2025, Vol. 44文章信息
- 周凤洁, 李琳, 杜思琪, 白立鼎, 齐育麟, 李玉红, 雷伟
- ZHOU Fengjie, LI Lin, DU Siqi, BAI Liding, QI Yulin, LI Yuhong, LEI Wei
- 心肌纤维化发病分子机制及中医药治疗药物研究进展
- Research progresses on molecular pathogenesis of myocardial fibrosis and treatment drugs from traditional Chinese medicine
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(5): 463-471
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(5): 463-471
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.05.12
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文章历史
收稿日期: 2025-02-16
心肌纤维化（MF）是心肌炎、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的共同病理特征。官方统计数据显示，全球约有四分之一的心血管疾病患者伴有MF[1]。心肌成纤维细胞（CFs）是MF的核心效应细胞，其在各种病理因素刺激下异常增殖，继而细胞外基质（ECM）过度沉积形成瘢痕组织，致使心脏结构改变、心肌收缩及舒张功能障碍，最终引发心力衰竭甚至死亡等严重后果[2]。由于MF的诱因多样、生物信号网络复杂，并且缺乏有效的干预药物和治疗手段，改善MF已成为心脏疾病临床预防与治疗的瓶颈[3]。近年来，心血管疾病的相关治疗药物如肾素-血管紧张素抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂可通过改善心功能、降低血压、减少心室重构等方式间接地减轻MF的发生或进展。但当前针对MF尚无特效治疗药物[4]。
中医尚无“纤维化”的病名，但依据“瘀毒虚”学说、“脉络”学说、“八纲”等中医理论对MF进行辨证论治，认为其核心病机为气虚、阳虚、血瘀、水停，病性属本虚标实，主要治则有益气温阳、活血化瘀、养阴利水[5-6]。此外，中药作为中国的医学瑰宝，在心血管疾病的治疗上具有多成分、多靶点、多途径和副作用小的优势。文章拟对MF的病理机制、分子机制、生物信号通路及临床与基础研究中疗效明显的改善纤维化中药进行综述，旨在为MF治疗药物的开发提供参考和借鉴。
1 MF的病理机制MF被视作心血管疾病进程中的关键病理环节，涉及CFs、肌成纤维细胞、心肌细胞、免疫细胞、内皮细胞等参与。缺血、缺氧等病理因素会刺激静息状态的CFs被异常激活发生增殖、迁移、转分化为肌成纤维细胞，表达收缩蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），同时产生大量的I型胶原蛋白（COLⅠ）和Ⅲ型胶原蛋白（COLⅢ），导致胶原结构失衡和紊乱，形成胶原基质瘢痕。研究表明免疫细胞也参与调控MF。心肌损伤时，M1型巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞积累并浸润心脏，促使转化生长因子β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子、白介素-10、血管内皮生长因子等分泌，通过与TGF-β受体、PDGF受体、表皮生长因子受体相互作用诱导CFs增殖分化，促进胶原蛋白合成[7-8]。此外，内皮细胞在应激条件下亦可分泌纤维化介质内皮素1（ET-1），促进CFs增殖、分化和ECM异常沉积[9]。
根据病理学可以将MF分为修复性纤维化和适应性纤维化两种类型。修复性心肌纤维化主要指心肌细胞的损伤和死亡引起的局部修复性瘢痕形成[10]。心肌梗死是修复性纤维化的典型例子。心肌梗死导致大量心肌细胞死亡引发炎症并激活修复性肌成纤维细胞，形成含有I型胶原的心肌瘢痕代替坏死的心肌细胞。瘢痕缺乏收缩能力，但起到维持心脏结构完整性和预防机械并发症等作用[11]。适应性纤维化是在不伴有心肌细胞损失的前提下，心肌间质和血管周围ECM异常沉积，导致心脏僵硬度增加、心室顺应性降低、心脏收缩和舒张功能恶化，主要见于心脏压力超负荷、糖尿病心肌病等[12-13]。
