2025, Vol. 44文章信息
- 杨元娇, 陈金鹏, 刘毅, 盖晓红, 王凡凡, 田成旺, 张彩霞
- YANG Yuanjiao, CHEN Jinpeng, LIU Yi, GAI Xiaohong, WANG Fanfan, TIAN Chengwang, ZHANG Caixia
- 生物碱治疗2型糖尿病药理作用的研究进展
- Research progress on the pharmacological effects of alkaloids in the treatment of type 2 diabetes mellitus
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(5): 472-480
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(5): 472-480
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.05.13
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文章历史
收稿日期: 2024-11-05
2. 天津药物研究院, 和光中药科技(天津)有限公司, 天津 300462;
3. 天津市中药质量标志物重点实验室, 天津 300462;
4. 药物成药性评价与系统转化全国重点实验室, 天津 300462
2. Tianjin Institute of Materia Medica, Heguang Chinese Medicine Technology(Tianjin) Co., Ltd., Tianjin 300462, China;
3. Tianjin Key Laboratory of Quality Markers of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China;
4. National Key Laboratory of Drug Druggability Evaluation and Systematic Transformation, Tianjin 300462, China
根据国际糖尿病联合会（IDF）的数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿。IDF预测到2045年，每8个人中就有一个患有糖尿病。在此期间，世界人口增加20%，而糖尿病人口增加46%。中国是成人患糖尿病最多的国家，并且90%的糖尿病患者患的是2型糖尿病。糖尿病是一种慢性代谢性疾病，由遗传和环境因素共同作用引起[1]。糖尿病分为两个亚型，1型糖尿病是自身免疫性疾病，受损的胰腺β细胞导致的胰岛素绝对缺乏。2型糖尿病是胰岛素相对缺乏[2-3]。1型糖尿病通过注射胰岛素达到降血糖的目的。
2型糖尿病的主要药物治疗包括胰岛素促分泌素、双胍类、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素模拟物、胰淀素拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT 2）抑制剂[4]。较单体用药而言，双联药物的治疗效果以及生物利用度更优，但长期用药会造成耐药性并且会产生一系列的副作用。例如，胰岛素和胰岛素促分泌素可能会增加患乳腺癌，胰腺癌，肝癌和结直肠癌的风险[5]。且长期糖尿病会引发各种并发症，比如糖尿病脑病、糖尿病肾病、糖尿病足等。这就需要开发新的治疗方案和更加安全有效药物。
在中药当中，次级代谢产物治疗2型糖尿病的作用机制是很多人关注和研究的问题。近年来中药中所含有的多糖、皂苷、生物碱等活性成分已有研究报道并证实具有降血糖药理活性。对于生物碱这类中药活性成分的研究多聚焦于单一生物碱单体成分的降血糖活性，且并未将其作用机制进行归纳总结。本文就对于生物碱对2型糖尿病的作用机制进行归纳总结，以期从其降血糖作用机制中发现共性，从而为研究其他生物碱单体成分降血糖活性的作用机制提供研究思路和治疗糖尿病的生物碱产品的研发提供理论参考。
1 异喹啉类生物碱异喹啉类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸，以异喹啉和四氢异喹啉为基本母核。包括以荷叶碱为代表的阿朴菲生物碱[6]、以小檗碱为代表的原小檗碱类生物碱等[7]。
