儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种以注意力不集中、多动、冲动为核心表现的慢性神经发育障碍、破坏性行为障碍疾病，是学龄期儿童学习困难、执行功能障碍的主要原因。流行病学显示，全球ADHD儿童患病率为5.0%~7.1%，其中中国儿童患病率高达6.4%^[1]。研究报道，约80%的ADHD患儿可共患对立违抗障碍、情绪障碍、睡眠障碍、抽动障碍等，甚至增加自杀和犯罪风险^[2-3]。目前西医治疗ADHD首选神经兴奋类制剂——盐酸哌甲酯，但该药禁用于6岁以下儿童，且长期使用可出现焦虑、抑郁、食欲下降、入睡困难，甚至限制儿童生长发育等不良反应，其安全性、服药依从性成为该药临床使用受限的主要因素^[4-6]。

课题组基于“脾常不足，肝常有余”理论，并传承于上海市非物质文化遗产——徐氏儿科，延续徐氏第三代传人王玉润教授对小儿ADHD“心脾两虚，肝阳亢盛，阴阳失调”的学术理念，将本病的病机关键进一步总结为“脾虚不运，意志不藏，肝阳亢旺，神魂不敛”，治疗上推崇“运脾柔肝”，临床上运用上海中医药大学龙华医院院内制剂龙牡清心合剂治疗ADHD，疗效颇佳。本研究旨在通过前瞻性随机对照临床研究，评价龙牡清心合剂临床疗效及安全性。现报道如下。

1 临床资料 1.1 西医诊断标准

参照美国精神障碍诊断与统计手册（第5版，DSM-5）ADHD诊断标准^[7]。

1.2 中医诊断标准

参照2012年版《中医病证诊断疗效标准》^[8]及2017版《中医儿科临床指南·儿童注意缺陷多动障碍（修订）》^[9]的脾虚肝旺证辨证标准：神思涣散，多动多语，坐立不安，兴趣多变，小动作多，烦躁不宁，情绪不稳，易激动激惹，记忆力差，食欲不振，面色欠华，神疲困倦，睡眠不实，大便不调，舌淡红，苔博白，脉弦细。

1.3 纳入标准

符合上述ADHD的西医诊断及中医辨证标准；年龄6~14岁；进入本研究前2周未服用其他ADHD相关的中西药物治疗；未参与其他临床试验；患儿及（或）其监护人均签署知情同意书。

1.4 排除标准

合并有心脑血管（尤其心功能结构异常者）、肝、肾、造血系统、神经系统（癫痫）等严重器质性疾病者；因听力或视力障碍、精神发育迟缓、孤独症谱系障碍、广泛性发育障碍、儿童精神分裂症、躁狂症、特殊性学习技能发育障碍等严重心理、精神疾患所导致的多动症状者；对试验药物过敏者。

1.5 剔除、脱落及终止试验标准

纳入后发现不符合纳入标准的病例；未按规定服药者；临床资料不全，影响疗效评价者；试验过程中发生其他疾病者；依从性差，不能按照方案完成研究者；发生严重不良反应者；药物缺乏疗效或用药一周病情反而加剧者。

1.6 一般资料

病例来源于2023年5月—2024年2月上海中医药大学附属龙华医院儿科门诊的ADHD患儿。本研究根据完全随机设计样本量计算公式：

取α=0.05水平，β=1-0.9=0.1，μα=1.96，μβ=1.282，参考类似研究^[10]，P1=76%，P2=90%，根据公式得出n1=n2≈45，考虑5~10%退出率，则本课题最终样本量为100例，每组各50例。

治疗组50例，其中女5例，男45例，年龄最大者14岁，年龄最小者6岁；对照组50例，其中女8例，男42例，年龄最大者13岁，年龄最小者6岁，两组患儿的性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2 方法 2.1 研究设计

本研究采用前瞻性、随机、对照临床研究方法设计。

2.2 随机分组

本研究运用SPSS 25.0软件依据病例数生成随机分配序列，并按顺序编码后放入不透光的信封中密封，当需要分配受试者时，研究人员按顺序打开信封，根据其中的随机分配方案进行分组。