2 MF的分子机制 2.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）近年来，越来越多的研究揭示了RAS在MF中的关键作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS中的主要效应因子之一。AngⅡ与血管紧张素1型受体（AT1R）特异性结合可调节CFs增殖、迁移，肌成纤维细胞转化以及诱导ECM合成[14]。研究表明，AT1R是机械性压力感受器，主要受心肌微环境变化的影响[15]。AngⅡ与AT1R结合后通过G蛋白偶联诱导RAS活化，转化为GTP-RAS结合状态并与RAF相互作用，促使丝裂原活化蛋白激酶（MEK）、细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，诱导下游结缔组织生长因子表达，最终推动MF发展[16]。Lei等[17]研究表明AngⅡ通过促进ERK2Thr188磷酸化显著加剧缺血诱导的MF。
2.2 微小RNA（miRNA）miRNA的异常表达与多种心血管疾病，如心肌梗死、心律失常、心力衰竭等密切相关。miRNA-21是miRNA家族中的一员，其异常表达与心肌肥厚、纤维化等病理过程存在密切关联。在CFs中miRNA-21的表达水平显著升高，其通过负向调节成纤维细胞生长因子Spry1，激活ERK信号通路促进MF的发生发展。亦有研究发现，Smad 7是miRNA-21下游的一个重要靶基因，也是miRNA-21和TGF-β1反馈回路中的关键负调控因子。miRNA-21通过下调Smad 7表达，促进Smad 2/3磷酸化，驱动TGF-β1进行信号传导促进MF[18]。miRNA-21还可以靶向锯齿蛋白1（Jagged1）促进CFs向肌成纤维细胞转化[19]。此外，由β肌球蛋白重链（β-MHC）基因编码的miRNA-208a也具有促纤维化作用，其主要通过调控ET和β-MHC发挥致MF作用[20]。除此之外，miRNA-29也是调控MF的关键因子，通过调节胶原及其他ECM水平促进MF进程[21]。研究表明，miRNA-21通过上调WW结构域E3泛素蛋白连接酶1使TGF-β1/Smad2信号通路失活进而抑制CFs增殖[22]。Montgomery等[23]实验显示抑制miRNA-208a表达可减轻Dahl盐敏感大鼠心肌肥厚及周围血管纤维化程度、改善心功能、提高生存率。Zhou等[24]研究发现在心肌梗死后miRNA-29表达下调，通过TGF-β /Smad 3途径促进小鼠CFs向肌成纤维细胞转化、胶原蛋白聚集，由此实现miRNA-29对MF的诱导作用。miRNA通过调控CFs的增殖、细胞外基质的沉积以及相关信号通路的活性等多个方面来影响MF进程。
2.3 基质金属蛋白酶（MMPs）/金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）MMPs是一类锌离子（Zn2+）依赖性内肽酶，能够降解ECM中的各种蛋白质，对损伤的心肌组织进行修复与重建[25]。TIMPs是MMPs的内源性抑制剂，可与MMPs催化结构域中心的Zn2+特异性结合形成稳定且不可逆的复合物，封闭MMPs催化位点，抑制MMPs酶活性，由此阻止MMPs切割ECM组分，导致ECM在心脏损伤区域过度沉积，促使纤维化发生[26]。Xing等[27]通过实验表明压力负荷可使心肌组织中白介素21表达增多，激活TIMP-4/MMP-9信号传导，刺激心肌炎症、凋亡和纤维化发生，加重压力超负荷诱导的心肌重塑。付舒等[28]研究发现在自发性高血压大鼠左心室组织中，MMP-2、MMP-9表达显著升高；TIMP-1表达显著降低，心肌间质和血管周围出现纤维化，并伴有严重的胶原沉积。MMPs/TIMPs在MF过程中发挥着重要作用，其失衡导致MF发生与发展。