1.1 荷叶碱荷叶碱是来源于睡莲科植物莲干燥叶中的一种阿朴菲类生物碱，具有调节脂质代谢、抗肿瘤、降糖、抗脑缺血、抑制骨流失、抗菌、抗病毒、抗黑色素生成等药理作用[8]。荷叶碱可通过增加单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）蛋白RNA的表达及向细胞膜上的转位，促进细胞对葡萄糖的摄取[9]。体内实验证实，荷叶碱可明显改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量能力，缓解胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性，激活PPARα/PGC1α通路，降低模型动物肝组织中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平[10]。
1.2 小檗碱小檗碱又名黄连素，属于原小檗碱型生物碱[11]，是中药黄连的主要活性成分之一，同时也是2型糖尿病领域中研究最多的生物碱单体成分之一[12-13]。小檗碱具有抗炎、抗氧化、降血糖等药理作用[14]。研究表明，氧化应激反应和慢性炎症反应是2型糖尿病糖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗发生的重要病理机制[15]。陈汉文等[16]证实了小檗碱可通过促进AMPK活化，抑制NF-κB/TNF-α炎症通路，缓解炎症反应。AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是主要的降糖靶标，控制细胞对葡萄糖的摄入[17]。小檗碱可通过激活3T3-L1脂肪细胞中AMPK磷酸化来提高葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的葡萄糖转运能力，进而改善胰岛素抵抗。龚又明等[18]将小檗碱应用于HepG2胰岛素抵抗细胞，研究证明，小檗碱可促进磷脂酰肌醇激酶（P13K）、GLUT1蛋白表达，降低蛋白激酶B1（AKT1）蛋白表达。此外，张韶君等[19]采用3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型，结果表明，与模型组相比，给药组蛋白激酶B（AKT）和GLUT4蛋白表达显著增加，推测小檗碱可能通过增加胰岛素信号传导通路中的AKT和GLUT4蛋白表达，从而提高AKT和GLUT4的蛋白水平，进而影响葡萄糖的摄取、转运和合成[20]。磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）是胰岛素信号通路中重要的蛋白分子，小檗碱通过激活PDK1和AKT，增加蛋白激酶的活性，提高IRS-1（Ser307）、AKT（-ser473）磷酸化水平，改善胰岛素抵抗[21-22]。年雪等[23]应用小檗碱处理HepG2细胞肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导产生胰岛素抵抗的人肝癌细胞株HepG2，结果表明小檗碱可阻碍TNF受体相关因子2（TRAF2）与膜近端激酶（MEKK1）的相互作用，抑制Traf2-MEKK1-MEK-ERK通路，改善胰岛素抵抗。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道L细胞所分泌的肠促胰岛素激素，具有抑制胰高血糖素分泌，保护胰岛素β细胞，促进胰岛素分泌[24]。Wu等[25]采用db/db小鼠模型，结果表明，小檗碱能显著降低小鼠血糖，增强胰岛素β细胞功能，改善胰岛素抵抗，其机制可能肠道L细胞和胰岛α细胞中GLP-1/GLP-1R/PKA信号通路的激活有关[26]。Pham等[27]研究证实，小檗碱作为一种苦味受体的配体，其可激活肠道L细胞中的苦味受体TAS2R38，刺激肠道L细胞分泌GLP-1。现代研究表明，小檗碱通过改变肠道菌群的组成，提高短链脂肪酸（SCFAs）含量，改善肠屏障功能，调节肠道免疫，促进肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌；其机制可能为促进GLP-1分泌，进而促进胰岛素分泌，维持血糖平衡[28-29]，肠道微生物在小檗碱降糖作用机制过程中发挥着重要作用：小檗碱的生物利用率较低，小檗碱经肠道吸收后，肠道菌群将小檗碱转为二氢小檗碱，二氢小檗碱被肠道上皮细胞吸收后其不稳定会再被氧化成小檗碱入血，间接提高小檗碱的生物利用率，增加小檗碱的降血糖活性[30-31]。此外，研究表明，小檗碱通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性，减少葡萄糖的摄入[32]。
2型糖尿病患者具有独特的血脂特点，Li等[33]研究发现，小檗碱可显著降低2型糖尿病患者血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平，增加高密度脂蛋白（HDL-C）水平，改善血脂紊乱。临床试验证实，小檗碱可以降低患者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（A1C）、甘油三酯和胰岛素的水平，并且慢性肝炎合并T2DM的患者在服用小檗碱后，空腹血糖被显著降低[34]。
