2025, Vol. 44文章信息
- 孙文娟, 李玉玲, 佟晴晴, 潘保朝, 张天宇, 苏秀海, 郭煊
- SUN Wenjuan, LI Yuling, TONG Qingqing, PAN Baochao, ZHANG Tianyu, SU Xiuhai, GUO Xuan
- SIRT1-PGC-1α-NRF2通路探讨金樱子多糖介导氧化应激改善糖尿病肾脏病的作用机制
- Exploring the Mechanisms of Rosa laevigata polysaccharides in Treating Diabetic Kidney Disease Based on the SIRT1-PGC-1α-NRF2 Signaling Pathway through Oxidative Stress
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(6): 512-518
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(6): 512-518
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.06.06
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文章历史
收稿日期: 2025-02-16
糖尿病肾脏病（DKD）作为2型糖尿病（T2DM）的常见并发症，发病隐匿、患病率高，虽早期缓慢发展，并具有可逆性，但后期发展迅速，且预后较差[1]。目前对DKD的常规治疗主要包括控制血糖、降血压、改善微循环等方面[2]。然而这些治疗方法并不能阻止DKD的进展，降压药等一系列西药还会对患者产生毒副作用[3]。因此，寻找安全可靠的药物来进行早期干预以阻断或延缓DKD病变进展已成为该领域的研究热点之一。
氧化应激是DKD的发生发展的重要影响因素，可通过多种途径导致肾脏结构和功能的改变[4]。此外，氧化应激反应的加重还与活性氧（ROS）的增加有关，而ROS的增加与内皮功能紊乱、细胞外基质蛋白的改变以及肾脏钠重吸收的增加等因素有关[5-7]。糖尿病患者中氧化应激的增加将促使DKD的发生并导致其向终末期肾病的发展[8]。超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是机体重要的抗氧化酶，在机体氧化与抗氧化平衡中起到至关重要的作用；丙二醛（MDA）是机体脂质过氧化反应的主要产物，其含量可反映细胞氧化损伤的程度[9]。
中医药在改善糖尿病临床症状和延缓疾病进展中有明显的优势[10]。有研究推测槲皮素可能通过靶向MAPK信号传导在T2DM中具有治疗作用[11]。洋甘草的生物活性成分甘草黄酮，能通过抑制铁死亡和血管内皮生长因子/蛋白激酶B/细胞外调节蛋白激酶途径来改善DKD[12]。藏红花苷可通过诱导胰岛素敏感性、改善胰岛素信号转导和预防胰岛β细胞衰竭等机制来治疗糖尿病[13]。黄连解毒汤可能通过协同调节参与信号转导、炎症反应、凋亡过程和血管过程的许多生物过程和途径，在治疗T2DM及其并发症中发挥重要作用[14]。金樱子是一种传统中草药，为蔷薇科多年生灌木金樱子的干燥成熟果实，性平，味酸、甘、涩；归肾、膀胱、大肠经；具固精缩尿，涩肠止泻功效。主要用于治疗肾虚遗精、尿频、夜尿等。许多研究发现其具有抗氧化、抗炎和肾脏保护的作用[15]，金樱子多糖（RLP）是金樱子的主要有效成分。课题组前期研究表明，RLP可以有效缓解DKD小鼠肾组织的氧化应激和肾脏炎症。但对RLP抑制DKD小鼠的氧化应激和肾脏炎症的作用机制尚不明晰。因此，本研究通过建立DKD小鼠模型，研究RLP对DKD小鼠的治疗作用，在此基础上，通过氧化应激与沉默调节蛋白1（SIRT1）-过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）-核因子类红细胞相关因子2（NRF2）（SIRT1-PGC-1α-NRF2）通路研究RLP治疗DKD的作用机制。
1 材料 1.1 动物60只SPF级6~8周龄健康雄性C57BL/6小鼠，体质量20~22 g，购买于北京华阜康生物科技股份有限公司，动物许可证号：SCXK（京）2019-0008。每5只小鼠一笼，饲养温度（24±2）℃，相对湿度（55±5）%，明暗周期12 h，小鼠自由进食饮水。