3 MF相关的信号通路 3.1 TGF-β/SmadsTGF-β被认为是MF的主要诱因。在哺乳动物中，TGF-β有3种亚型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1在纤维化过程中发挥了重要的调节作用。TGF-β1通过调节CFs增殖、迁移、分化和ECM合成，进而调控MF的发生[29]。TGF-β1与CFs细胞膜上的TGF-βⅡ型受体（TGF-βRⅡ）和TGF-βI型受体（TGF-βRI）结合形成四聚体受体复合物，该复合物中TGF-βRⅡ将TGF-βRI N末端GS区磷酸化。活化的TGF-β受体通过调节Smad 2/3转录因子C末端MH2结构域促使Smad 2/3磷酸化，p-Smad 2/3与Smad 4形成稳定的异源三聚体复合物进入细胞核内，促进ECM的表达，由此实现TGF-β1对MF的诱导作用[30]。此外，TGF-β1还能激活ERK信号、c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号促进CFs增殖及胶原纤维蛋白聚集[31]。Ko等[32]通过主动脉缩窄术建立心力衰竭小鼠模型，实验发现TGF-β1信号通路被强烈激活，左心室伴有明显的胶原沉积。研究发现，糖尿病小鼠心肌组织中TGF-β1、p-Smad2/3表达显著上调，提示TGF-β1/Smads信号通路的激活对糖尿病小鼠MF的发生具有促进作用[33]。综上表明，抑制TGF-β1/Smads信号通路激活及其下游信号传导对MF具有保护作用。
3.2 Wnt /β-catenin经典Wnt /β-catenin信号通路是调节纤维化过程的一个潜在重要机制。当心脏受损时，Wnt信号通路被激活，Wnt配体与卷曲蛋白（FZD）在低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）的作用下形成Wnt-FZD-LRP5/6复合物。该复合物通过触发胞质中散乱蛋白（DVL）磷酸化，抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）和酪蛋白激酶（CK1）活性，防止β-catenin磷酸化和泛素化，使胞质中游离的β-catenin迅速增加、聚集并转移到细胞核中与核内的转录因子T细胞因子（TCF/LEF）相互作用，调控CFs活化、胶原合成与代谢，参与MF的发生与发展[34]。ZFAS1是一种长编码RNA，可作为急性心肌梗死的生物标志物。研究表明，抑制Wnt/β-catenin信号通路可显著逆转沉默ZFAS1对心肌梗死大鼠心功能的影响[35]。研究发现，阻断Wnt/β-catenin信号通路，可减缓MF和心脏肥大，改善心功能[36]。Wnt/β-catenin信号通路在MF过程中扮演着重要角色，其异常激活与多种心血管疾病的发生发展密切相关。
3.3 RAS同源基因家族蛋白（RhoA）/Rho激酶（ROCK）RhoA是Rho家族中的一种小G蛋白，具有GTP酶活性，可以在非活跃的GDP结合状态和活跃的GTP结合状态进行切换，在信号传递过程中起“分子开关”作用[37]。ROCK是小GTPase RhoA蛋白的关键下游效应器，与Rho蛋白共同参与细胞增殖、迁移和分化[38]。血小板源性生长因子、AngⅡ、ET能使RhoA活化，使其转化为RhoA-GTP状态与ROCK的Rho蛋白域结合，诱使应力纤维和细胞的局部黏附形成[39]，活化的ROCK通过调控CFs的激活和分化，促进ECM形成及MF。此外，ROCK通过诱导心肌细胞释放结缔组织生长因子、TGF-β1等促纤维化细胞因子，促进COLⅠ、COLⅢ、纤连蛋白的表达，引起纤维化的发生[40]。Liao等[41]研究发现激活RhoA/ROCK2途径可促进CFs增殖、迁移、分化，上调纤维化相关蛋白表达。张昕等[42]研究发现阻断RhoA/ROCK1信号通路可显著减轻糖尿病大鼠以及高糖诱导CFs的纤维化程度。前人研究数据说明，抑制RhoA/ROCK信号能改善MF。
综上所述，MF是一个复杂的病理过程，其主要病理机制概括为：CFs异常增殖与分化，ECM过度沉积。RAS、miRNA、MMPs/TIMPs、TGF-β/Smads、Wnt/β-catenin、RhoA/ROCK等生物信号共同参与MF的发生和发展过程。上述通路和机制之间的相互作用和调控关系复杂多样，尚需进一步深入研究和探索。MF的潜在发病机制见图 1。
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| 注：MI，心肌梗死；c-Fos，细胞原癌基因Fos；SRF，血清应答因子。 图 1 MF的潜在发病机制 |
冠心V号合剂由党参、麦冬、五味子、丹参、赤芍、生地组成，方中党参、麦冬和五味子功擅益气滋阴，丹参、赤芍和地黄均具活血化瘀之效。Zhang等[43]研究显示，冠心V号合剂可降低急性心肌梗死动物模型中血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）、AngⅡ、AT1R的表达水平，减轻急性心肌梗死后MF程度，进而延缓心室重构的病理进程。