小檗碱降血糖作用机制如图 1所示。
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| 图 1 小檗碱治疗T2DM的作用机制 |
黄连碱是重要的降糖异喹啉类生物碱之一。黄连碱主要通过调节胰岛β细胞中的色氨酸羟化酶1（TPH1）的活性，TPH1调控5-羟色胺（5-HT）的分泌，5-HT调控胰岛β细胞中胰岛素和胰高血糖素的分泌，从而达到降血糖的目的[35]。此外，黄连碱通过促进胰高血糖素原mRNA的表达，提高GLP-1的分泌，从而降低血糖[36]。HepG2细胞实验中，黄连碱通过提高血清肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低血清丙二醇（MDA）含量和红细胞中醛糖还原酶（AR）活性，降低尿液中尿微量白蛋白（mALB）浓度，发挥抗氧化作用[37]。上述研究报道表明氧化应激与糖尿病并发症密切相关，黄连碱的抗氧化作用对于糖尿病并发症具有预防作用。
1.4 药根碱药根碱来源于防己科的青牛胆，毛茛科的黄连和芸香科的黄柏，是具有降糖活性的异喹啉生物碱之一[38]。药根碱与小檗碱结构相似，具有相似的降血糖作用机制。药根碱通过促进胰岛素受体底物-2（IRS2）和PI3K蛋白的表达，增加AKT磷酸化，提高GLUT4表达，改善胰岛素抵抗[39]。王云山等[40]将药根碱应用于2型糖尿病大鼠模型，结果表明药根碱可提高内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达及AKT和AMPK的磷酸化水平，降低大鼠血清中的白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量及血糖，恢复胰岛素水平。马航等[41]通过研究黄连生物碱对自发性糖尿病小鼠KK-Ay的降糖作用，发现药根碱可以提高肝脏SOD活力，降低MDA含量，发挥抗氧化活性，改善因2型糖尿病引起的各种并发症。
1.5 巴马汀和表小檗碱巴马汀和表小檗碱也是异喹啉类生物碱中发挥降糖作用的重要成分，HepG2细胞实验中，表小檗碱与巴马汀促进了细胞对葡萄糖的消耗[42]。动物实验证实，表小檗碱能够显著降低糖尿病小鼠空腹血糖值，改善糖耐量，降低小鼠血糖[43]。见图 2。
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| 图 2 对2型糖尿病具有治疗作用的异喹啉类生物碱 |
吡啶类生物碱来源于赖氨酸，由吡啶或哌啶衍生的生物碱。
2.1 1-脱氧野尻霉素1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）是一种存在于桑叶当中的哌啶类多羟基生物碱，目前人们对1-脱氧野尻霉素及其多种衍生物降糖机制有较为深入的了解[44-45]。DNJ分子结构类似葡萄糖，通过竞争性抑制α-糖苷酶活性降低血糖[46]；李俊峰等[47]基于网络药理学探究DNJ对2型糖尿病的作用机制，发现DNJ通过多靶点多通路发挥降糖活性。与小檗碱通过上调IR-β、IRS-1、AKT和PI3K的表达，来发挥降糖机制不同，DNJ通过上调（IR-β）、IRS1、AKT和PI3K的磷酸化，促进GLUT4向质膜的转位，增加葡萄糖的吸收利用[48]。Kang等[49]研究表明DNJ激活db/db小鼠骨骼肌中的IRS-1/PI3K/AKT通路，调节糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和糖原合成酶（GS）的蛋白水平，提高肌糖原含量，维持小鼠体内血糖平衡。Parida等[50]将DNJ应用于胰岛素抵抗人SK-N-SH神经母细胞瘤，结果表明DNJ通过上调胰岛素抵抗关键分子（Y1146-pIRβ，S473-pAKT、S9-GSK3B）的磷酸化，提高葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）和GLUT4的表达，增加细胞对葡萄糖的摄取。周碧兰等[51]发现将DNJ应用于高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠，结果表明DNJ通过调控内质网应激反应中肌醇需要激酶酶1α（IRE1α）和蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）通路中的蛋白表达，改善胰岛素抵抗与损伤。此外，研究表明DNJ可显著改善OLETF大鼠空腹血糖水平及葡萄糖耐量，增加胰岛素敏感性[52]。
