肺动脉高压（PH）是指由多种病因和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床综合征，继而发展成为右心衰竭^[1]。该病患病率约占全球人口总数的1%，其致残率与致死率均处于较高水平，严重威胁人类生命健康^[2]。临床对PH采用基础治疗加特异性靶向治疗，但患者的生存预后仍然欠佳，其原因可能是PH的病理机制包括免疫炎症、血管活性物质失衡、能量代谢异常、氧化应激等，使其可以逃避单一药物的靶向治疗^[3]。

近年来，越来越多的证据证实中医药在PH治疗中具有良好疗效，可能与其多成分、多靶点、多途径协同优势有关^[4]。现代医家依据PH患者的病因病机，提出“宣肺化瘀、养阴通脉”“益气温阳、活血化瘀”“益气复脉、养阴生津”等治法^[5-8]。现代药理研究发现，中药可以通过抗炎、抗氧化、抗增殖等不同信号通路发挥对PH的防治作用^[9-10]。鉴于炎症反应在PH发生、发展中的广泛参与，本研究拟对中医药干预PH的炎症相关信号通路研究进展进行综述，为后续研究提供参考。

1 炎症反应在PH中的关键作用

PH是以肺血管收缩、肺小动脉重构、原位血栓形成及肺动脉压升高为特征的一种慢性进行性疾病，是多因素、多环节共同作用的结果，包括内皮功能障碍、氧化应激、炎症反应等^[11-12]。20世纪Tuder等^[13]首次在PH患者的丛状病变动脉壁周围检测出T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，开启了PH与免疫炎症反应的研究思路。近年来，大量研究证实PH动物模型的肺血管周围存在大量免疫细胞浸润、补体及炎症因子沉积，且最新的前瞻性及回顾性研究表明PH患者肺血管周围出现明显炎症反应，部分炎症递质已经被用于PH患者的预后预测^[14]。炎症反应在PH发病过程中受到更多关注，被认为是PH血管重塑发生机制中的重要环节^[15-16]。肺血管重塑是PH的关键病理特征之一，涉及多种细胞类型的相互作用和复杂的分子机制，包括内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞以及肺泡上皮细胞等。在肺血管重塑过程中，内皮细胞功能障碍是PH的中心环节，其特征包括血管收缩剂和扩张剂不平衡、促炎与抗炎信号失衡，以及对平滑肌细胞生长及迁移的异常调控^[17]。当肺血管内皮细胞受到各种刺激或者出现损伤时，炎症细胞浸润并黏附在内皮细胞上，其中包括淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及树突状细胞等，引起肺血管收缩及舒张功能障碍。同时，炎症细胞分泌大量炎症因子，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，促进平滑肌细胞迁移、增殖与纤维细胞向肌成纤维细胞转化，进而引发肺血管重塑，最终促使PH的发生与发展^[18-19]。

2 中医对PH及炎症的认识

中医并未明确记载“肺动脉高压”病名，根据胸闷、气促、呼吸困难等临床表现，将其归属为“肺胀”“喘证”“咳嗽”“胸痹”等范畴，大多以“肺胀”论。肺胀病名首载于《黄帝内经》，《灵枢·胀论》曰“肺胀者，虚满而喘咳”。现代医家综合中医古籍对上述疾病范畴的描述，认为PH病机多属本虚标实、虚实夹杂，肺气虚是其根本，标实以痰浊、水饮、血瘀等为主。肺朝百脉，助心行血，通调水道，输布津液，肺虚则治节失调，血行不畅，阻滞为瘀，津液失化，酿生痰浊。血瘀、痰浊作为PH进程中的主要病理产物，易阻塞肺络，引起气血运行不畅，肺循环受阻，致肺络结构变化，表现出血管痉挛、血管收缩、血管重构的特征^[20]。炎症反应作为PH病理进程中的重要环节，其本质是炎症因子损伤机体与机体抗损伤的斗争过程，该过程可以归属于中医“阴阳对立”“正邪交争”此类矛盾^[21]。结合中医“取类比象”思维，PH的急性发作期多伴随急性炎症反应，表现为炎症细胞浸润、组织充血水肿，其核心病机多为邪毒内聚，或热或寒，其治法应注重清解毒邪、给邪出路；PH稳定期以慢性炎症为主，表现为变性、坏死、增生与重塑，核心病机更似瘀血内阻、痰浊内生等致肺络失和，治法多以扶正祛邪、化瘀消痰、软坚散结为主，与现代医家所形成的临床疗法基本一致。因此，中医理论与微观病理改变在本质上具有相通性，基于“阴阳学说”“正邪理论”等中医思维体系，采用中医疗法改善炎症反应治疗PH具有可行性^[22]。