三味檀香散是藏药的传统方剂，全方由檀香、肉豆蔻、酸枣仁3味药组成，具有养心的功效。在低氧性肺动脉高压（HPAH）大鼠模型中，三味檀香散通过下调血管紧张素转化酶（ACE）、AngⅡ和AT1R水平，减轻HPAH大鼠右心室结构重塑和纤维化程度[44]。
益母草具有活血调经，利尿消肿，清热解毒之功效。有研究报道称，益母草中的活性成分水苏碱可减轻由压力超负荷引起的MF[45]。Liu等[46]发现水苏碱可抑制ACE/AngⅡ/AT1R-TGF-β1纤维化轴，阻止CFs向肌成纤维细胞转化，改善压力超负荷所致的MF。
4.2 对miRNA的调控心康冲剂是毛以林教授基于真武汤、升陷汤、参苓白术散等经典方剂研制的临床有效复方，由白参、炙黄芪、炒白术、柴胡、升麻、桔梗、茯苓、薏苡仁、生姜皮、大腹皮、陈皮、桂枝、制附片、砂仁组成，具有“大补宗气、温补肾阳、健脾渗湿、温阳化气”功效。刘蓉芳等[47]研究证实，心康冲剂可通过调控miRNA-21/PTEN/Akt/MMP-2/Fasl通路，发挥抗MF作用。
参竹心康汤由党参、麦冬、黄芪、五味子、丹参等组成，具有益气养阴、活血化瘀的功效，是临床上用于治疗慢性心力衰竭MF的有效方药。瞿双勇等[48]前期体内实验表明，参竹心康汤能显著改善心衰大鼠心肌重构与纤维化，且体外实验发现参竹心康汤可抑制TGF-β1诱导内皮向间充质细胞转化，其作用机制可能与下调miRNA-21水平，抑制PTEN/PI3K/AKT信号传导有关。
苓桂气化方在苓桂术甘汤基础上去甘草加赤芍，具有活血利水功效。董国菊等[49]研究表明苓桂气化方可通过靶向miRNA-21调控TGF-β1/Smads信号通路抑制MF，改善射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）大鼠的心室重塑和舒张功能障碍。Qiao等[50]实验发现丹参酮IIA通过调节miRNA-205-3p，减轻心肌梗死后MF，改善心室重构。郑颖等[51]研究显示，黄连中的小檗碱可通过下调miRNA-29b水平，抑制大鼠高血压左室肥厚心肌形成过程中的MF。
4.3 对MMPs/TIMPs的调控四妙勇安汤出自《验方新编》，由金银花、玄参、当归、甘草4味中药组成，具有清热解毒、活血化瘀功效。研究显示，四妙勇安汤通过抑制TGF-β1/Smads信号通路和调节MMPs/TIMPs表达，维持胶原代谢平衡，防止MF[52]。
参松养心胶囊由人参、麦冬、甘松、桑寄生、酸枣仁、山茱萸、丹参、赤芍、五味子、龙骨、土鳖虫、黄连组成，具有益气养阴，活血通络，清心安神功效。Ma等[53]证明参松养心胶囊通过下调TGF-β1、MMP-9、TIMP-1、COLⅠ和COLⅢ的表达，抑制CFs向肌成纤维细胞分化。
4.4 对TGF-β/Smads的调控桃红四物汤始见于《医宗金鉴·妇科心法要诀》，由四物汤加味桃仁、红花组成，具有养血活血功效。Tan等[54]研究显示，桃红四物汤通过下调TGF-β R1、Smad2/3表达，阻断TGF-β1信号转导，抑制CFs增殖和胶原沉积，减轻心肌梗死诱导的MF。
黄芪生脉饮是在生脉饮（人参、麦冬、五味子）的基础上加味黄芪，增强补气、补虚的作用。Gu等[55]研究发现，黄芪生脉饮通过调节TGF-β1/Smads信号通路和MMPs系统保护心肌免受X射线辐射引起的纤维化损伤。此外，有研究表明黄芪皂苷可抑制辐射后CFs中TGF-β1、p-Smad2/3表达发挥抗纤维化作用[56]。
苓桂气化汤是治疗HFpEF的基础方，由茯苓、桂枝、白术、赤芍4味中药组成，具有温阳化饮、健脾利湿功效。Xiong等[57]用高脂饮食加链脲佐菌素复合法诱导自发性高血压大鼠建立HFpEF模型，并给予苓桂气化汤治疗8周。实验结果表明，苓桂气化汤能有效改善HFpEF大鼠心肌组织病理学变化，抑制TGF-β1、Smad2/3的表达，改善由HFpEF引起的MF。
莪术是姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎，具有行气破血，消积止痛之功效。Zhang等[58]研究表明，莪术可通过剂量依赖性下调TGF-β1/Smads信号通路相关蛋白表达，抑制COLⅠ和α-SMA的表达，减少胶原沉积，进而改善MF，恢复心功能。
