2025, Vol. 44文章信息
- 杜思琪, 齐育麟, 白立鼎, 周凤洁, 王婷, 李琳, 李玉红
- DU Siqi, QI Yulin, BAI Liding, ZHOU Fengjie, WANG Ting, LI Lin, LI Yuhong
- 党参改善H2O2诱导心肌细胞损伤的机制研究
- Study on the mechanism of Codonopsis Radix ameliorating H2O2-induced myocardial cell injury
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(6): 502-511
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(6): 502-511
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.06.05
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文章历史
收稿日期: 2025-01-20
2. 天津中医药大学中医药研究院, 组分中药国家重点实验室, 天津 301617
2. State Key Laboratory of Components-based Chinese Medicine, Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China
心血管疾病（CVD）指包括高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常等在内的循环系统疾病，具有发病率高和病死率高的特点，严重威胁人类健康[1]。世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年有近1 790万人死于CVD，占总死亡人数的31%[2]。CVD发生发展过程中心脏血管的病变容易导致心肌组织缺血缺氧，甚至坏死，进而导致心功能障碍[3]，因此心肌损伤的修复和治疗是CVD研究的核心。目前CVD的治疗主要包括生活方式的改善、药物治疗和手术干预[4]，虽然临床治疗取得了一定的进展，但CVD患者治疗过程中仍面临药物不良反应大、治疗费用高昂、治疗周期长等诸多挑战。因此，急需寻求更加安全、有效且经济的治疗方案。
党参为桔梗科植物党参、素花党参、川党参、管花党参的干燥根[5]，味甘，性平，具有补中益气、健脾益肺、养血生津等功效。现代药理学研究表明，党参具有改善造血功能、减轻心力衰竭、抗氧化、抗炎、保护心脑血管系统等多方面的作用[6-7]。研究表明，党参醇提物可以促进造血干细胞的增殖，维持造血干细胞的活性，从而改善造血功能[8]。此外，党参提取物可促进胚胎干细胞的心源分化，改善心脏功能[9]。然而，关于党参对心肌保护的机制有待深入研究。因此本研究通过网络药理学和实验验证相结合的方法探讨党参缓解心肌损伤的潜在机制，为进一步的药理研究提供基础。
1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 药物与试剂党参经煎煮、过滤浓缩、冷冻干燥制成冻干粉备用；青霉素/链霉素和胎牛血清购买于Gibco公司；丙二醛（MDA）试剂盒、超氧化物歧化酶（SOD）试剂盒购于苏州格锐思生物科技有限公司；MitoSOXTM试剂盒购自Thermo Fisher公司；细胞色素C（Cytochrome C）抗体购买于武汉三鹰生物技术有限公司；β-肌动蛋白（β-actin）抗体、B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（Bax）抗体和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）抗体均购自英国Abcam公司。
1.1.2 实验细胞大鼠H9c2心肌细胞购自美国ATCC。
1.1.3 实验仪器HF240型二氧化碳培养箱（中国力康生物医疗科技控股有限公司）；超净工作台（上海跃进医疗器械有限公司）；显微镜（OLYMPUS公司）；INCell 2000型高内涵细胞分析仪、Amersham Imager 600型超灵敏多功能成像仪（美国General Electric公司）；SparkⓇ型酶标仪（瑞士Tecan公司）。
1.2 实验方法 1.2.1 党参活性成分筛选和靶点预测应用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）以口服生物利用度（OB）≥30%、类药性（DL）≥0.18为条件，筛选党参有效活性成分[10]。利用有机小分子生物活性数据库（PubChem，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取主要活性成分的“Canonical SMILE”，通过化合物靶点预测数据库（SwissTargetPrediction，http://www.swisstargetprediction.ch/）进行靶点预测与筛选，得到活性成分的作用靶点。
