2025, Vol. 44文章信息
- 赵胜君, 杨倩, 高丽娜
- ZHAO Shengjun, Yang Qian, GAO Lina
- 线粒体能量代谢障碍及中药调控在抑郁症中的作用研究进展
- Research progress on mitochondrial energy metabolism disorders and the role of traditional Chinese medicine regulation in depression
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(4): 373-384
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(4): 373-384
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.04.13
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文章历史
收稿日期: 2025-01-10
2. 济宁医学院药学院, 日照 276826
2. College of Pharmacy, Jining Medical University, Rizhao 276826, China
抑郁症是一种常见的精神疾病，全世界抑郁症患者已经远超3.5亿人。抑郁症不仅严重影响患者的生活和工作，对社会和家庭也造成了沉重的负担，但其病理机制仍不清楚。目前普遍接受的抑郁症病理假说，如单胺类神经递质假说、炎症因子假说、氧化应激假说、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进假说、神经-内分泌紊乱假说均与线粒体能量代谢障碍密切相关[1]。较任意单一假说而言，线粒体能量代谢障碍假说更有助于解释抑郁症患者的低动力症状和疲劳状态。神经元细胞线粒体主要分布在轴突、突触前末梢及树突轴中，需要高质量和恒定水平的线粒体产生三磷酸腺苷（ATP）以维持其生理功能。应激状态下，线粒体能量代谢障碍及其诱发的各种生物学损伤，是导致神经元细胞丢失和抑郁症发生、发展的重要病理损伤过程。
中医将抑郁症归属于“郁证”范畴，常见证型包括肝郁脾虚、心脾两虚、肝郁气滞等。肝主疏泄，调畅气机；脾主运化，为气血生化之源。疏肝健脾可以改善气机不畅、气血失调，有助于抑郁症的治疗。线粒体作为机体主要的供能细胞器与中医的“气海”功能相似。脾虚证大鼠细胞内线粒体结构遭到破坏，数量明显减少，线粒体能量代谢功能发生障碍[2]。本研究利用中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库，以“线粒体”“能量代谢”“中药”“抑郁”为主题词进行检索，筛选近5年的相关研究，探讨线粒体能量代谢障碍在抑郁症病理机制研究中的最新进展，并综述中药调控线粒体能量代谢障碍抗抑郁的研究现状，为深入理解抑郁症的病理机制和探索新的治疗策略提供有益思路与参考。
1 线粒体的结构和功能线粒体是由两层磷脂膜包被的细胞器，线粒体外膜（OMM）和线粒体内膜（IMM）将线粒体分为基质和膜间隙两个部分。OMM和IMM在脂质组成、渗透性、性状等方面存在显著差异，前者形态较平滑，基本没有起伏，通透性高；而后者则含有电子传递链、三磷酸腺苷（ATP）合酶等重要的蛋白和脂质等物质，形成了高度密集的嵴结构。IMM中的一部分结构通过嵴连接到OMM并与之平行，称为内边界膜。嵴和内边界膜通过狭窄的管状或狭缝状结构连接，形成嵴连接。线粒体是机体主要的产能细胞器，正常生理情况下，线粒体通过三羧酸循环（TCA）为机体供能，以维持跨膜离子浓度梯度、囊泡中神经递质的合成与释放等生物活动[3]。
