]：IS恢复期患者的肠道紊乱比急性期更为严重，埃希氏菌属、巨单胞菌属等致病菌大量增多，乳酸杆菌、双歧杆菌拟等有益菌急剧减少。常虹等^[40]发现，针刺合谷、足三里等穴可使双歧杆菌属等有益菌丰度相对升高，抑制病原菌的生长，纠正免疫失衡状态，发挥胃肠道免疫功能，进而改善肠道菌群失调。He等^[41]在研究中发现，针刺足三里穴可提高乳酸杆菌和双歧杆菌DNA丰度，通过调节肠道菌群影响肠道微生物群组成进而抑制炎症反应，减轻炎性和感染反应对机体造成的损伤，降低机体应激反应，促进神经功能恢复。另外，罗斯氏菌属和颤杆菌克属在维持肠道屏障和通透性方面起着重要作用，它们通过产生丁酸，促进肠上皮细胞紧密连接蛋白表达。何曦萌研究发现^[42]：电针刺激足三里穴可使罗斯氏菌属和颤杆菌克属丰度升高，从而缓解肠道炎症、恢复肠屏障损伤以及改善受损的神经功能。由此可见，针刺可增加肠道菌群有益菌的相对丰度和多样性，促使肠上皮细胞紧密连接、降低肠黏膜通透性进而恢复受损的肠道屏障，在改善患者神经、肠道功能及全身免疫中有着重要意义。

4.2 调控肠道代谢及炎症因子

肠道菌群代谢产物在调节免疫和神经系统、维持肠道黏膜屏障、提高新陈代谢等方面有着显著作用，是参与机体生理活动的重要介质。IS后，神经系统通过脑-肠轴引起肠道功能紊乱，促使机体发生免疫炎症反应，加剧细菌感染和全身炎症，从而加重脑组织损伤^[43]，这不仅引起受损区域的局部急性炎症，还会在整个大脑中持续发生^[44]。同时，肠道微生物紊乱引起肠道屏障的破坏可能导致病原菌移位至底层组织、血液、淋巴管以及肝脏，导致全身炎症的长期状态^[39]。IS恢复期时，抗炎细胞及介质引导的抗炎反应更有利于组织的修复^[45]。有研究表明^[46]：针刺在抑制缺血脑组织中的白细胞介素（IL）-β、肿瘤坏死因子（TNF）－α、IL-6等细胞炎症因子的过表达方面有显著疗效，能减轻炎症反应，改善脑组织损伤。另外，针刺可使IS大鼠肠道中的有益菌相对增多，致病菌数量相对减少，促进肠道菌群恢复正常，达到抑制炎症反应、改善神经功能损伤、保护受损脑组织的目的^[16]。肠道微生物群代谢产物和相关炎症因子导致脑缺血神经功能损伤主要与免疫T细胞应答、M2型小胶质细胞激活有关。

4.2.1 免疫T细胞应答

持续的免疫炎症反应是IS后导致CNS神经元凋亡与坏死、加重脑损伤的主要原因之一。免疫T细胞在脑肠屏障功能破坏的过程中可产生免疫应答，其中，辅助T细胞（CD4⁺T）淋巴细胞在调节全身炎症方面发挥着重要作用。CD4⁺T淋巴细胞由辅助性T细胞17（Th1、Th2、Th17）和调节性T细胞Treg两部分组成，Th17细胞分泌的IL-6是IS预后不良的炎症标志物^[47]，它能够募集和激活中性粒细胞，促进粘连的形成，加重局部炎症反应^[48]，还可促进血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子的产生，使平滑肌细胞的增殖，引起血栓从而加重脑损伤^[49]。IL-10是由Treg分泌的能抑制过度免疫炎性反应的主要效应因子，可减轻神经炎性损伤，促进神经修复，发挥对IS后的神经保护作用^[50]。相关研究发现^[51]：针刺足三里穴可有效激活Th2、Treg细胞因子活性，降低炎症组织Th1、Th17细胞因子表达，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的释放，调控Th1/Th2以及Treg/Th17细胞的平衡，缓解炎症疼痛。李文倩等^[52]研究发现：电针曲池、合谷、足三里穴可激活IL-10受体、磷脂酰肌醇-3（PI-3）激酶及信号转导和转录激活子3（STAT-3）信号通路，降低IL-17促炎细胞因子的活性，升高Treg、IL-10细胞水平，其机制可能与抑制IL-1β和TNF-α分泌以及核因子κB（NF-κB）等多个炎症通路有关。