1.2.2 心肌损伤相关靶点的筛选通过基因组数据库（GeneCards，https://www.genecards.org/）检索“myocardial injury”相关靶点。
1.2.3 党参与心肌损伤交集靶点的获取将党参主要活性成分的靶点和心肌损伤的靶点数据导入微生信数据分析平台（http://www.bioinformatics.com.cn/）得到党参与心肌损伤的交集靶点，并绘制Venn图。
1.2.4 党参主要活性成分-心肌损伤靶点网络的构建及蛋白相互作用（PPI）网络的构建将党参主要活性成分与心肌损伤的交集靶点数据导入Cytoscape 3.10.2软件，构建“成分-靶点-疾病”网络图。将交集靶点导入STRING平台，设置生物种类为“Homo sapiens”，最小互作阈值设为“highest confidence”，隐藏孤立靶点，进行PPI网络构建。利用CytoNCA插件选取度中心性（DC）、特征向量中心性（EC）、中介中心性（BC）、紧密中心性（CC）大于中位数筛选核心靶点[11]。
1.2.5 基因本体论（GO）功能与京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析将党参与心肌损伤的交集靶点导入注释、可视化和综合发现数据库（DAVID，https://david.ncifcrf.gov/home.jsp）进行GO的生物过程、细胞组分、分子功能富集以及KEGG通路富集分析，结果均设定P < 0.05为差异有统计学意义。
1.2.6 细胞培养及分组H9c2细胞使用含10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的DMEM高糖培养基，在37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中常规培养，待细胞生长至80%~90%时进行传代，取对数生长期的细胞用于后续实验。将细胞分为正常组、模型组[过氧化氢（H2O2），300 μmol/L]、党参低剂量组（H2O2+50 μg/mL党参提取物）和党参高剂量组（H2O2+ 100 μg/mL党参提取物）。正常组细胞不做处理。模型组用300 μmol/L的H2O2处理细胞2 h。党参低、高剂量组分别用50和100 μg/mL的党参提取物预处理24 h，再经党参提取物和H2O2共处理2 h。
1.2.7 MDA、SOD水平检测取对数生长期的H9c2细胞以1.5×105个/孔接种于6孔板中，经党参提取物和H2O2处理后，收集各组细胞，分别按照SOD和MDA试剂盒说明书步骤操作，检测SOD活性和MDA含量。
1.2.8 线粒体活性氧的测定MitoSOXTM可以自由通过细胞膜，当被细胞内超氧自由基阴离子氧化后可以产生荧光，据此可以判断细胞内线粒体活性氧的存在[12]。
将H9c2心肌细胞以5 000个/孔接种于96孔黑色细胞培养板中，经党参提取物和H2O2处理后，磷酸盐缓冲液（PBS）清洗，每孔中加入100 μL含有5 μmol/L MitoSOXTM的DMEM培养基，置于37 ℃细胞培养箱避光孵育30 min，使用高内涵成像系统拍摄及定量分析荧光强度。
1.2.9 蛋白免疫印迹法（Western blot）检测相关蛋白的表达取对数生长期的H9c2细胞以1.5×105个/孔接种于6孔板中，经党参提取物和H2O2处理后，收集细胞，PBS洗涤后使用蛋白裂解液提取总蛋白，血常规定量法测定蛋白浓度。蛋白样品经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，加入5%脱脂牛奶封闭2 h，洗涤后加入一抗，4 ℃孵育过夜；洗涤后加入二抗，室温孵育90 min。用Amersham Imager 600系统采集蛋白质图像，Image J软件分析条带灰度值。
1.3 统计学方法使用GraphPad Prism 8.0软件对实验数据进行统计分析，数据用均数±标准差（x±s）表示。对数据进行正态性检验，若服从正态分布，多组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA）；若不符合正态性检验即采用非参数检验（Kruskal-Wallis秩和检验）。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 党参主要活性成分及作用靶点通过检索TCMSP数据库，获得党参21个活性化合物，通过Swiss TargetPrediction数据库预测党参活性成分的潜在作用靶点，汇总去重后共得278个作用靶点，见表 1。
| 编号 | MOL ID | 活性成分名称 | 口服利用度(%) | 类药性 |
| CR1 | MOL01006 | α菠菜甾醇 | 42.98 | 0.76 |