2 线粒体能量代谢障碍与抑郁症线粒体能量代谢障碍指因线粒体结构和/或数量异常导致的氧化磷酸化及糖酵解功能障碍、ATP合成减少等[4-6]。抑郁症患者大脑前额皮层、肌肉和肝脏等组织常见线粒体异常分裂，线粒体碎片化增多[7]。ATP生成减少也可以导致神经递质合成或释放异常，加剧神经可塑性损伤，造成情绪调节紊乱和动力水平下降，最终破坏认知、情感和行为表现等大脑整体功能[5]。
2.1 线粒体能量代谢障碍与神经递质紊乱机制海马依赖于5-羟色胺（5-HT）调控记忆存储、信息处理和情绪[8]，而5-HT的合成、受体表达以及再摄取均具有能量依赖性。线粒体能量代谢障碍会降低色氨酸羟化酶（TPH）活性，激活色氨酸-犬尿氨酸（TRP-KYN）代谢途径，降低5-HT合成，增加喹啉酸含量，导致神经毒性增强，诱发抑郁症[8-9]。补充5-HT则通过改善线粒体能量代谢增加ATP合成，降低钙离子（Ca2+）水平和线粒体膜电位，使星形胶质细胞恢复正常[10]。线粒体能量代谢障碍也会降低5-HT再摄取效率，导致突触间隙中5-HT浓度升高和神经兴奋性毒性[11]。5-HT受体表达也与线粒体能量代谢及抑郁症密切相关。线粒体能量代谢障碍会上调5-羟色胺1A受体（5-HT1AR）和5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）的表达，削弱神经元抵抗神经毒性的能力，造成情绪低落与认知缺陷[12]。Deng等[13]研究发现母体分离诱导的抑郁模型大鼠突触后致密区厚度变薄、线粒体分裂加剧和线粒体数目减少。但给予5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）激动剂治疗后，5-HT含量显著升高，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活物1α（PGC-1α）/5-HT2AR增加，进而促进线粒体氧化磷酸化，改善抑郁样行为[14]。
谷氨酸（GLU）和多巴胺（DA）也是影响线粒体能量代谢的重要递质[15]。当线粒体提供足够能量时，神经元会释放含有GLU的突触囊泡并与突触前膜融合，将GLU释放至突触间隙，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPARs），增加脑源性神经营养因子（BDNF）含量，并通过激活蛋白激酶B（AKT）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，促进突触发生，改善抑郁症[16-17]。DA参与调控大脑各个区域（海马、黑质、纹状体、腹侧被盖区和额叶皮质）的功能，多巴胺能神经回路被破坏则导致DA合成减少，神经元数量减少，损伤学习、记忆和情感的调控[18]。DA分解代谢被抑制，会增加线粒体中的活性氧（ROS）含量，损伤线粒体结构，减少ATP合成[19]。而DA过度氧化会导致线粒体肿胀、通透性转换孔打开和ATP生成减少[20]。线粒体缺失可以降低儿茶酚氧位转移酶和/或血清单胺氧化酶活性，导致DA蓄积[21]。因此，研究神经递质和线粒体能量代谢之间的关系对于揭示抑郁症神经病理学机制具有重要意义。未来，应当加强从基因表达调控、表观遗传修饰等方面探究其参与线粒体能量代谢障碍的分子机制，为靶向线粒体开发新型治疗策略提供更多的科学依据。
2.2 线粒体能量代谢障碍与神经可塑性损伤机制神经可塑性包括神经细胞数量变化、轴突树突延伸、突触形态结构变化以及突触传递效率的改变。神经元生长和突触形成均需要线粒体供能，而线粒体在突触前、后膜集中分布并动态调控其形态，以适应轴突和树突结构变化[22]。线粒体过度分裂会导致ATP生成减少[23]，产生大量的ROS和自由基，损伤神经元的DNA、蛋白质和脂质，进而损伤神经可塑性，诱发抑郁症[24]。