3 中医药对PH相关炎症反应信号通路的调控

目前，多项临床和动物研究已经证实，中医药通过调控核转录因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NOD样受体蛋白3（NLRP3）及Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）4条经典炎症通路，减少炎症细胞的浸润及相关细胞因子的产生，抑制肺血管重塑，实现对PH的有效防治。

3.1 NF-κB信号通路

NF-κB属于核转录因子蛋白家族，是一种免疫炎症反应的重要转录调节因子，参与机体的免疫炎症、细胞凋亡、氧化应激等病理生理过程，在心血管、呼吸、泌尿等系统疾病发展进程中起到重要作用，已经成为多种中药提取物的干预靶点^[23]。研究发现，被激活的NF-κB蛋白可以促进巨噬细胞及淋巴细胞浸润，促进炎症因子IL-6、IL-18、TNF-α等释放，引发内皮功能障碍与平滑肌增殖，促使PH形成^[24]。

中药提取物黄芪甲苷（AS-Ⅳ）是中药黄芪主要活性成分之一，通过钙依赖性蛋白酶1（Calpain-1）全基因敲除小鼠及人肺动脉内皮细胞（HPAECs）证实，AS-Ⅳ可以抑制Calpain-1/NF-κB信号通路，降低低氧诱导的PH小鼠肺组织周围血管炎症因子内皮素-1（ET-1）、IL-6、TNF-α，从而改善血管内皮功能障碍，抑制肺小动脉平滑肌增殖^[25]。黄芪多糖（APS）作为黄芪中另一种活性成分，同样被证实通过抑制Calpain-1/NF-κB信号通路，显著降低小鼠肺组织中通道蛋白Calpain-1表达和NF-κB磷酸化水平，减少转化生长因子β（TGF-β）及炎症因子IL-1β、TNF-α的释放，减轻PH小鼠炎症与肺组织纤维化反应^[26-27]。黄芩提取物黄芩苷可以显著降低右心室收缩压，并减弱血管重塑，可能通过抑制NF-κB-骨形态发生蛋白（BMP）信号，降低大鼠肺组织中NF-κB亚基p65（NF-κB p65）和磷酸化NF-κB亚基p65（p-NF-κB p65）表达，从而抑制PH的进展^[28]。红景天苷是藏药红景天的主要有效成分，在野百合碱（MCT）诱导的PH大鼠模型中被证实可以显著降低大鼠肺组织NF-κB水平，进而抑制炎症因子TNF-α、IL-6的转录，调控炎症反应，实现对PH的防治作用^[29]。广泛存在于薯蓣科植物中的薯蓣皂苷元被初步证实可以降低MCT诱导的大鼠肺组织NF-κB的表达，从而减轻炎症反应，具有深入研究价值^[30]。松果菊苷是肉苁蓉的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡等多种药理作用。研究发现松果菊苷能够通过抑制蛋白激酶B（PKB）/细胞外信号调节激酶（ERK）/NF-κB信号通路降低大鼠肺组织中PKB、ERK、p-NF-κB p65蛋白及相关炎症因子表达水平，进而抑制PH大鼠肺血管重塑^[31]。研究发现蛇床子素可以抑制NF-κB通路，降低大鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α蛋白表达，抑制MCT诱导的PH大鼠血管重构^[32]。遵义医科大学课题组研究发现，淫羊藿苷能够通过抑制NF-κB信号通路降低大鼠肺组织缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、TNF-α和p-NF-κB蛋白表达，缓解肺部炎症，从而减轻MCT诱导的PH大鼠肺动脉压力^[33]。雷公藤甲素可以抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路，降低大鼠肺组织IL-6、白细胞介素-17（IL-17）水平，抑制肺小动脉重塑，改善血管及心脏损伤^[34]。在中医药复方研究方面，王建美等^[35]发现中医经典方剂达原饮可以显著降低低氧诱导PH小鼠的右心室收缩压，减轻小鼠肺脏损伤，其可能的作用机制为通过抑制肺组织NF-κB的激活，减少IL-1β和IL-6等炎症因子表达，进而抑制肺血管细胞增殖与肺血管重塑。陈晔等^[36]发现血府逐瘀汤可能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和NF-κB活化，减轻PH大鼠肺血管重构与右心室肥厚，降低肺动脉压力。见表 1。