| CR2 | MOL02140 | 川芎哚 | 65.95 | 0.27 |
| CR3 | MOL02879 | 邻苯二甲酸二甲辛酯 | 43.59 | 0.39 |
| CR4 | MOL03036 | ZINC03978781 | 43.83 | 0.76 |
| CR5 | MOL00449 | 豆甾醇 | 43.83 | 0.76 |
| CR6 | MOL03896 | 7-甲氧基-2-甲基异黄酮 | 42.56 | 0.20 |
| CR7 | MOL04355 | 菠甾醇 | 42.98 | 0.76 |
| CR8 | MOL05321 | 灌木远志酮A | 65.90 | 0.34 |
| CR9 | MOL000006 | 木犀草素 | 36.16 | 0.25 |
| CR10 | MOL07059 | 3-羟基安甲基丹参醌 | 32.16 | 0.41 |
| CR11 | MOL08397 | 曼陀罗灵 | 50.37 | 0.77 |
| CR12 | MOL08400 | 黄豆黄素 | 50.48 | 0.24 |
| CR13 | MOL08407 | (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-17-[E, 2R, 5S)-5-ethyl-6-methyl-hept-3-n-n-2-yl]-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a]phenan-thren-3-one | 45.40 | 0.76 |
| CR14 | MOL08411 | 11-羟基兰金肠肠草碱 | 40.00 | 0.66 |
| CR15 | MOL04492 | 菊黄质 | 38.72 | 0.58 |
| CR16 | MOL08391 | 5α-豆甾烷3, 6-二酮 | 33.12 | 0.79 |
| CR17 | MOL08406 | 刺苷A | 39.97 | 0.40 |
| CR18 | MOL06554 | 蒲公英素醇 | 38.40 | 0.77 |
| CR19 | MOL06774 | stigmast-7-enol | 37.42 | 0.75 |
| CR20 | MOL07514 | 顺式11, 14-二十碳二烯酸甲酯 | 39.67 | 0.23 |
| CR21 | MOL08393 | 7-(beta-Xylosyl)cephalomannine_qt | 38.33 | 0.29 |
在GeneCards数据库中检索心肌损伤的潜在靶点，选取GeneCards数据库获取的relevance score≥1.0的靶点，再保留relevance score大于中位数10的靶点，得到835个疾病靶点。
2.3 “党参-主要活性成分-心肌损伤”靶点网络构建通过微生信数据分析平台对278成分靶点和835个疾病靶点取交集，得到党参活性成分治疗心肌损伤的潜在靶点106个，见图 1。将106个交集靶点导入Cytoscape 3.10.2软件，得到“党参-主要活性成分-心肌损伤”靶点网络图，见图 2。
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| 图 1 党参-心肌损伤Venn图 |
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| 图 2 党参主要活性成分-心肌损伤靶点网络图 |
将106个交集靶点导入STRING数据库，构建PPI网络，该网络包括106个节点，276条边，平均度值为5.21，平均聚类系数为0.441，反映了蛋白质之间的相互作用关系。
利用CytoNCA插件进行拓扑分析，以DC>4，EC>0.047，BC>64.45，CC>0.32为筛选条件，得到党参改善心肌损伤的核心靶点。其中排名前10位的核心靶点为丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）、肿瘤蛋白P53（TP53）、信号传导及转录激活因子3（STAT3）、雌激素受体1（ESR1）、白介素（IL）-6、类固醇受体辅激活因子（SRC）、肿瘤坏死因子（TNF）、热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、Jun原癌基因（JUN）。见图 3。
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| 图 3 PPI网络及核心靶点的筛选 |
利用DAVID数据库对106个交集靶点进行GO功能与KEGG通路富集分析。GO功能富集分析分别得到510条生物过程，60条细胞组分，101条分子功能。每个模块选取基因数值（Count）排名前10的条目信息导入微生信数据分析平台进行可视化处理，结果见图 4A。富集结果表明，生物学过程涉及凋亡过程的负向调控、蛋白质磷酸化、凋亡过程等；细胞组分主要涉及细胞质膜、线粒体、细胞核等；分子功能方面主要包括蛋白质丝氨酸/苏氨酸/苏氨酸激酶活性、ATP结合、蛋白同型二聚化活性等。