1.2 药品与试剂RLP（货号：SC13137172707530，纯度：91%，检测方法：UV，山东天久生物技术有限公司）；SRT1720（货号：HY-10532，MCE）；BCA法微量蛋白检测试剂盒（货号：W041-1-1，南京建成生物工程研究所）；牛血清白蛋白（货号：BSA，W071-1-1，南京建成生物工程研究所）；柏氏碘酸-舒夫（Periodic Acid-Schiff，PAS）染液（货号：D004-1-1）；MDA测定试剂盒（货号：A003-1-2）、SOD测定试剂盒（货号：A001-3-2）、GSH-Px测定试剂盒（货号：A005-1-2）、肌酐（Cr）测定试剂盒（货号：C011-2-1）、尿素氮（BUN）测试盒（货号：C013-2-1）、24 h尿蛋白（24 h-UPQ）测试盒（货号：C035-2-1）均购自南京建成生物工程研究所；一抗：SIRT1（货号：ab189494）、PGC-1α（货号：ab191838）、NQO1（货号：ab80588）；二抗：羊抗兔IgG-HRP（货号：ab205718）均购自Abcam；NRF2（货号：20733）、血红素氧合酶-1（HO-1，货号：43966）、兔单克隆抗体β-肌动蛋白（β-Actin Rabbit mAb，货号：8457）均购自Cell Signaling Technology；总RNA提取试剂盒（货号：#DP419）、cDNA反转录试剂盒（货号：#KR116-02）、SYBR扩增试剂盒（货号：#P205-02）均购自天根生化科技（北京）有限公司。
1.3 仪器STST FAX 2011全自动酶标仪（Awareness Technology Inc，USA）；PowerPAC Basic电泳仪和ChemiDoc XRS凝胶成像自动分析仪（Bio-Rad公司）；H3-18KR型高速冷冻离心机（湖南可成）；LEPGEN-96荧光定量PCR仪（北京乐普）。
2 方法 2.1 造模、分组与给药60只C57BL/6J小鼠适应性喂养1周后，随机分为正常组（C组）10只，正常组基于基础饲料饮食，剩余50只给予高糖高脂饮食，喂养8周后开始造模。造模方法为：禁食不禁水12 h后，腹腔注射链脲佐菌素（STZ）30 mg/kg。正常组腹腔注射等体积的1% 柠檬酸钠缓冲液。72 h后尾静脉采血测定随机血糖，以血糖≥16.7 mmol/L为T2DM成模标准。之后继续喂养，每周检测小鼠24 h-UPQ。以随机血糖水平≥16.7 mmol/L、24 h-UPQ≥20 mg作为DKD模型标准。
造模结束后，随机平均分为模型组（M组）、SIRT1激动剂组（S组）、低剂量RLP组（RL组）、中剂量RLP组（RM组）、高剂量RLP组（RH组）5组。C组与M组每天接受0.2 mL生理盐水灌胃，S组每天接受50 mg/kg SRT1720灌胃，RL、RM和RH组每天分别接受2.5、5和10g/kg RLP灌胃，RLP剂量根据等效剂量换算公式计算得出，其中中剂量为人等效剂量。连续灌胃8周，每两周分别测定各组小鼠的空腹血糖（FBG）及体质量。治疗8周后，使用代谢笼收集各组小鼠24 h尿液样本。通过目内眦取血获得血液样本。安乐死后打开腹腔，收集左侧肾脏固定于4%多聚甲醛中，右侧肾脏冷冻保存。
2.2 肾功能与氧化应激相关指标检测将收集的24 h尿液在4 000 r/min离心10 min（离心半径8.6 cm），随后分离上清液。按照试剂盒说明书检测24 h-UPQ的含量。将收集到的血液样本以4 000 r/min离心15 min，收集血清。按照试剂盒说明书检测各组小鼠血清中Cr、BUN水平。将部分冷冻的肾组织和生理盐水以1∶9的比例混合并匀浆，在4 000 r/min离心15 min后收集上清液。根据试剂盒描述步骤检测氧化应激相关指标SOD、GSH-Px活性以及MDA水平，同时检测组织匀浆中总蛋白浓度对样本进行均一化处理。
2.3 病理学染色从4%多聚甲醛溶液中取出肾脏组织进行脱水、石蜡包埋与切片，切片厚度为4 μm，之后进行HE染色。脱水封片后将切片放于显微镜下观察，HE染色观察肾脏组织病理形态。
2.4 实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测按照总RNA提取试剂盒的方法从肾组织及细胞中提取总RNA，之后反转录获得cDNA，最后使用qPCR测定Sirt1、Pgc-1alpha、Nrf2、HO-1、Nqo1、Actb的mRNA表达量。引物序列见表 1，使用2-ΔΔCT法基于Actb计算目标mRNA相对表达量。
| 基因名称 | 引物序列(5'→3') | 产物大小(bp) |
| Sirt1 | 上游: TCGGCTACCGAGGTCATA | 136 |
| 下游: ACAATCTGCCACAGCGTCAT | ||
| Pgc-1alpha | 上游: AACCCCTTCCAACCAGTGTG | 151 |
| 下游: TTCCGATTGGTCGCTACACC | ||
| Nrf2 | 上游: CAGGACTACAGTCCAGCAG | 182 |
| 下游: GGCCTTCTCCTGTTCTCTCT | ||
| HO-1 | 上游: TGCACATCCCGTCAGAGAAT | 147 |
| 下游: CTGGGTTCTCGTTGTTTCGC | ||
| Nqo1 | 上游: TCTCTGGCCGATTCAGAGTG | 145 |
| 下游: CCAGACGGTTTCCAGACGTT | ||