3.2 MAPK信号通路

MAPK通路是一类磷酸化介导的三级级联信号传导通路，参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症及免疫过程^[37]。哺乳动物中的MAPK家族主要由ERK、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）及c-Jun氨基末端激酶（JNK）组成。在炎症反应中，MAPK激活Toll样受体，活化级联反应继而促使巨噬细胞募集，其所分泌的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及其他趋化因子诱导TNF-α、IL-6等炎性因子表达^[38]。其中p38MAPK是MAPK家族中影响炎症反应最重要的成员，调节各类炎性因子表达，研究表明p38MAPK信号通路与NF-κB信号通路可以通过交互作用共同参与PH形成^[39]。

研究发现黄芩苷除抑制NF-κB-BMP轴外，还可以通过抑制p38MAPK信号通路，显著降低大鼠肺组织白细胞介素-8（IL-8）、IL-1β水平、血小板衍生生长因子（PDGF）和p38MAPK蛋白表达水平，改善MCT诱导的PH大鼠炎症反应^[40]。西红花苷来源于鸢尾科植物番红花的干燥柱头，具有活血化瘀、凉血解毒功效，研究发现西红花苷能够显著缓解MCT诱导的大鼠肺组织炎性细胞浸润及纤维增生，抑制了p38MAPK/NF-κB通路活化，降低了肺组织中炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α和氧化应激水平，减轻了肺动脉重塑^[41]。苦杏仁苷是苦杏仁的有效成分之一，现被证实可以通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）、p38MAPK磷酸化，阻断EGFR/MAPK信号通路，减轻炎症反应，从而改善PH大鼠呼吸衰竭进展^[42]。红景天苷已经被证实可以抑制大鼠肺组织NF-κB水平，现另有研究表明其可以抑制p38MAPK及NF-κB蛋白磷酸化，降低血清IL-6、TNF-α及小鼠肺组织p-NF-κB/NF-κB、p-p38MAPK/p38MAPK水平，从而改善低氧诱导的PH小鼠右心室壁厚度、右心室基底段内径^[43]。积雪草苷具有促进创伤愈合、抗抑郁、抑制炎症反应和抗氧化等功效，研究发现积雪草苷干预低氧诱导PH小鼠后，其肺组织中p38MAPK、p-p38MAPK、NF-κB、p-NF-κB的相对表达量、荧光强度均下降，同时血清中IL-6、TNF-α浓度减低，其机制可能与抑制p38MAPK/NF-κB信号通路有关^[44]。另外，藏药索洛西汤是由丛菔、力嘎都（岩白菜）、紫草茸和甘草4味药物组成，临床上多用于治疗肺热综合征，陈婷婷^[45]研究发现其提取物可以抑制MAPK/NF-κB通路的激活，降低循环和肺组织中炎症因子的水平，缓解肺血管重塑与右心室肥厚，降低MCT和低氧诱导的大鼠肺动脉压力。见表 2。

3.3 NLRP3信号通路

NLRP3炎症小体是胞浆内的一种多聚体蛋白复合物，能够被多种刺激剂激活，由传感器分子NLRP3、细胞凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和效应蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）组成^[46]，它们通过调控炎症相关基因的表达等方式来发挥各种生物学效应。研究表明NLRP3是参与诱导PH内皮细胞焦亡中最具有特征性的炎症小体，是中药防治PH的关键，中药活性成分常常通过抑制NLRP3产生促炎细胞因子，减少肺动脉内皮细胞焦亡，从而改善PH疾病进程^[47]。