2.3 治疗方案

对照组：盐酸哌甲酯控释片（商品名：专注达，美国ALZA制药公司生产），每日1次，每次18 mg，晨服。治疗组：在对照组基础上联合龙牡清心合剂口服（规格500 mL/瓶，沪药制字Z05160218），餐后30 min口服，一次25 mL，每日3次。两组疗程均为12周。方案经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准（伦理批件号：2023LHZJPJ005）。所有患儿及（或）其监护人均签署知情同意书。

2.4 临床疗效指标

治疗前、治疗4周及治疗12周对两组进行注意缺陷多动障碍筛查量表（SNAP-Ⅳ）、Conners父母症状问卷（PSQ）和Weiss功能缺陷量表-父母版（WFIRS-P）评分比较，治疗前后进行中医证候评分。中医证候评分参照《中医新药临床研究指导原则（试行）》^[11]与《中医病证诊断疗效标准》^[8]制定。因本研究纳入儿童ADHD脾虚肝旺证，故选取脾气乖戾、食欲不振、面色欠华，神疲困倦，大便不调5个症状作为中医证候观察指标。按照症状分级量化分为正常、轻、中、重4个等级，分别计为0分、2分、4分、6分。按照尼莫地平法计算评分下降率来评定疗效^[11]：1）痊愈：中医症状体征全部消失，证候总积分分值下降≥95%。2）显效：证候总积分分值下降>70%~95%。3）有效：证候总积分分值下降≥30%~70%。4）无效：证候总积分分值下降 < 30%。

2.5 安全性评价

治疗前1天和治疗结束后对两组患儿进行血常规、肝肾功能及心电图等安全性指标检测，对所有出现不良反应的病例进行安全性评价和程度分级。

2.6 统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）进行统计描述，符合正态分布者组间比较采用t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用例数（%）进行统计描述，二分类或多分类无序变量的组间比较采用χ²检验。P＜0.05为具有统计学意义。

3 结果 3.1 两组患儿SNAP-Ⅳ评分比较

两组患儿治疗前SNAP-Ⅳ评分比较，无显著性差异（P>0.05），具有可比性。两组患儿治疗4周和治疗12周的SNAP-Ⅳ评分组内比较，具有显著性差异（P < 0.05），两组患儿治疗后的注意缺陷、多动/冲动、对立违抗得分均较治疗前显著降低。治疗4周时，治疗组患儿的注意缺陷、多动/冲动得分明显低于对照组（P < 0.05），而对立违抗得分降低不显著（P>0.05）；治疗12周时，治疗组患儿的注意缺陷、多动/冲动和对立违抗得分均明显低于对照组（P < 0.05）。结果表明，龙牡清心合剂对ADHD患儿的核心症状产生了积极的影响。见表 1。

3.2 两组患儿PSQ评分比较

两组患儿治疗前PSQ评分比较，无显著性差异（P>0.05），具有可比性。两组患儿治疗4周和治疗12周的品行问题、学习问题及冲动/多动评分均较同组治疗前显著降低（P < 0.05），治疗组治疗12周时身心问题评分较治疗前降低（P < 0.05），而对照组治疗4周和治疗12周时身心问题评分较治疗前增加（P < 0.05）。治疗4周时，治疗组患儿的学习问题及冲动/多动评分较对照组明显降低（P < 0.05），而品行问题、身心问题评分降低不明显（P>0.05）；治疗12周时，治疗组患儿的品行问题、学习问题、身心问题和冲动/多动评分均明显低于对照组（P < 0.05）。结果表明，龙牡清心合剂对ADHD患儿的行为问题产生了积极的影响。见表 2。

3.3 两组患儿WFIRS-P评分比较

两组患儿治疗前WFIRS-P评分比较，无显著性差异（P>0.05），具有可比性。治疗4周时，治疗组患儿家庭、学习学校、生活技能、自我管理评分较治疗前明显降低（P < 0.05），对照组患儿家庭、学习学校、生活技能评分较治疗前明显降低（P < 0.05）。治疗12周时，两组患儿家庭、学习学校、生活技能、自我管理、社会活动、冒险活动评分均较治疗前显著降低（P < 0.05），且治疗组患儿家庭、学习学校、生活技能得分明显低于对照组（P < 0.05）。结果表明，龙牡清心合剂对ADHD患儿社会功能产生了积极的影响。见表 3。