PGC-1α和沉默调节蛋白1（SIRT1）是维持线粒体结构、功能和神经可塑性的关键因子[25]。PGC-1α与核呼吸因子1（NRF-1）和核呼吸因子1（NRF-2）相互作用，激活线粒体转录因子A（TFAM），加强线粒体基因组（mtDNA）的复制和转录[26]，提高突触后致密区蛋白95（PSD95）的表达，改善抑郁表型[27]。SIRT1可以促进线粒体融合蛋白1（MFN1）和线粒体融合蛋白2（MFN2）的表达，抑制动力相关蛋白1（DRP1）的表达，增加线粒体密度，促进ATP合成，改善抑郁症[28]。Ca2+也是线粒体介导神经可塑性的关键离子。当Ca2+浓度升高时，ATP合成酶活性增强，线粒体能量代谢稳定，从而提高突触传递速率和神经兴奋性[29]。此外，钾离子通道也会影响线粒体能量代谢和神经可塑性。Guo等[30]联合慢性温和不可预知应激（CUMS）抑郁小鼠模型和皮质酮诱导小鼠原代神经元细胞模型发现，线粒体ATP敏感性钾通道开放剂Iptakalim（IPT）可以促进DRP1磷酸化，修复线粒体分裂异常和线粒体膜电位；上调PSD95和突触素进而减轻突触结构损伤；抑制海马核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）-炎性体轴的激活，改善小胶质细胞介导线粒体能量代谢障碍。
2.3 线粒体能量代谢障碍与炎症损伤机制线粒体能量代谢障碍和神经炎症是神经退行性疾病的标志性病理变化[31]。生理状态下，炎症因子有助于维持神经系统稳态，但过度激活会破坏神经元之间的正常通讯[32-33]。当线粒体受到应激时会释放mtDNA或氧化mtDNA，被Toll样受体9（TLR9）和NLRP3等多种受体识别，激活免疫炎症反应[34-35]。临床上，重度抑郁症（MDD）患者前额叶皮质中线粒体碎片较健康志愿者更多。同时，患者血浆及脑脊液中的促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）含量显著高于健康人，而抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）水平显著降低[7, 36]。提示抑郁症患者体内不仅存在炎症损伤，还伴有线粒体融合紊乱与线粒体自噬异常等损伤。促炎细胞因子过表达会增加线粒体膜的通透性，使膜电位下降，呼吸链复合物合成异常，ATP生成减少[37-38]。阻断NLRP3表达可以显著下调抑郁小鼠外周血和脑组织中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）的表达，增加ATP含量，改善抑郁样行为[39]。TNF-ɑ过表达会促使泛素连接酶复合物向线粒体募集，并促进核转录因子-κB（NF-κB）进入细胞核[31]，说明线粒体损伤可能通过非细胞自主效应与前反馈机制加剧炎症反应。
糖原合成酶激酶-3（GSK3β）对维持细胞蛋白质翻译后修饰、细胞骨架重构、细胞增殖与凋亡等过程至关重要。GSK3β过度激活会促进炎症因子释放[40]，抑制线粒体自噬，释放mtDNA和ROS，促进下游IL-1β表达，加剧神经元损伤或死亡[41]。Hsu等[42]研究发现，葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的肠炎伴抑郁模型小鼠体内TNF-α和GSK3β含量显著升高，给予2-乙基己基磷酸二苯酯和DSS双重刺激后，TNF-α、IL-1β过表达与线粒体自噬损伤呈正相关，小鼠抑郁样行为加重。