黄芪甲苷除可以抑制Calpain-1/NF-κB信号通路外，近期研究发现其还可能抑制NF-κB/NLRP3信号通路，下调大鼠血清、肺组织和HPAECs中IL-6、TNF-α水平和NF-κB、NLRP3表达水平，减轻MCT诱导的PH大鼠及HPAECs的炎症反应^[48]。羟基红花黄色素A（HSYA）为红花的主要活性成分，研究证实HSYA可能通过抑制NLRP3/Caspase-1/气孔膜蛋白D（GSDMD）焦亡信号通路，减少炎症因子释放，减轻右心室心肌组织炎性细胞浸润及病理性损伤，降低肺动脉压力，改善心肌细胞肥大及右心室重构^[49]。地龙提取物可以显著减轻PH大鼠肺血管重构，并抑制PH大鼠肺组织中NLRP3激活，对IL-1β、IL-6和IL-18蛋白表达具有显著抑制作用，减轻炎症反应，从而发挥防治PH的作用^[50]。王慧^[51]验证了青蒿素（ARS）的抗氧化功能并能够抑制内毒素（LPS）引起的炎症激活，降低人微血管内皮细胞中Caspase-1和NLRP3表达，同时抑制了线粒体活性氧（ROS）的产生，对LPS诱导的小鼠急性肺损伤、PH模型具有显著保护作用。有研究发现，姜黄素可以通过抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β轴减少低氧诱导的炎症反应，从而改善低氧肺动脉平滑肌细胞异常增殖和PH大鼠肺血管重塑，实现对PH的治疗作用^[52]。芒柄花素广泛存在于黄芪、甘草、葛根、红三轴草等豆科植物中，可以通过抑制NLRP3信号通路减轻炎症反应，减少大鼠血清TNF-α、IL-1和IL-6，从而减轻肺小动脉重构^[53]。刘莹^[54]发现白藜芦醇能够降低MCT诱导的PH大鼠的肺动脉压力，降低右心室肥厚指数，其机制可能是限制了NLRP3炎性小体信号通路介导的炎症反应，抑制了肺组织NLRP3、Caspase-1及IL-1β等蛋白的表达。刘莹等^[55]研究表明粉防己碱可能抑制了NLRP3炎性小体信号通路激活，减少了大鼠肺组织IL-1β及IL-18等炎性因子表达，减轻了炎症细胞浸润，进而对PH的发生发展起到抑制作用。在中医药复方研究中，王建美^[56]研究发现人参养荣汤可以降低PH小鼠右心室收缩压和右心室肥厚指数，改善肺血管重塑作用，其机制可能通过抑制肺组织NLRP3/ASC/Caspase-1信号通路发挥抗低氧性PH作用。马秋晓^[57]自拟益气解毒祛瘀方可能通过抑制大鼠肺组织NLRP3炎症小体激活，降低其下游Caspase-1、IL-1β和IL-18炎性介质基因与蛋白表达，从而减少炎症因子释放，减轻心肌细胞炎症反应，进而改善PH大鼠右心室的结构及功能。肺心病经验方“复方葶苈子汤”具有泻肺逐瘀、温肺化痰、止咳平喘功效，在慢性阻塞性肺病（COPD）等疾病治疗中取得显著疗效，其机制可能为抑制大鼠气道及肺组织NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、IL-18表达，减少LPS诱导的细胞焦亡，进而改善COPD-PH大鼠的气道重塑^[58]。见表 3。

3.4 JAK/STAT信号通路

JAK/STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT组成。多种细胞因子和生长因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，通过与JAK受体结合后二聚化，从而磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基，磷酸化后的酪氨酸残基通过对STAT磷酸化，使其以二聚体形式入核，从而激活下游传导信号，以实现信号从细胞外到细胞内的传导，参与体内多种疾病的发生与发展^[59]。有研究证实，缺氧可以刺激JAK2磷酸化，进而激活STAT3，活化的STAT3进入细胞核调节细胞周期蛋白A（CyclinA）的基因表达，最终导致肺动脉平滑肌细胞过度增殖，参与PH血管重塑^[60-62]。近年来，中医药干预JAK/STAT信号通路防治PH的研究报道日渐增多，该通路有望成为防治PH的另一关键信号靶标。