3.4 两组患儿中医证候疗效分析

治疗结束时两组患儿中医证候疗效比较，治疗组显效10例，有效35例，无效5例，总有效率为90.00%。对照组显效4例，有效32例，无效14例，总有效率为72.00%。经Mann-Whitney U秩和检验，两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组中医证候疗效优于对照组。见表 4。

3.5 安全性分析

治疗期间及治疗后两组患儿均未出现严重不良反应。所有患儿血常规、肝肾功能、心电图检查结果均未出现异常，未发生与研究药物相关的不良事件。

4 讨论

近年来，因饮食安全、环境污染等原因，全球儿童生活方式发生了前所未有的巨大变化，致使ADHD患病率进一步增加，症状也逐渐恶化，给患儿及家长身心健康及生活质量带来很大不利影响^[12-13]。ADHD临床异质性较大，且发病机制不明，是该病临床治疗的难点所在。现阶段ADHD的治疗主要包括药物治疗和行为干预两方面，但由于该病病程较长、病情易反复，且大部分患儿最终会接受药物治疗，故药物选择仍然是治疗ADHD的核心问题。治疗ADHD的西药包括中枢兴奋类药物和非中枢兴奋类药物，这类药物起效快、疗效好，但由于其潜在的失眠、厌食、双相情感障碍、心血管疾病以及较高的滥用潜力和严重的心理或身体依赖等风险限制其使用。

中医药以脏腑、阴阳为核心在防治ADHD上取得重大研究进展。ADHD归属于中医“躁动”“肝风”“脏躁”等范畴，中医认为小儿“脾常不足”而“肝有余”，“脾虚不藏意”，又无以化生气血，先天失充，土虚木乘或水不涵木，肝魂妄动，故现多动诸症。上海中医药大学附属龙华医院院内制剂龙牡清心合剂针对此病机而设，以黄芪、当归首调脾之运化；龙骨、牡蛎、珍珠母、磁石、钩藤等潜阳敛阴；甘草、大枣、小麦养心安神；黄芩、黄柏泻心火，以求脾土得运、肝阳得潜、心安神宁。该研究结果发现：治疗组中医证候疗效优于对照组，可见龙牡清心合剂治疗脾虚肝旺型ADHD中医证候疗效确切。前期研究表明该方可显著改善注意缺陷多动障碍模型小鼠的学习记忆能力，并能减缓脑组织多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）含量下降^[14]；临床上则能显著控制注意缺陷多动障碍的核心症状^[15-16]。同时课题组基于超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）对龙牡清心合剂中的化学成分进行鉴定，结果发现：以黄酮类成分最为丰富，其次为单萜苷类和生物碱类，这些成分通过调控与DA合成、释放、清除等相关通路，维持脑组织DA含量稳定，进而缓解注意缺陷多动障碍核心症状，可能是龙牡清心合剂的主要物质基础^[17]。

该研究结果发现：相比较对照组，在治疗4周和12周时，治疗组患儿的SNAP-Ⅳ评分（注意缺陷、多动/冲动和对立违抗）、PSQ评分（品行问题、学习问题、身心问题和冲动/多动）评分和WFIRS-P评分（家庭、学习学校、生活技能、自我管理、社会活动、冒险活动）评分均不同程度的低于对照组，且随着治疗时间的延长，治疗组的疗效优势逐渐显现。由此可见，龙牡清心合剂可明显改善ADHD患儿的核心症状、行为问题和社会功能，且具有时间依赖性。本次研究过程中未发生与研究药物相关的不良事件。

本研究在前期临床研究的基础上，通过前瞻性随机对照临床试验设计，增加了样本量及观察时间，进一步证实了龙牡清心合剂的临床疗效和安全性。研究启动阶段通过对研究者加强培训，对受试者进行充分知情同意告知，筛选出依从性较好的受试者，并合理安排受试者就诊流程，纳入的所有病例均顺利完成试验，未发生剔除及脱落病例，保证了本次临床研究的科学性和准确性。