2025, Vol. 44文章信息
- 赵宇兴, 刘维
- ZHAO Yuxing, LIU Wei
- 黄酮类化合物抗痛风作用及作用机制的研究进展
- Research progress on the anti gout effect and mechanism of action of flavonoids
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(2): 185-192
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(2): 185-192
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.02.14
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文章历史
收稿日期: 2024-09-25
2. 国家中医针灸临床医学研究中心, 天津 300381
2. National Clinical Research Center of Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China
痛风（Gout）是一种代谢性疾病，是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄减少或产生过多导致体内血尿酸（UA）水平升高，导致单钠尿酸盐（MSU）结晶在关节及其他结缔组织中沉积而引起的病理性损伤及炎性反应的关节疾病。据统计，在欧美国家中痛风患病率为2.7%到6.7%，而我国痛风患病率为1.1% [1]。根据痛风的发病机制，目前临床上主要使用秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和非布司他等降尿酸药物进行治疗[2]，但西药治疗痛风并不总是取得满意的结果，其肝肾毒性、胃肠道反应和其他副作用限制了其临床应用[3]，因此有必要寻找新的安全有效的治疗痛风药物。
黄酮类化合物具有抗炎、抗氧化和抗诱变作用，对动脉粥样硬化、癌症和糖尿病等多种疾病的治疗有重要作用[4]。近些年，发现黄酮类化合物对痛风也有良好的治疗作用。黄酮类化合物分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、黄烷醇、花色素、异黄酮、查尔酮等，因其化学结构和生物活性的不同其抗痛风的机制也不相同。本文主要综述黄酮类化合物抗痛风的相关机制，为痛风的中医药治疗及黄酮类化合物进一步开发提供思路与参考。
1 黄酮淫羊藿苷是从淫羊藿中分离得到的一种经典的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡的作用[5]。在MSU诱导大鼠模型中，淫羊藿苷可缓解踝关节肿胀率，抑制炎症细胞浸润，下调滑膜组织中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和前列腺素E2（PGE2）水平，抑制大鼠模型中、抑制核转录因子-κB（NF-κβ）通路相关蛋白的核转移来减少NOD样受体家族热蛋白结构域相关蛋白3（NALP3）炎症小体的表达。大量促炎因子的产生不仅触发关节炎症反应，还可促进软骨基质的降解，最终损害软骨的表面完整性，淫羊藿苷可以抑制PGE2的合成，同时降低IL-6和TNF-α的水平，从而防止炎症反应引起的骨质流失。此外，MSU在关节及其他结缔组织内积聚后诱使炎症反应发生，氧化应激加重，释放大量活性氧（ROS）、一氧化碳（NO）及丙二醛（MDA）等氧化物，此时超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物表达受到明显抑制，进一步加重关节炎症反应及损伤。研究发现，中、高浓度淫羊藿苷均能有效提高模型血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、GSH、SOD水平，在抗氧化系统，GSH-Px、GSH和SOD可清除氧自由基，保护细胞膜免受损伤，具有较强的抗氧化作用[6]。淫羊藿苷通过下调促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2的表达、抑制NF-κβ通路相关蛋白的核转移和NALP3炎性小体活化，增强抗氧化酶活性发挥抗炎及抗氧化作用。