4.2.2 M2型小胶质细胞激活

小胶质细胞是CNS中常驻的免疫细胞之一。根据小胶质细胞的生物学功能及其分泌的细胞因子，可分为M1型小胶质细胞和M2型小胶质细胞。IS后，LPS常通过Toll样受体（TLR）、CD14/TLR受体复合物使小胶质细胞激活^[23]，该受体复合物的下游信号转导激活TLR4/NF-κB信号通路，引发炎症细胞因子的产生，释放过量IL-1β、IL-6、TNF-α，导致神经元损伤，促进神经炎症的发生，加重缺血后脑损伤^[53]。IS恢复期时，M2型小胶质细胞可产生IL-10、IL-4等多种抗炎细胞因子，减少中性粒细胞向损伤部位的募集，进而修复受损的血脑屏障，在促进组织修复和调节神经重塑方面发挥着重要作用^[54]。王鲜等^[55]通过对脑卒中模型大鼠电针足三里、曲池穴位，发现针刺可抑制脑组织和血清内的TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的表达水平，发挥抗炎作用，还可抑制大鼠海马内的小胶质细胞活化，减少氧化应激和炎症反应，发挥脑保护功能，其机制可能与增加髓样细胞触发受体2来介导PI3K/Akt信号通路的激活，进而抑制NF-κB的活化减少炎症基因的转录有关^[56]。另外，电针足三里和曲池穴可促进小胶质细胞极化为M2表型，增加缺血侧运动皮层M2型小胶质细胞的数量，并促进M2型小胶质细胞外泌体的分泌，其机制可能与抑制STAT3信号通路的激活有关^[57]。张继瑶等^[58]发现针刺足三里等穴位后，血清、缺血侧皮层和结肠组织中的IL-17A、IL-10的含量和蛋白表达量均明显升高，针刺可激活大鼠体内小胶质细胞的分泌抗炎因子IL-10，有效减轻炎症反应，减轻脑缺血后肠道-中枢炎症损伤。

4.3 调节BDNF

BDNF在促进新生神经元的存活分化、生长发育及维持神经元再生和促进神经功能修复方面发挥着重要作用^[59]。大脑或血清中的BDNF水平上调意味着患者的认知评价能力提高，可有效改善患者记忆力和保护IS的神经功能损伤^[60-61]。BDNF已经成为调节脑肠轴的关键神经营养因子之一，相关研究表明^[62]：肠道菌群失调可导致海马和大脑皮质的BDNF的表达下调，影响海马突触的可塑性和大鼠的认知功能。研究发现^[63]：增加双歧杆菌等有益菌丰度可提高小鼠大脑海马和皮质区的BDNF水平。而针刺曲池、合谷、足三里等穴位，既能提高双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜酸乳杆菌DNA相对丰度，还能降低脆大肠杆菌和弱拟杆菌DNA相对丰度^[41]，有利于促进IS恢复期患者大脑神经元生长分化和神经功能修复。另外，针刺曲池、合谷、足三里等穴位还可使缺血侧大脑皮质中BDNF、原肌球蛋白受体激酶（TrkB）及磷酸化细胞外调节蛋白激酶1（p-ERK1）、p-ERK2、磷酸化环腺苷酸反应元件结合蛋白1（p-CREB）等蛋白相对表达量明显上调，起到改善脑组织能量代谢的作用^[64]，其机制可能与BDNF/TrkB-ERK-CREB通路激活有关^[65]。还有实验发现^[66]：电针曲池、足三里可激活脑缺血大鼠脑内BDNF局部蛋白的合成和分泌，上调大鼠缺血皮质中突触素的表达，降低脑内神经元的缺氧缺血损伤，从而促进神经元修复和再生，在改善IS后神经功能缺损等方面发挥重要作用。

5 总结与展望

IS是全球临床最常见的疾病之一，其发病率、致残率和死亡率逐年攀增。《温疫论》曰：“本气充实，邪不能入”，中医认为正邪关系失衡导致的病邪入侵与现代医学提出肠道微生态失衡可致病的观点互相印证。目前，研究已初步证实肠道菌群是影响IS预后的一个关键因素，肠道菌群失调与IS的严重程度相互影响，其中，肠道微生态失调及机体正气不足免疫力下降与IS恢复期密切相关。但现代医学对IS恢复期的关注度相对较少，对针刺调控肠道菌群在IS恢复期的作用机制也缺乏进一步的探讨。据此，本文从中医“扶正”治则出发，探讨针刺通过调控肠道菌群微生态失衡，降低免疫炎性反应，在IS恢复期中改善神经功能损伤的作用，为针灸治疗IS恢复期的作用机制提供新的思路和视角。同时，在针灸治疗IS功能损伤的临床研究中，存在不同时期针刺治疗作用机制尚不明确的问题，今后应更深入基于“扶正”治则探讨针刺调控肠道微生态在IS不同时期中的作用，加快针刺疗法通过调节肠道菌群进而影响人体免疫的研究进展，从而更好地发挥针刺在IS各时期的疗效。