| Actb | 上游: CCCCTGAACCCTAACGCCA | 83 |
| 下游: ATGGCTACGTAATGGCTCG |
取30 mg肾组织提取总蛋白，BCA法测定蛋白浓度。提取的蛋白质通过SDS-PAGE分离后电转到PVDF膜。使用5%脱脂奶粉溶液封闭膜2 h，随后用SIRT1、PGC-1α、NRF2、HO-1、NQO1的抗体在4 ℃下孵育过夜。用TBST清洗3次孵育后的膜，然后用HRP标记的二抗在室温下培养2 h，再次洗膜后经ECL化学发光显影，最后使用Image J软件对条带进行量化分析。
2.6 统计学方法采用Excel 2021以及SPSS Pro在线数据分析平台进行数据分析，实验数据以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验，P < 0.05时被认为具有统计学意义。
3 结果 3.1 RLP对DKD小鼠的治疗作用与C组相比，M组DKD小鼠体质量明显下降，FBG明显升高，与M组相比，S组以及RL、RM、RH组DKD小鼠的体质量下降程度均有不同程度的好转，FBG无明显差异，见表 2。肾功能检测结果显示，与C组相比，M组DKD小鼠血清中Cr、BUN水平以及24 h-UPQ含量显著升高；与M组相比，S组以及RL、RM、RH组DKD小鼠血清的Cr水平均有不同程度的降低，S组以及RM、RH组DKD小鼠24 h-UPQ含量、BUN水平显著降低，见表 3。HE染色结果发现，与C组相比，M组肾脏中发生了严重的病理损伤，包括肾小球肥大、肾小球基底膜增厚，系膜区增宽，肾间质炎症细胞浸润等，S组以及RL、RM、RH组DKD小鼠肾脏病理损伤均有不同程度的好转，见图 1。
| 组别 | 动物数 | 体质量(g) | FBG(mmol/L) |
| C组 | 10 | 33.24±1.85 | 7.04±0.51 |
| M组 | 10 | 28.06±2.14** | 24.41±1.29** |
| S组 | 10 | 32.50±2.30## | 24.86±1.39 |
| RL组 | 10 | 27.22±2.97 | 23.06±1.86 |
| RM组 | 10 | 30.98±2.25# | 23.11±2.34 |
| RH组 | 10 | 31.14±2.43# | 22.54±1.49# |
| 注：与C组比较，**P < 0.01；与M组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 | |||
| 组别 | 动物数 | 24 h-UPQ (mg) | Cr (μmol/L) | BUN (mmol/L) |
| C组 | 10 | 1.00±0.08 | 40.67±11.01 | 6.34±0.89 |
| M组 | 10 | 4.00±0.79** | 106.33±27.02** | 18.95±2.64** |
| S组 | 10 | 3.60±0.51## | 66.38±20.82## | 13.92±1.62## |
| RL组 | 10 | 4.45±0.81 | 84.70±14.51# | 16.76±2.71 |
| RM组 | 10 | 3.98±0.53## | 75.04±31.21# | 15.55±2.17## |
| RH组 | 10 | 3.75±0.69## | 71.35±13.62## | 14.62±1.94## |
| 注：与C组比较，**P < 0.01；与M组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 | ||||
|
| 图 1 RLP对DKD小鼠肾组织的HE染色的影响 |
与C组比较，M组DKD小鼠肾组织SOD、GSH-Px活性显著降低，而MDA浓度显著提高；与M组比较，S组以及RL、RM、RH组DKD小鼠肾组织SOD、GSH-Px活性显著升高，MDA浓度显著降低，见表 4。
| 组别 | 动物数 | SIRT(U/mg) | GSH-Px(U/mg) | MDA(nmol/mg) |
| C组 | 10 | 250.96±25.93 | 563.39±86.49 | 1.69±0.27 |
| M组 | 10 | 148.73±20.32** | 275.13±37.96** | 6.05±0.87** |
| S组 | 10 | 192.14±32.13## | 411.00±70.11## | 2.68±1.29## |
| RL组 | 10 | 168.85±13.67# | 332.55±49.08# | 4.43±0.58## |
| RM组 | 10 | 184.69±19.70## | 360.16±64.19## | 3.80±0.97## |
| RH组 | 10 | 183.78±16.24## | 385.67±60.26## | 3.70±0.60## |