木犀草素是一种具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重药理活性的天然黄酮类化合物，存在于金银花、野菊花、紫苏叶、夏枯草、荆芥等中药[7]。在动物和细胞实验中，木犀草素能够抑制TLR4/MyD88/NF-κβ通路和NLRP3炎症小体表达，从而下调TNF-α和IL-1β表达，缓解痛风性关节炎的炎症反应[8]。木犀草素通过抑制脂质过氧化，提高过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px和SOD的活性，减少MSU晶体诱导的炎症中的氧化应激反应[9]。此外，木犀草素一方面可抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）活性来减少尿酸生成，另一方面逆转尿酸转运相关蛋白尿酸盐转运体1（URAT1）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ABCG2）、有机阴离子转运蛋白3（OAT3）、OAT1的失调来促进尿酸排泄[10-11]。木犀草素通过抑制TLR4/MyD88/NF-κβ通路和NLRP3炎症小体表达、下调促炎因子表达来抗炎，抑制脂质过氧化和提高抗氧化酶活性来抗氧化以及抑制XOD活性和调控尿酸转运相关蛋白来降尿酸，多靶点治疗痛风。
芹菜素是存在于络石藤、车前子等中药中的天然黄酮类化合物，可以从日常饮食中获取，在蔬菜芹菜中芹菜素大量存在[12]。体内外实验发现，芹菜素通过抑制TLR4/MyD88/NF-κβ通路和NLRP3炎症小体的表达来减轻MSU晶体诱导的痛风性关节炎[8]。芹菜素还可抑制体内XOD活性减少尿酸生成，抑制URAT1和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）的蛋白表达，促进ABCG2、OAT1的表达，促进尿酸排泄，还可通过抑制JAK2/STAT3通路改善尿酸代谢并减轻肾损伤[13-14]。芹菜素体现了“药食同源”，易获取性，多靶点，使其开发成为抗痛风药物具有广阔的前景。
黄芩苷是黄芩属植物黄芩、黄花黄芩、黄柳黄芩以及黄花黄芩中的主要黄酮类成分。黄芩苷可通过下调外泌体miR-23a-3p，抑制PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，降低痛风性关节炎成纤维滑膜细胞炎症反应[15]。MSU刺激巨噬细胞NF-κβ、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路活化，相应蛋白核易位，调控IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的表达，诱发炎症反应。黄芩苷干预可明显下调NF-κβ、HIF-1转录水平，降低其蛋白水平，并抑制其活化，进而下调IL-1β、IL-6、TNF-α表达，减轻炎症反应[16]。MSU晶体还可导致巨噬细胞的坏死，虽然目前尚不清楚MSU晶体如何导致巨噬细胞坏死，但这种坏死可以有效被黄芩苷抑制[17]，这为痛风性关节炎治疗提供了新的途径。
2 黄酮醇槲皮素，广泛存在于虎杖、桔梗、刺五加等中药中，具有多种生物活性。痛风患者IL-6、TNF-α明显升高，在IL-6和TNF-α的诱导下，原始T细胞分化为Th17细胞，分泌IL-17。IL-17可与IL-1β、IL-6、TNF-α协同作用，上调促炎因子的表达，放大炎症反应[18]。槲皮素通过抑制IL-17通路来下调IL-6、IL-17A和IL-17F的表达，并调节与IL-17有关的RAR相关的孤儿受体（RORγt）、叉头框蛋白P3（Foxp3）和转化生长因子-β（TGF-β）水平[19]，减轻炎症反应。此外，槲皮素可以诱导内源性阿片依赖性机制，调节NF-κβ和核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）依赖性途径以及NLRP3炎症小体活化，从而减少机械性痛觉过敏和白细胞募集从而抗痛风[20]。槲皮素还可通过降低肝脏和血清中XOD活性，降低肾脏和肠道GLUT9表达，并增加ABCG2的表达，以剂量依赖性方式降低尿酸水平[21-22]。这些研究结果表明，槲皮素有望成为治疗痛风的有效药物。