Toll样受体4（TLR4）是抑郁症神经炎症反应的关键靶点[43-44]。TLR4与配体结合后，通过衔接蛋白88（My D88）激活下游的NF-κB，促使IL-1β前体被半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）切割，产生具有活性的IL-1β[33, 45]。继而，IL-1β与小胶质细胞表面受体结合，介导其向促炎表型转化，干扰线粒体能量代谢[46]。TLR4介导的炎症损伤还可以抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT的激活，抑制GSK3β磷酸化，促进Bcl-2家族相关X蛋白（Bax）的过表达，激活半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3），导致神经元细胞凋亡。
综上所述，促炎因子的过度释放与抑郁症能量代谢紊乱密切相关，但具体的传导机制仍不清晰。未来应当：1）关注线粒体DNA损伤、氧化磷酸化异常与炎症信号通路之间的相互作用，深入解析线粒体功能异常与炎症反应的环路机制。2）揭示不同炎症通路与线粒体能量代谢间的交叉网络在抑郁症发病中的综合作用模式，并探索关键节点作为潜在治疗靶点的可能性。3）利用高通量测序、单细胞测序等先进技术手段，对抑郁症患者的线粒体能量代谢相关基因进行筛查和鉴定，用于疾病早期诊断、病情监测和预后评估的生物标志物，为精准医疗提供基础数据支持。
2.4 线粒体能量代谢障碍与细胞死亡机制线粒体是诱导细胞凋亡的中心细胞器。在应激作用下，Bax聚集于OMM，促进细胞色素C（Cyt-c）释放到细胞质，与凋亡酶激活因子（Apaf-1）和半胱氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）的前体结合，启动凋亡程序[47-49]。此外，凋亡诱导因子1（AIF1）和GSK3β也参与细胞凋亡。AIF1作为氧化还原线粒体膜结合蛋白，在应激激活后被组织蛋白酶切割，释放到线粒体外，以凋亡复合体的形式激活半胱氨酸蛋白酶，诱导细胞凋亡。GSK3β的ser9位点磷酸化可以抑制线粒体通透性转换孔的开放和Ca2+内流，改善线粒体能量代谢并逆转细胞凋亡[50-51]。在束缚应激模型中，Mafikandi等[52]发现抑郁小鼠ATP水平下降，Caspase-1表达显著升高，但经鼻腔给予新鲜分离的线粒体后，通过抑制ROS/NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路，减少Caspase-1表达，促进线粒体合成ATP，改善小鼠抑郁样行为。Mishra等[53]发现CUMS大鼠海马组织的电子传递链酶活性和线粒体膜电位均较正常组降低，且海马组织中凋亡相关蛋白表达增多。
线粒体自噬是通过选择性地包裹并降解受损或功能失调的线粒体[54]，回收能量与营养物质，修复线粒体稳态[55]。生理条件下，磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）诱导激酶1（PINK1）通过线粒体靶向序列，精准地锚定在线粒体上被菱形蛋白酶（PARL）切割，并转运至细胞浆，被蛋白酶体降解。当线粒体受损时，PINK1聚集于OMM，激活并招募促泛素化蛋白（Parkin），使电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）和MFN1/MFN2被泛素化，触发线粒体自噬。随后，受体蛋白螯合体1（P62）与微管相关蛋白1轻链3（LC3）结合，将泛素化的线粒体片段引导至自噬体中。自噬体成熟后，与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，导致线粒体降解。线粒体自噬体的产生依赖于LC3-Ⅰ（非偶联形式）向LC3-Ⅱ（偶联形式）的转化[56]。与健康人相比，MDD患者体内Caspase-3的酶活性更高，且溶酶体生物发生被关闭，自噬受到抑制[57]；外周血单核细胞中PINK1和Parkin含量显著下降，而P62含量显著增加[36]，表明MDD患者伴有线粒体自噬功能障碍。