丹参具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效，丹酚酸B是丹参中重要的水溶性成分。Gao等[59]发现丹酚酸B通过减少TGF-β1和Smad2/3的表达，抑制TGF-β1/Smads信号通路激活，从而延缓MF进程。
4.5 对Wnt/β-catenin的调控糖肾方由黄芪、卫矛、地黄、酸橙、山茱萸、大黄、三七构成，具有“益气养阴、活血化瘀”之功效。Hu等[60]研究发现：在高脂饮食诱导的KKAy小鼠和TGF-β1诱导的CFs细胞中，糖肾方能够显著下调Wnt1、β-catenin表达，抑制TGF-β/Smads信号通路激活，降低α-SMA、COLⅠ和COLⅢ表达，改善糖尿病相关MF。
芪参颗粒组方包括黄芪、丹参、金银花、玄参、附子、甘草，具有补益中气的功效。研究表明，芪参颗粒通过抑制TGF-β/Smad3信号通路激活和GSK-3β的磷酸化修饰，发挥抗纤维化作用[61]。
柴胡皂苷A是柴胡中的主要活性成分，柴胡具有和解表里、疏肝、升阳的作用。Liu等[62]用TGF-β分别刺激CFs和小鼠心脏内皮细胞（MHECs）24 h，随后分别用1 μmol/L和30 μmol/L柴胡皂苷A处理12 h。结果显示，30 μmol/L柴胡皂苷A降低了CFs中Smad2/3的磷酸化水平和Smad4的核表达水平；1 μmol/L柴胡皂苷A降低了MHECs中Wnt、β-catenin的表达、GSK-3β的磷酸化水平以及β-catenin的核表达。研究表明柴胡皂苷A在治疗MF中的潜在应用，且不同剂量的柴胡皂苷A具有不同的靶向作用。
红景天苷是景天科植物红景天的主要有效成分，红景天具有益气活血之功。Ma等[63]研究证实红景天苷能够有效抑制Smad3和β-catenin表达，防止COLⅠ和COLⅢ过度生成，减少胶原沉积，改善心肌梗死引起的MF。
4.6 对RhoA/ROCK的调控钩藤是茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤或无柄果钩藤的干燥带钩茎枝，其味甘，性凉，归肝、心包经，具有清热平肝，息风定惊功效。Xie等[64]研究表明钩藤能够降低RhoA、ROCK1、TGF-β1、结缔组织生长因子表达，抑制RhoA/ROCK1信号通路，减轻AngⅡ诱导的高血压和MF。
菊花具有散风清热，平肝明目，清热解毒功效。Pei等[65]实验发现，在高血压MF大鼠中RhoA、ROCK1、TGF-β1、Smad3蛋白水平显著升高，经菊花提取物处理后可逆转上述相关蛋白水平，同时MF程度显著改善，提示菊花提取物治疗高血压MF大鼠的机制可能与抑制RhoA/ROCK1和TGF-β1/Smad信号通路有关。
中药通过调控RAS、miRNA、MMPs/TIMPs、TGF-β/Smads、Wnt/β-catenin、RhoA/ROCK发挥抗MF的作用机制见表 1。
文章总结出RAS、miRNA、MMPs/TIMPs、TGF-β/Smads、Wnt/β-catenin、RhoA/ROCK等与MF密切相关的生物信号。中药因其具有多成分、多靶点、多途径和副作用小的优势，在治疗心血管疾病方面有着悠久的历史。文章总结了在临床研究或实验研究中能够对上述相关分子机制及信号通路有调控作用的中药及复方。需要注意的是，中药治疗MF仍面临多种挑战，如中药很难建立统一的质量标准和检测体系，这将直接影响药物的有效性和安全性。同时，个体差异和病情差异也是影响中药治疗效果的重要因素。在临床应用中，中医强调“辨证施治”，即根据个体差异和病情差异定制个性化治疗方案，以确保中药治疗效果的最大化。此外，对于改善MF这类病理变化，中药长期使用的安全性及有效性也需要更多研究来验证。目前还没有特定的抗纤维化药物用于临床实践。虽然现有的用于心衰的药物（如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β-阻滞剂等）在MF治疗方面已初见成效，但疗效并不确切，且存在一定的副作用。因此，探索新的治疗方法，特别是中药与现代药物的联合应用，具有重要的临床意义。将中药与现代药物联合应用时二者可能产生协同作用增强疗效，改善现代药物带来的副作用。通过合理的临床试验和深入研究，有望在未来实现1+1>2的效果，期望这些中药能够成为MF的新治疗策略，进一步提高心血管疾病患者的生存率和生活质量。
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