山柰酚是广泛存在于药用植物如菟丝子、骨碎补、银杏叶之中，通过现代科学手段而分离提纯出的活性单体，大量研究表明山柰酚具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗氧化以及免疫调节等生物活性[23]。实验证实，山柰酚能显著抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，并通过IL-17途径影响RORγt和Foxp3表达，缓解MSU引起的机械异常性疼痛，踝关节水肿和炎症[24]。痛风后期可见痛风石、骨质疏松、骨侵蚀等，并多伴有不同程度的骨量减少及骨质破坏[25]。山柰酚通过调节TNF-α、IL-6、IL-6、Jun等促炎因子和影响BMP2、Runx2、NF-κβ、MAPK、RANKL/RANK、ER等相关信号通路促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化来保护骨密度，防止骨质疏松[26]。此外，山柰酚降尿酸效果良好，通过抑制XOD活性减少尿酸生成，并对肾脏有一定的保护作用[27]。
桑色素，又名桑黄素，是从黄桑木、桑橙树等桑科植物的树皮和许多中草药中提取的一种浅黄色色素，具有多种药理活性，包括抗炎、抗肿瘤、心脏保护和抗氧化作用。桑黄素通过抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎因子、细胞内ROS水平和NF-κβ活化来抑制MSU诱导的RAW264.7巨噬细胞的免疫炎症反应[28]。不仅如此，桑色素通过激活次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）、抑制NLRP3炎症小体活化来减轻MSU晶体诱导炎症反应[29]。在降尿酸方面，桑色素可通过下调GLUT9和URAT1来减少肾小管尿酸再吸收，并通过上调OAT1增加尿酸排泄[30]，多靶点降尿酸。
高良姜素是高良姜根茎和蜂胶的主要成分之一，具有抗炎、抗氧化和调节代谢酶活性等作用[31]。高良姜素可抑制XOD活性，并与超氧自由基（O2-）的产生形成竞争关系，通过乒乓机制竞争性地抑制尿酸的形成[32]。高良姜总黄酮能显著降低小鼠血清中的尿酸、肌酐、尿素氮，减轻痛风性关节炎小鼠的足趾肿胀度和双足承重差异，减少血清中IL-1β和TNF-α的表达，并改善关节病理变化[33]。这些发现为高良姜素在痛风治疗中的应用提供了有益的信息。
芦丁是一种天然的黄酮类化合物，具有心肌保护、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用[34]。在一项以鹌鹑为实验动物，通过高嘌呤日粮诱导内源性痛风模型中，芦丁通过抑制XOD活性来降尿酸，通过降低ROS水平来恢复氧化应激平衡，抑制NLRP3炎症小体的激活，下调促炎因子的表达来抗炎，从而缓解痛风症状[35]。因鹌鹑不含尿酸氧化酶，这在生理上与人体尿酸代谢一致，这一痛风模型更符合人体尿酸代谢的特点，加之诱导法模拟临床高嘌呤饮食，与痛风的临床病因一致，所以更加有效证明芦丁作为抗痛风药物的潜力。
3 二氢黄酮醇落新妇苷是来源于土茯苓、肿节风、黄杞叶等中药中的一种二氢黄酮醇类化合物，具有选择性免疫抑制、抗炎、抗氧化、降血糖、预防骨丢失等多种药理活性[36]。在C57BL/6小鼠模型中，落新妇苷抑制NF-κβ/NLRP3通路，从而下调促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平来减轻炎症反应[37]。落新妇苷还可通过下调小鼠滑膜组MyD88活性，p-IKKβ和p-p65水平，降低NF-κβ活性，减轻痛风的炎症反应[38]。此外，落新妇苷可抑制肾脏中URAT1和GLUT9蛋白表达水平，提高肾脏中ABCG2和OAT1/3蛋白表达水平的能力，在4种尿酸转运蛋白共同作用下，降低尿酸水平[39]。落新妇苷药用价值较高，值得进一步深入挖掘与开发。