载脂蛋白E的ε4等位基因（ApoE4）与神经退行性疾病高度相关[58]。ApoE4通过抑制PGC-1α和去乙酰化酶3（SIRT3）表达，减少线粒体数量[59]，抑制MFN1和MFN2表达，促进DRP1表达，加剧线粒体碎片化[60]。ApoE4引起线粒体结构及功能障碍，会提高细胞对刺激（如脂多糖）的易感性，激活炎症免疫反应，破坏血脑屏障，加重抑郁症状[55]。因此，抑郁症、线粒体能量代谢障碍及神经细胞死亡关系密切，但其互相的网络机制关系仍未完全阐明，未来应加强神经科学、代谢组学、分子生物学等多学科交叉，采用转基因模式动物、基因过表达/敲减细胞模型等进一步明确线粒体能量代谢相关基因如何引发神经元细胞死亡。
2.5 线粒体能量代谢障碍与微生物-肠-脑轴机制近年来，肠道微生物以肠-脑轴通讯作为调节大脑健康的潜在靶点，受到广泛关注。肠道菌群及其代谢物是介导线粒体功能失调与诱发抑郁症的关键介质。临床证据表明MDD患者粪便中拟杆菌属丰度增加，毛螺菌属丰度减少[61]。动物实验研究显示，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌减少[62]、肠球菌等中性菌过度增殖或异位均会触发神经炎症和线粒体损伤，加剧抑郁症的发展[63]。乳酸菌等有益菌以膳食纤维为底物合成短链脂肪酸（乙酸）后，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，增加PGC-1α含量。随后PGC-1α进入细胞核激活NRF-1、NRF-2，与TFAM基因上的启动子结合，促进线粒体的生物发生[64-65]。丁酸盐分解代谢异常造成的低氧状态，会导致肠道上皮细胞和大脑神经元细胞线粒体能量代谢障碍[66-67]。虽然目前关于微生物-肠-脑轴与线粒体能量代谢之间相互作用的研究较少，但基于线粒体与细菌的进化同源性，如线粒体和细菌具有相似的基因组特征、生物活性化合物和能量代谢途径。已有研究者提出肠道菌群可以调控神经元线粒体活性[68]，肠道菌群代谢物或活性小分子穿过血脑屏障，通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、ROS信号通路、免疫等途径激活自噬，促进增殖和调节神经元线粒体功能，治疗神经退行性疾病[68]。因此，深入阐明线粒体与微生物-肠-脑轴相互作用的分子机制，有望为治疗抑郁症提供一种针对肠道微生物-线粒体-脑相互作用的新策略。
3 中药调控线粒体能量代谢改善抑郁症 3.1 中药调控线粒体能量代谢障碍改善抑郁症的作用机制中医治疗抑郁症以调和肝脾为主，常见的方剂有逍遥散（丸）、疏肝和胃汤、柴胡疏肝散、小柴胡汤、加味逍遥丸、栀子豉汤、甘麦大枣汤、归脾汤和四逆散，其抗抑郁作用与调控微生物-肠-脑轴、修复氧化应激和神经炎症损伤、调控细胞死亡、改善突触可塑性损伤和神经递质传递、调节HPA轴功能亢进等机制有关。结合中医与西医理论，中药抗抑郁作用于肝、脾，与调控线粒体能量代谢具有一定联系。因此，本研究总结了直接或间接作用于线粒体功能的抗抑郁中药的传统功效、活性物质基础和作用机制。