厚朴酚主要从厚朴树皮中提取，已有研究证实其潜在的抗炎、抗氧化、抗菌和抗肿瘤活性，Fu等^[63]发现厚朴酚可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路阻断大鼠右心室组织中JAK2和STAT3的磷酸化进程，进而改善PH大鼠的右心室肥大与纤维化。另有中药复方研究发现，中医经典方剂玉屏风散可以降低气道及肺组织TNF-α、IL-6水平，调控JAK1/STAT3信号转导，减少IL-8产生，达到抑制气道炎症反应与气道重塑的目的，从而改善肺组织损伤状态^[64]。研究发现，保肺定喘汤可能通过抑制JAK/STAT信号转导通路，减轻肺血管重构，减少肺动脉α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性细胞、p-JAK2和p-STAT1表达，显著降低血清IL-6含量，减少肺动脉胶原纤维百分比，减轻肺血管重构，其具体机制可能与抑制JAK、STAT1、STAT3等磷酸化有关^[65-66]。芪白平肺胶囊近来被证实可以通过抑制JAK1/STAT3信号通路的转导，降低肺血管及肺组织炎症因子IL-6、干扰素-γ（IFN-γ）表达，抑制肺血管性相关细胞血管内皮生长因子、结缔组织生长因子增殖，延缓COPD继发PH的形成与发展^[67]。见表 4。

4 总结与展望

PH发病机制复杂，越来越多的研究证明免疫炎症反应在PH的发病过程中扮演着重要角色。炎症因子可以损害内皮细胞，导致一氧化氮减少、前列环素减少，内皮素增加，血管收缩能力增强，同时促进血管平滑肌异常增殖及血管重构等，加剧了PH病理变化。上述大量研究证实，中医药可以明显调控NF-κB、MAPK、NLRP3、JAK/STAT等相关信号通路，降低不同炎症因子生成，减轻肺组织和气道炎症损伤，有效缓解病情进展。部分中药在研究初期多从单一通路起始，随着研究不断深入，不难发现中医药的调控并非干预某单一通路，且各通路、蛋白之间多存在交叉影响，如上述NF-κB、MAPK、NLRP3和JAK/STAT4条通路除各自发挥功能外，相互之间的交互关系构成了细胞信号传导网络的复杂性。NF-κB编码的基因产物，如IL-6、IL-8，可以激活STAT3，而STAT3是JAK/STAT通路的一个关键成员。NLRP3炎症小体的激活可以导致Caspase-1活化，进而促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌，这些细胞因子是NF-κB激活的强大诱导剂，NF-κB的激活又可以增强NLRP3炎症小体的表达及活性，形成正反馈循环。MAPK的激活也可以影响STAT蛋白的磷酸化与核转位，从而调节JAK/STAT通路活性，进而影响炎症反应的强度和持续时间等^[68-69]。这些通路的交互作用对于探究中医药干预PH炎症机制至关重要，且同一中药的不同成分药理作用也不尽相同，充分体现出中医药治疗PH多成分、多通路、多靶点等优势，也彰显出中医药深入研究的必要性，有助于新型治疗策略产生及新型药物研发。

但就目前大多数研究来看，中医药探索验证工作仍然存在部分局限性：首先，中药提取物或中药复方通常通过多条通路发挥作用，现研究多以某一通路、某些特定蛋白为观察指标，通路之间的具体联系尚未明确，有待进一步完善。其次，在临床治疗中，中药常以组方形式运用，目前的研究关注点在中药单体或其提取物上较多，需要进一步加强经典方剂的研究，探讨其信号通路网与“君、臣、佐、使”配伍原则及药物剂量、药味加减之间的关系，尽可能与临床实际相对应。另外，目前研究载体大部分为动物或细胞实验，验证角度相对单一，可以进一步开展大样本、多中心、高质量的临床循证医学研究，验证临床疗效及相关指标，促进中药相关研究成果向临床应用转化。

综上，PH疾病本身的复杂性表明其病理机制必然由多个信号通路调节，各个信号通路之间交叉相互作用，共同构成一个复杂的调控网络，而中药组分的复杂性也决定了中医药具备通过多条信号通路调控PH的特点。因此，未来应当充分把握中医药在防治PH中的独特优势，继续深挖炎症及其他相关分子作用机制，为中医药防治PH的可行性与有效性提供科学依据。