紫杉叶素又称二氢槲皮素，可从洋葱、橄榄油、柑橘类水果、洋蓟中提取，广泛存在于水果蔬菜中[40]，具有抗炎、抗肿瘤、保护肝脏等作用[41]。紫杉叶素通过降低IL-1β、半胱天冬酶-1（Caspase-1）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平，上调自噬相关蛋白LC3，改善巨噬细胞的吞噬能力来减轻MSU诱导的痛风模型中的炎症反应，同时还可通过抑制NLRP3炎症小体活化来减轻炎症反应[42]。所以，紫杉叶素可作为不错的抗炎药物缓解痛风急性发作。
4 黄烷醇表儿茶素作为绿茶提取物的主要成分之一，也广泛存在于鸡血藤、附子、何首乌等中药中，具有显著的抗氧化、清除自由基作用[43]。在体内和体外，表儿茶素均显著抑制了促炎因子IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α水平，从而抑制对NLRP3炎症小体和NF-κβ信号通路的激活，有效预防MSU诱发的痛风性关节炎[44]。
5 花色素花色素，又称花青素，是一种广泛存在于天然植物中的水溶性的黄酮类化合物，具有抗炎和抗氧化的特性。花青素作为一种强大的抗氧化剂，可以激活Nrf2信号通路，并通过促进其下游抗氧化酶，如血红素加氧酶-1（HO-1）、SOD和GSH来缓解MSU介导的氧化应激反应[45]。研究发现，在樱桃特别是酸樱桃汁中含有高浓度的花青素，主要化合物是矢车菊素3-葡萄糖基芸香糖苷，其次是矢车菊素3-芸香糖苷，可以有效抑制MCP-1、IL-1β、IL-8、TNF-α水平和NF-κβ活化来减轻痛风炎症反应[46]。此外，酸樱桃汁可调节NF-κβ受体激活剂（RANKL）介导的破骨细胞生成，降低酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性，并下调破骨细胞分化标志物基因表达，从而减少骨破坏[47]。除了樱桃，紫甘薯的一个品种，山崎的块茎中也含有高浓度的花青素，这些色素被称为紫甘薯花青素，可抑制COX活性减少尿酸生成，高剂量使用也无安全问题，具有很大的临床潜力[48]。
6 异黄酮葛根素是从豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取得到的一种异黄酮类化合物。葛根素一方面能抑制NLRP3炎症小体活化及mRNA表达，进一步抑制促炎因子IL-1β、TNF-α的表达，同时促进抗炎因子IL-10的表达恢复，发挥炎症抑制的作用。另一方面，葛根素能够通过激活丝裂原激活的蛋白激酶（AMPK）信号通路促进巨噬细胞M1向M2型表型转化，在局部组织抗炎、促进组织损伤修复，减轻痛风炎症反应程度[49]。此外，葛根素通过抑制COX活性减少尿酸生成，促进人肾近曲小管上皮细胞内ABCG2基因与蛋白表达增加尿酸排泄，降低机体的血尿酸水平[50]。葛根素有着不错的抗炎和降尿酸作用，可成为抗痛风药物研发的一个重要方向。
大豆异黄酮主要存在于豆科植物中，是大豆生长中形成的一类次级代谢产物。异黄酮具有与雌激素相似的分子结构，使其能够与雌激素受体结合，并在一定条件下发挥雌激素样作用。研究表明，内源性雌激素可能通过抑制尿酸重吸收蛋白的产生和促进尿酸分泌蛋白的产生来降低尿酸[51]，并且在缺氧大鼠模型中观察到雌二醇对黄嘌呤氧化还原酶系统的抑制作用[52]。尽管雌激素影响尿酸代谢的整体机制目前还不清楚，但大量的研究表明雌激素的增加会降低尿酸水平。大豆异黄酮通常被称为植物雌激素[53]。因此，大豆异黄酮可能通过类似雌激素的作用抑制尿酸。Pyo等[54]研究显示，大豆异黄酮能抑制COX活性减少尿酸的产生，增强尿酸酶活性增加尿酸的排泄，从而降低小鼠尿酸水平，并且能改善小鼠的胰岛素敏感性，减少氧化应激，减轻MUS对肾小球和肾小管间质损伤的严重程度。以上结果表明，大豆异黄酮具有良好的降尿酸和保护肾脏的作用。
7 黄烷酮橙皮苷是一种广泛存在于柑橘类水果中的黄烷酮糖苷。橙皮苷可抑制炎症反应，减轻疼痛[55]。在口服橙皮苷3-30mg/kg后，以剂量依赖性方式减少MSU诱导的痛觉过敏，关节水肿，白细胞募集等，30mg/kg则抑制了MSU诱导的滑膜炎、氧化应激反应，降低了促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平，并提高了抗炎因子TGF-β水平[56]。此外，柑橘类黄酮能通过抑制URAT1活性，减少尿酸重吸收而增加尿酸排泄[57]。由于果汁是柑橘类黄酮的良好来源，长期食用柑橘类水果和果汁对痛风患者的影响将是有益的[58]。