已经报道的可以直接作用于线粒体的抗抑郁中药有柴胡、人参、黄芩、白芍、远志和淫羊藿。柴胡提取物柴胡皂苷通过选择性降解线粒体TFAM蛋白，提高mtDNA的稳定性，调节线粒体转录，改善CUMS诱导的线粒体功能障碍[27, 69]。黄芩中的黄芩苷可以直接改善CUMS诱导的丙酮酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶的含量降低情况，增强线粒体呼吸链复合体Ⅰ和Ⅴ的活性，恢复线粒体膜电位，增加ATP含量[70]；淫羊藿的主要活性物质基础淫羊藿苷可以降低ROS并上调超氧化物歧化酶（SOD）活性，增加SIRT3蛋白含量，缓解皮质酮诱导的大鼠和神经细胞（PC12）线粒体功能障碍[71]。人参、黄芩、白芍和远志均可以改善线粒体自噬，促进线粒体新生，缓解神经元细胞凋亡，治疗抑郁症。有研究显示，人参皂苷不仅可以通过激活经典的PINK1/Parkin通路抑制星形胶质细胞介导的神经元凋亡和焦亡[72]，还可以减轻由氧和葡萄糖剥夺引起的星形胶质细胞损伤，改善线粒体功能[73]；黄芩素则通过激活AMPK/PGC-1α/Nip3样蛋白X（NIX）通路，促进线粒体自噬[74-75]；芍药苷通过mTOR通路促进线粒体自噬，发挥抗抑郁活性[76-77]；远志皂苷通过调节PI3K/AKT介导的自噬通路，改善线粒体的能量代谢功能[78]。
中药调控线粒体功能发挥抗抑郁作用的机制还与调控微生物-肠-脑轴、修复氧化应激、减轻神经炎症损伤、缓解神经元细胞死亡密切相关。肠道菌群及其代谢产物可以调节肠道上皮细胞的能量代谢影响线粒体功能；反之，肠道上皮细胞线粒体功能也会影响肠道菌群的丰度和分布[79]。如表 1所示，柴胡皂苷和姜黄素通过增加有益菌（如拟杆菌门和另枝菌属）丰度、减少有害菌（如苍白杆菌属和普氏菌属）丰度，改善线粒体能量代谢抗抑郁[79-82]。柴胡、姜黄、人参、黄芩和芍药还可以通过修复氧化应激和炎症损伤，改善线粒体能量代谢。例如，柴胡中的活性成分槲皮素可以减少ROS积累，抑制NLRP3激活，促进线粒体自噬[83]；姜黄中的抗氧化成分为姜黄素，通过激活NRF-2/血红素加氧酶1（HO-1）/醌氧化还原酶（NQO1）通路，降低ROS和丙二醛（MDA）含量，增加其下游SOD酶活性和谷胱甘肽（GSH）含量，改善海马神经元线粒体功能障碍，发挥抗抑郁作用[84]；人参皂苷可以降低大脑皮层和外周血中TNF-α含量，修复线粒体的氧化磷酸化损伤[72, 85]。此外，柴胡皂苷、姜黄素和芍药苷可以直接增加5-HT的含量使线粒体结构和突触功能恢复正常；柴胡皂苷和姜黄素可以上调BDNF的含量维持神经可塑性，改善神经元功能；人参皂苷可以激活BDNF/酪氨酸激酶B（TrkB）通路上调BDNF含量，发挥抗抑郁活性[86-89]。但上述中药活性成分与哪些靶点相互作用从而影响线粒体能量代谢功能的具体分子机制尚不清晰。后续仍然需要深入挖掘机制、通路与线粒体功能的联系及其因果关系，以便于更加深入地理解中药改善线粒体能量代谢障碍抗抑郁的科学内涵。
在中医临床实践中，常采用中药配伍治疗抑郁症。例如，柴胡与白芍配伍能够增强疏肝解郁、安神定志的功效，其主要抗抑郁活性成分为柴胡皂苷和芍药苷。周玉枝教授团队比较了柴胡、白芍以及“柴胡-白芍”药对配伍改善CUMS大鼠抑郁样行为的作用效果，发现“柴胡-白芍”配伍的抗抑郁效果显著优于柴胡和白芍单味药物。“柴胡-白芍”配伍通过多重机制协同调控线粒体能量代谢抗抑郁：1）修复TCA循环，改善线粒体能量代谢[108-109]。2）抑制MAPK/NF-κB/NLRP3信号通路，修复线粒体结构和功能。3）调节前列腺素-过氧化物合成酶活性，改善花生四烯酸代谢，保护线粒体能量代谢。4）调节TPH活性，缓解嘌呤代谢紊乱。这可能是由于两者配伍后，其药效物质基础的含量和作用机制发生了变化。与白芍单煎相比，“柴胡-白芍”配伍可以提高芍药苷的煎出量，且柴胡和白芍按照1∶2配伍时，芍药苷的煎出量最大[110]。现代药理研究表明，柴胡皂苷通过抑制乙酰胆碱能神经、增加5-HT合成、降低NLRP3含量等途径发挥线粒体保护和抗抑郁作用[111]。