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| 注：图A，GO功能富集分析；图B，KEGG富集分析。 图 4 党参改善心肌损伤的潜在靶点 |
KEGG通路富集分析共得到178条通路，根据P值选取排名前20的信号通路导入微生信数据平台进行可视化分析。由图 4B可知，党参改善心肌损伤主要涉及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号通路、脂质和动脉粥样硬化、化学致癌-活性氧通路、凋亡等。
2.6 党参对H2O2损伤H9c2细胞线粒体ROS含量影响KEGG富集结果提示，党参改善心肌损伤涉及ROS和凋亡通路，且氧化应激是心肌损伤的重要驱动因素[13]，因此本研究在体外使用H2O2刺激H9c2心肌细胞建立心肌细胞氧化应激损伤模型，并使用不同浓度的党参提取物进行处理，进一步验证网络药理学的预测结果。
线粒体是产生ROS的一个重要场所，线粒体消耗细胞中超过90%的氧。在病理条件下，线粒体结构和功能受损，ROS的产生和清除失去平衡，对细胞造成进一步的损伤[14-15]。因此，通过检测线粒体内ROS水平评估心肌细胞氧化损伤程度。MitoSOXTM染色结果表明，与正常组比较，H2O2处理组H9c2细胞线粒体ROS生成显著增多（P < 0.01）；与模型组比较，不同浓度党参提取物干预后H9c2细胞线粒体ROS生成显著减少（P < 0.01），见图 5，说明党参提取物可以抑制H2O2诱导的细胞内ROS的过量产生。
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| 注：与正常组相比，**P < 0.01；与模型组相比，##P < 0.01。 图 5 党参对H9c2细胞线粒体ROS的影响（x±s，n=3） |
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| 注：与正常组相比，**P < 0.01；与模型组相比，##P < 0.01。 图 6 党参对H9c2细胞MDA和SOD水平的影响（x±s，n=3） |
过量ROS引起的氧化应激可以通过细胞抗氧化防御系统得到改善[16-17]，为进一步探讨党参对内源性抗氧化能力的影响，本实验测定了H9c2细胞中MDA含量和SOD活性。
实验结果如图 6所示，与对照组相比，H2O2组MDA含量显著增加（P < 0.01），SOD酶活力显著降低（P < 0.01），说明H2O2降低了H9c2心肌细胞的抗氧化能力；与模型组相比，不同浓度的党参提取物处理均显著降低了MDA水平（P < 0.01），低剂量党参提取物处理显著提高SOD酶活力（P < 0.01），说明党参能增强H2O2损伤心肌细胞的抗氧化能力，从而保护心肌细胞。
2.8 党参对H2O2损伤H9c2细胞Cytochrome C、Bax和Caspase-3蛋白表达的影响GO、KEGG富集分析的结果显示，党参抗心肌损伤的作用可能与抑制细胞凋亡相关，因此对相关蛋白进行检测。如图 7所示，与正常组相比，H2O2处理组Cytochrome C和Bax蛋白表达水平均显著上升（P < 0.05），Caspase-3蛋白表达水平没有显著性差异（P>0.05）；与模型组相比，党参提取物高剂量组的Cytochrome C蛋白表达水平降低（P < 0.05），不同浓度的党参提取物均显著下调Bax蛋白表达水平（P < 0.01），不同浓度党参提取物处理组的Caspase-3水平无显著性变化（P>0.05）。实验结果表明党参可能通过阻断H2O2激活的凋亡途径发挥对心肌细胞的保护作用。
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| 注：与正常组相比，*P < 0.05；与模型组相比，#P < 0.05，##P < 0.01。 图 7 党参对 H9c2 细胞 Cytochrome C、Bax、Caspase-3 蛋白表达的影响（x±s，n=3） |
CVD是一类涵盖范围广、危害大、发病机制复杂的系统性疾病[18]。其发生发展过程中往往伴随着心血管结构异常重塑、心血管物质代谢紊乱等，造成严重的心肌损伤[19-21]。心肌损伤通常是由多种因素共同导致的，这些因素之间相互影响，形成了复杂的病理改变。因此，多靶点治疗可能是一种有前景的策略，以应对心肌损伤的复杂性，并提供更有效的治疗方案。