2.2 荞麦碱和2-氧-α-D半乳吡喃糖苷-1-DNJ荞麦碱（8）是桑叶生物碱的主要活性成分，属于哌啶类多羟基生物碱。荞麦碱与DNJ结构相似，通过抑制α-萄萄糖苷酶活性，发挥降糖活性。此外，荞麦碱可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，改善胰岛素抵抗[53]。2-氧-α-D半乳吡喃糖苷-1-DNJ（GAL-DNJ）同样属于哌啶类多羟基生物碱，与荞麦碱和1-脱氧野尻霉素相比，GAL-DNJ对α-葡萄糖苷酶的抑制能力较低，但GAL-DNJ同样是桑叶生物碱中具有抑制α-糖苷酶活性的主要成分[54]。
2.3 苦参碱和氧化苦参碱苦参碱是一类广泛存在于豆科植物苦参的双稠哌啶类生物碱。研究表明，苦味物质可以通过刺激苦味受体（TAS2R）或钙感应受体（CaSR），进而刺激GLP-1的分泌，维持血糖平衡。苦参碱作为一种典型的苦味生物碱，Guo[55]等将苦参碱应用于STZ诱导的糖尿病小鼠模型，结果证实苦参碱通过促进小鼠肠道GLP-1分泌，改善胰岛素抵抗，STC-1细胞实验进一步表明，其通过增加磷脂酶Cβ2（PLCβ2）表达，提高肌醇三磷酸（IP3）和Ca2+浓度来促进GLP-1的分泌，维持血糖平衡。张保丽等[56]研究发现苦参碱对STZ诱导损伤的（大鼠胰岛素瘤细胞）INS-1具有保护和修复的作用，其作用机制是苦参碱可增强INS-1细胞活性，刺激其分泌胰岛素，减轻INS-1的损伤，提高其抗氧化能力。Zeng等[57]研究表明，苦参碱可降低高脂喂养小鼠葡萄糖耐量不良、血浆胰岛素水平及肝脏甘油三酯水平，降低小鼠血脂，改善胰岛素抵抗，其作用机制可能是与热休克蛋白72（HSP72）负调节因子热休克蛋白90（HSP90）结合，提高HSP72肝蛋白水平有关。炎症因子尤其是TNF-α和白细胞介素-6（IL-6），显著降低胰岛素敏感性，诱发糖尿病并发症。苦参碱可降低血清中TNF-α、IL-6水平，减少炎症因子的释放，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，治疗糖尿病肾病[58]。
氧化苦参碱具有四环喹嗪啶类结构，还原形式是苦参碱[59]，同样通过提高GLP-1的分泌，促进胰岛素分泌[60-61]。HL-7702细胞实验中，氧化苦参碱通过上调AKT和肝糖合成酶激酶3α/β（GSK3α/β）的磷酸化，发挥降糖活性[62]。肝糖异生是胰岛素抵抗的结果，朱昱娴[63]采用高脂饮食联合STZ诱导构建的2型糖尿病大鼠，研究氧化苦参碱对2型糖尿病大鼠肝糖异生的作用机制，结果表明氧化苦参碱可降低大鼠空腹血糖，改善大鼠糖耐值，提高AKT磷酸化水平，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）及葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的表达水平，抑制小鼠肝糖异生，改善胰岛素抵抗。氧化苦参碱可调节肝脂质转运酶，改善胰岛素抵抗。王超等[64]应用氧化苦参碱注射处理胰岛素抵抗小鼠，小鼠肝组织TG、TC、脂肪酸（FFA）含量均降低，降低肝组织中脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸转位酶（FAT/CD36）的表达，提高肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）mRNA和蛋白表达。此外氧化苦参碱可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化水平减轻氧化应激，此外，研究发现氧化苦参碱可降低胰岛素抵抗小鼠FBG、TG、TC、（FFA）水平，升高肝脏SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低MDA和活性氧（ROS）含量[65]。经糖尿病小鼠实验证实，氧化苦参碱可降低糖尿病小鼠肝组织中C-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化水平，提高PI3K、AKT的磷酸化，减少TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症因子的生成，改善胰岛素抵抗[66-67]。
综上所述，苦参碱和氧化苦参碱降糖作用机制如图 3所示。吡啶类生物碱具体见图 4。
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| 图 3 苦参碱和氧化苦参碱治疗T2DM的作用机制 |
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| 图 4 对2型糖尿病具有治疗作用的吡啶类生物碱 |
萜类生物碱主要分为4类，分别是环烯醚萜衍生的单萜生物碱，以石斛碱为代表的倍半萜类生物碱，以乌头碱为例的二萜生物碱及三萜类生物碱。