芍药苷一方面通过抑制离子钙结合适配分子1（Iba1）的表达，激活碱性成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体1通路来保护神经元[112]；另一方面通过抑制磷酸甘油酸脂1（PGK1）/NRF-2/HO-1通路减轻炎症和氧化应激损伤，改善线粒体的结构和能量代谢功能[113]。柴胡皂苷与芍药苷配伍的谱-效关系显示，当柴胡皂苷∶芍药苷配伍剂量为2∶1时，抗抑郁效果最好；当柴胡皂苷∶芍药苷为1∶2时，抗惊厥效果较好；当柴胡皂苷∶芍药苷为1∶1时，缓解动物行为绝望和利血平引起的低温效果最好[114]。针对抑郁症复杂的病理机制，中药多向调控的作用特点更有助于抑郁症的治疗，而中药配伍是实现整体调控、协同增效的有效策略。尽管柴胡和白芍配伍后药效物质基础的变化情况已经明确，但其作用机制有待进一步研究。因此，未来应当进一步加强中药配伍抗抑郁的相关研究，如进一步明确柴胡和白芍配伍效应的物质基础和分子靶点研究，为阐明中药配伍理论提供实验基础，同时为抑郁症的创新药物研发提供新思路。
4 小结与展望线粒体作为细胞能量的主要“提供者”，是机体生命活动的基石。线粒体能量代谢障碍作为抑郁症的关键病理损伤，对深入理解抑郁症的病理发生、发展至关重要（图 1）。当线粒体结构和功能受损时：1）导致氧化应激损伤和炎症反应。2）干扰神经递质的合成、储存、释放或再摄取。3）直接作用于神经元的结构和功能，破坏神经可塑性。4）介导神经元细胞死亡，特别是易受损伤的大脑海马体神经元，加剧抑郁症的症状和病程。5）破坏肠-脑通讯。更重要的是，线粒体能量代谢障碍与炎症损伤、神经递质紊乱、神经可塑性损伤、细胞死亡以及微生物-肠-脑轴紊乱等构成了反馈环路，共同参与抑郁症的发生和发展。鉴于抑郁症发病机制的复杂性，设计能够同时作用于多个病理通路的多靶点药物或联合干预，更有利于抑郁症的治疗。
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| 注：红色实线箭头代表促进；红色虚线箭头代表移动、迁移；绿色箭头代表抑制。蓝色图形代表线粒体分裂融合等生物学过程相关蛋白；红色图形代表炎症损伤机制相关蛋白；黄色图形代表线粒体自噬机制相关蛋白；橙色图形代表普通自噬凋亡相关蛋白。NRF1/2：核呼吸因子1和核呼吸因子2；ERRα：雌激素相关受体α；OXPHPS：氧化磷酸化反应；OPA1：线粒体动力蛋白样GTP酶；APAF1：凋亡酶激活因子-1。 图 1 抑郁症线粒体能量代谢障碍相关分子机制模式图 |
未来，应加强基础医学、临床医学、药学、中药学、心理学和神经科学等多学科之间的合作与交流，深入研究线粒体能量代谢障碍与抑郁症的发病机制。例如：1）利用高通量测序、蛋白质组学、代谢组学等技术，全面分析抑郁症患者线粒体基因、蛋白质和代谢产物的变化，揭示线粒体功能障碍的具体分子机制。2）构建精确且可重复的线粒体功能障碍细胞模型和动物模型，为验证线粒体能量代谢障碍与抑郁症之间的因果关系以及开发有效的干预策略提供坚实的实验基础。3）基于线粒体功能障碍的发病机制，结合中药的化学成分和药理作用，开发具有线粒体靶向作用的新型中药制剂，提高抗抑郁治疗的精准性和高效性。4）优化中药组分配伍，明确协同增效减毒的物质基础和作用机制。5）加强临床研究与应用，验证中药调控线粒体能量代谢抗抑郁的有效性和安全性，推动中药抗抑郁的广泛应用。
综上所述，线粒体能量代谢障碍及其中药调控在抑郁症中的作用研究具有重要的理论和实践意义，未来将继续成为研究热点和前沿领域。通过不断地深入研究探索，有望为抑郁症患者提供更加有效、安全和经济的治疗方案。
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