8 查尔酮小豆蔻素是一种主要从姜科分离的查耳酮，具有抗癌、抗炎、抗氧化和抗过敏等作用[59]。近年来的研究发现，小豆蔻素是治疗和预防软骨细胞炎症，抑制关节炎发展的潜在药物[60]。体内外实验发现，小豆蔻素可抑制受MSU刺激的J774A.1巨噬细胞中Caspase-1的活性，减少IL-1β的分泌，同时发现小豆蔻素可以减少滑膜内层的厚度和中性粒细胞的浸润[61]。这些发现为小豆蔻素治疗痛风性关节炎提供了新的见解。
9 小结与展望痛风在世界范围内的发病率很高，且逐渐年轻化。痛风可造成相当大的残疾、健康损失和经济负担，迫切需要临床治疗。黄酮类化合物对痛风具有不错的治疗作用，其抗痛风的主要机制为：1）抗炎：抑制炎症通路如NF-κβ、TLR4/MyD88/NF-κβ、TLR4/NF-κβ等信号通路；抑制NLRP3炎症小体活化；下调IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的表达，上调TGF-β、IL-10等抗炎因子表达；抑制炎症细胞浸润。2）抗氧化：增加GSH-Px、GSH、SOD等抗氧化酶的活性，清除氧自由基；抑制脂质过氧化；降低活性氧水平；激活Nrf2信号通路。3）降尿酸：抑制XOD活性，减少尿酸生成；下调URAT1、GLUT9蛋白表达减少尿酸重吸收；上调ABCG2、OAT1/3蛋白表达促进尿酸排泄。除此之外，痛风是一种由先天免疫系统激活驱动的典型炎症性疾病，发现一些黄酮类化合物可通过调节免疫在痛风治疗中发挥作用，例如：黄芩苷可抑制MSU诱导的巨噬细胞的坏死；桑色素可抑制MSU诱导的RAW264.7巨噬细胞的炎症免疫应答；紫杉叶素通过促进巨噬细胞的自噬和吞噬能力来减轻MSU诱导的痛风模型中的炎症反应；小豆蔻素可降低受MSU刺激的J774A.1巨噬细胞中Caspase-1的活性；槲皮素、山柰酚调节IL-17影响RORγt和Foxp3，缓解MSU诱导的炎症反应；葛根素能够通过诱导AMPK信号通路激活促进巨噬细胞M1向M2型表型转化，减轻炎症反应。令人欣喜的是，我们还发现有些黄酮类化合物有利于改善痛风患者的骨质情况。淫羊藿苷可以抑制PGE2的合成，同时降低IL-6和TNF-α的水平，防止炎症反应引起的骨质流失；山柰酚不仅可以调节TNF-α、IL-6、Jun等促炎因子，还通过影响BMP2、Runx2、NF-κβ、MAPK、RANKL/RANK、ER等相关信号通路促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化来保护骨密度，防止骨质疏松；花青素可调节NF-κβ受体激活剂（RANKL）介导的破骨细胞生成，降低酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性，下调破骨细胞分化标志物基因表达，减少骨破坏。
目前，黄酮类化合物治疗痛风多集中于抗炎、抗氧化、降尿酸等机制，近些年研究发现，免疫细胞、骨质代谢、细胞凋亡、肠道菌群与痛风的发生和进展密切相关[62-63]，但针对这些的黄酮类化合物治疗痛风的研究还很少，值得进一步探索。除黄酮类天然化合物，一些传统中草药的提取物、单体和活性成分，如多酚、生物碱和萜类化合物，对痛风的治疗也疗效确切[64]，应针对不同黄酮类单体联合其他类化合物单体制剂等多药成分组合进行相关研究，充分开发祖国传统中草药宝库。目前临床上使用的抗痛风药物多为化学药物，以降低血尿酸和消炎镇痛为目的。虽然具有显著的治疗效果，但缺乏降尿酸和抗炎的整体干预，并存在不同的安全风险，难以满足当前临床治疗需要。黄酮类化合物自然资源丰富，易获取，具有广泛的药理活性且毒副作用小，能根据疾病的特点，对痛风进行整体干预，多靶点治疗痛风。但目前对黄酮类化合物的研究多进行有效成分的提取，并依据西医发病机制对其活性成分进行具体分析，缺乏在中医整体观念和辨证论治的指导下将药用机制和中药治疗相结合[39, 65]，此外，黄酮类化合物作用机制的研究集中于细胞和动物实验，临床应用研究较少，若推广黄酮类化合物用于防治痛风需要更多的临床数据支持。
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