网络药理学因其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辨证论治原则一致，已被广泛应用于中医药研究[22]。本研究首先通过网络药理学筛选出党参潜在作用靶点278个，其中党参作用于心肌损伤靶点106个，并对106个靶点进行PPI网络分析，结果显示核心靶点为AKT1、TP53、STAT3等。AKT1参与细胞增殖、代谢和凋亡等多种生物过程。研究表明，AKT1可通过抑制Bax等促凋亡因子的活性，保护心肌细胞免受缺氧损伤[23]。TP53作为一种转录因子，通过调节其下游基因的表达来调控细胞周期阻滞、DNA修复和细胞凋亡等过程。在心血管疾病中，TP53的激活会加剧氧化应激反应，从而导致心脏损伤[24]。STAT3在细胞凋亡方面发挥重要作用，降低STAT3磷酸化的表达可减少Bax/Bcl-2比值，从而抑制心肌细胞凋亡[25]。GO功能分析显示，党参活性成分发挥抗心肌损伤作用主要涉及凋亡过程的负调控、蛋白质磷酸化等生物过程，这些成分可能通过作用于细胞核、细胞质及线粒体，进而影响蛋白质结合、ATP结合和蛋白质激酶活性等分子功能。凋亡过程在心肌损伤的发病机制中起重要作用。研究报道抑制促凋亡蛋白的表达，降低心肌细胞凋亡可改善急性心肌梗死大鼠的心功能[26]。此外，文献报道党参多糖可通过抑制成骨细胞凋亡，促进成骨细胞分化减轻去卵巢导致的大鼠骨质疏松[27]。KEGG富集结果表明党参主要通过PI3K-AKT、脂质和动脉粥样硬化、ROS、凋亡等信号通路发挥抗心肌损伤作用。其中ROS、凋亡通路与心肌损伤发生发展密切相关。Zhang等[28]发现抑制心肌细胞凋亡可以有效减轻心力衰竭小鼠的心脏功能损伤。同时，党参多糖可以抑制糖尿病血管内皮细胞凋亡，其机制可能与抑制氧化应激诱导的细胞凋亡途径有关[29]。结果提示党参可通过多途径、多靶点发挥改善心肌损伤的作用。
氧化应激是心肌损伤的重要驱动因素，其发生主要是由于ROS的过度产生导致机体或组织的氧化还原系统平衡被打破，过量的ROS超出机体抗氧化防御能力，进而对DNA和蛋白等生物大分子进行修饰，造成DNA损伤和蛋白功能紊乱等，进一步导致不可逆的细胞损伤[30-31]。氧化应激已被证明可以激活多种细胞信号通路，包括细胞凋亡[32]。细胞凋亡是一种重要的程序性细胞死亡途径，参与多种生理和病理过程，对维持细胞稳态具有重要作用[33]。Bcl-2家族和Caspase家族蛋白在细胞凋亡中起着关键的调节作用[34]。在氧化应激等病理性刺激下，Bax从细胞质异位至线粒体，通过与Bak形成Bax/Bak异源二聚体导致线粒体外膜透化（MOMP），促进线粒体释放Cytochrome C到细胞质，激活下游的Caspase级联反应，激活线粒体凋亡途径，最终导致细胞凋亡[35-36]。Chu等[37]发现通过降低Bax及Caspase-3蛋白表达，可减少H2O2诱导的H9c2心肌细胞凋亡。另一项研究表明，抑制ROS产生，减少线粒体内Cytochrome C释放，可抑制缺血缺氧环境下的心肌细胞凋亡[38]。本研究中党参显著降低了H2O2刺激的H9c2细胞MDA和ROS含量，并提高了SOD酶活性，说明党参可改善H2O2诱导的氧化应激损伤，提高心肌细胞的抗氧化能力。Western blot结果显示党参抑制了H2O2引起的促凋亡因子Bax的表达上升，从而抑制了Cytochrome C的释放，阻断了线粒体凋亡途径的激活，减少心肌细胞凋亡，表明党参可能通过减少氧化应激引起的细胞凋亡保护心肌细胞免受损伤，从而改善心功能，一定程度反映了党参具有“益气生津”的功效。
党参是一味药食同源的中药，因其含有丰富的活性成分而被广泛应用于中医药临床。目前有大量的文献关注于党参的药理药效，但对于党参组-效关系的研究相对缺乏。因此本研究通过网络药理学技术对党参进行活性成分筛选和靶点预测，并结合文献报道[39]筛选党参改善心肌损伤的潜在作用物质。豆甾醇是一种植物性甾醇，在党参中含量为41.70~148.09 mg/kg[40]，具有抗炎、抗氧化、调节免疫等作用，可以通过增强SOD、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性，降低MDA含量发挥抗氧化作用[41]。木犀草素属于黄酮类化合物，可以通过抑制核因子-κB（NF-κB）相关信号通路抑制促炎因子的表达，减轻炎症反应，并缓解氧化损伤[42]。黄豆黄素又名大豆异黄酮，属于黄酮类化合物，能够通过清除ROS和2，2-联苯基-1-苦基肼基（DPPH）自由基发挥抗氧化作用[43]。因此豆甾醇、木犀草素和黄豆黄素可能是党参改善心肌损伤的药效物质基础。
综上所述，本研究通过网络药理学对党参改善心肌损伤的活性成分及相关靶点进行研究，初步解释了党参基于多靶点、多途径的方式改善心肌损伤的潜在作用。并通过体外实验进一步验证了党参抗心肌损伤的机制，结果表明党参可能通过减少氧化应激引起的细胞凋亡发挥对心肌细胞的保护作用，以期为党参改善心肌损伤的深入研究提供新思路。然而由于本研究对于党参抗心肌损伤机制的验证过程仅局限于细胞实验层面，未从动物水平对其分子机制进行深入研究，同时本研究尚未对党参改善心肌损伤的潜在药效物质基础进行实验验证，因此后续将进行进一步的补充与验证。
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