3.1.1 石斛碱石斛碱属于倍半萜类生物碱[68]，是金钗石斛总生物碱中占比最多的生物碱，占其含量的92%以上[69]。石斛碱主要是通过改善由2型糖尿病引起的各种并发症，从而间接发挥降糖机制。如在糖尿病肾病系膜细胞实验（HGMCs）中，石斛碱通过上调（miR-499-5p）表达，改善糖尿病肾病系膜细胞增殖、上皮间质转化（EMT）和肾纤维化，治疗糖尿病肾病[70]；经糖尿病肾病大鼠实验证实，石斛碱通过促进PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白磷酸化，调节糖脂代谢恢复正常，降低炎性因子表达，阻止肾脏炎性反应发生发展，减轻糖尿病肾病大鼠足细胞功能障碍[71]。此外，石斛碱通过缓解葡萄糖和脂质代谢紊乱，激活Nrf2/GPX4轴抑制铁死亡来治疗糖尿病脑病（DE）的认知功能障碍[72]。
3.2 吲哚类生物碱吲哚类生物碱来源于色氨酸，根据其结构特点，分为简单吲哚类、单萜吲哚类、色胺吲哚类以及双吲哚类[7]。色胺吲哚类生物碱含有色胺部分，结构较简单，其代表性成分吴茱萸碱是从中药吴茱萸果实中分离出的一种吲哚喹啉生物碱，是重要的降糖吲哚类生物碱之一[73-74]。吴茱萸碱通过降低2型糖尿病大鼠空腹血糖值及糖耐量水平，抑制NF-κB与Toll样受体4（TLR4）的表达，缓解炎性反应，减轻肝脏损伤，减少胰岛细胞的萎缩，维持胰岛素水平[75-76]；吴茱萸碱可抑制糖尿病视网膜病变大鼠视网膜神经节细胞凋亡、缓解炎症反应，调节氧化应激，激活cAMP/PKA信号通路，改善糖尿病大鼠视网膜损伤[77]。
3.3 有机胺类生物碱有机胺类生物碱是氮原子不在环内的一类生物碱，代表性成分有益母草碱等。益母草碱是益母草中重要的生物碱，具有多种药理活性[78]，其作为一种糖化抑制剂，可以抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，预防糖尿病和糖尿病并发症[79]。如益母草碱通过上调肝脏葡萄糖代谢酶（GK）mRNA的表达，降低G6pase和PEPCK mRNA的表达，恢复肝脏IR和AKT磷酸化水平，降低肝脏炎症介质TNF-α、IL-6、IL-1β的基因表达，抑制NF-κB信号通路、改善炎症状态，缓解胰岛素抵抗[80]。
4 总结与展望本文就对于生物碱治疗2型糖尿病的作用机制进行归纳总结，现有研究报道证实多数生物碱成分具有相似的降血糖作用机制。如改善胰岛素信号传导通路异常，激活胰岛素受体底物，提高关键靶点磷酸化，促进葡萄糖转运蛋白表达；作为α-葡萄糖苷酶抑制剂抑制α-葡萄糖苷酶活性；保护胰岛素β细胞，增加GLP-1分泌，增加胰岛素分泌；降低空腹血糖值，改善葡萄糖耐量；调节肠道菌群等。生物碱的其他药理活性，如抗氧化，抗炎对2型糖尿病及其并发症具有预防及治疗作用。见图 6。
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| 图 5 对2型糖尿病具有治疗作用的倍半萜类、吲哚类、有机胺类生物碱 |
2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，现如今用于治疗2型糖尿病的一线用药也只是起改善作用，且具有耐药性及毒副作用大等劣势，长期用药会产生各种并发症。生物碱作为中药次级代谢产物，具有丰富的临床应用经验，通过现代科学研究证实其安全、有效、毒副作用小。现有研究报道多集中于生物碱单体成分的降糖作用机制的研究，总结概述生物碱成分相似降糖作用机制研究报道较少。生物碱作为降糖药物应用于临床前景广阔，盐酸小檗碱片、桑枝总生物碱片已被批准上市，含有黄连生物碱类成分的中药复方千金黄连片、金芪降糖片、黄连解毒汤、黄连温胆汤[81]、出自《伤寒论》的葛根岑连汤[82]、出自《千金方》中的黄连丸[83]、桑瓜饮[84]等，具有相同降糖作用机制的其他生物碱成分具有巨大的研发与应用价值。
与现有治疗2型糖尿病的一线用药相比，生物碱具有安全、有效、毒副作用小等优点，未来研究方向可偏重生物碱药物研发与应用，虽然其开发前景广阔，但也存在自身的不足。如小檗碱具有显著的降糖活性，但其生物利用度低、溶解性、吸收性较差。石斛碱降糖活性强，具有开发为临床药物的潜力，但其水溶性差，影响其溶出性和药效的发挥，荷叶碱生物利用度差异较大，不同动物对其代谢能力也不同，严重阻碍其作为临床药物的开发利用。个别生物碱提取分离成本高，不利于开发2型糖尿病的药物产品。针对以上特点，未来对生物碱的研究可侧重提高生物碱的生物利用度，降低提纯成本，改变药物制剂剂型，提高药物溶化性，生物合成相关生物碱。近来有研究报道提出采用纳米技术制剂，提高药物溶解性，靶向性和生物利用度[4]。上述想法为未来生物碱应用于治疗2型糖尿病的药物开发的研究提供了新的思路。
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