| 注：与C组比较，**P < 0.01；与M组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 | ||||
RT-qPCR结果显示，与C组相比，M组DKD小鼠肾组织的Sirt1、Pgc-1alpha、Nrf2、HO-1、Nqo1 mRNA表达水平明显降低；与M组相比，S组以及RM组、RH组DKD小鼠肾组织上述mRNA表达水平明显升高，见表 5。
| 组别 | 动物数 | Sirt1 | Pgc-1alpha | Nrf2 | HO-1 | Nqo1 |
| C组 | 10 | 1.00±0.21 | 1.00±0.07 | 1.00±0.26 | 1.00±0.17 | 1.00±0.33 |
| M组 | 10 | 0.28±0.02** | 0.31±0.02** | 0.23±0.02* | 0.14±0.02* | 0.32±0.02* |
| S组 | 10 | 0.75±0.04## | 0.82±0.05## | 0.79±0.04## | 0.68±0.04## | 0.84±0.05## |
| RL组 | 10 | 0.38±0.05 | 0.46±0.06# | 0.28±0.04 | 0.35±0.04 | 0.42±0.05 |
| RM组 | 10 | 0.53±0.11# | 0.58±0.12# | 0.53±0.09## | 0.48±0.10## | 0.59±0.12# |
| RH组 | 10 | 0.63±0.05## | 0.69±0.06## | 0.66±0.05## | 0.58±0.05## | 0.71±0.06## |
| 注：与C组比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与M组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 | ||||||
Western blot结果显示，与C组相比，M组DKD小鼠肾组织中SIRT1、PGC-1α、NRF2、HO-1、NQO1蛋白相对水平明显降低；与M组相比，S组以及RM、RH组DKD小鼠肾组织中上述蛋白相对水平明显升高，见图 2。
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| 注：图a，Western blot结果；图b，Western blot量化。与C组比较，**P < 0.01；与M组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 图 2 RLP对DKD小鼠SIRT1-PGC-1α-NRF2信号通路关键蛋白表达的影响 |
本研究采用高糖高脂饮食联合STZ诱导的经典DKD模型[16]，该模型通过诱发胰岛素抵抗及β细胞损伤模拟人类DKD的核心病理特征[17]，成功再现了肾功能指标异常（24 h-UPQ、Cr、BUN升高）及肾组织损伤（肾小球肥大、基底膜增厚等）[18-19]。值得注意的是，尽管SRT1720与RLP干预均显著改善上述病理表型，但其作用机制的异同仍需深入解析。
近年来，中药多糖成分在DKD治疗中的多靶点特性备受关注。例如，黄芪多糖通过激活Nrf2/HO-1通路减轻内皮细胞氧化损伤[20]，而枸杞多糖则通过抑制NF-κB通路缓解肾脏炎症[21]。然而，RLP的研究长期局限于其基础抗氧化活性[15]，对其特异性信号通路的调控机制尚未阐明。本研究首次揭示RLP通过激活SIRT1-PGC-1α-NRF2级联通路发挥肾脏保护作用：一方面，RLP显著提升肾组织SOD、GSH-Px活性并降低MDA水平，证实其抗氧化效能；另一方面，通过调控SIRT1（NAD+依赖性去乙酰化酶）及其下游PGC-1α（线粒体生物合成关键共激活因子）[22-24]，RLP进一步促进NRF2核转位，从而上调HO-1、NQO1等抗氧化基因表达[25-27]，形成从表观遗传调控到抗氧化应答的完整通路激活。尤为重要的是，本研究发现高剂量RLP（10 g/kg）对SIRT1-PGC-1α-NRF2通路的激活强度与SIRT1特异性激动剂SRT1720（50 mg/kg）相当，但作用机制存在显著差异。既往研究证实SRT1720主要通过HIF1A/GLUT1通路改善DKD[28]，而RLP则表现出多靶点协同作用特性。这种差异提示，天然多糖成分可能通过整合代谢调控与氧化应激缓解，为DKD这种多因素疾病提供更全面的干预策略。相较于单一靶点化学药物，RLP的多通路协同作用特性在长期疾病管理中可能更具优势。
本研究发现RLP可显著降低DKD小鼠血清的Cr水平，提示RLP可能逆转早期肾功能损伤。然而，需审慎考虑动物模型与临床DKD的差异。首先，STZ诱导的急性β细胞损伤模型更接近1型糖尿病肾病，其肾损伤可逆性优于临床常见的2型糖尿病肾病[29-30]；其次，动物实验周期远短于人类DKD病程，模型小鼠的肾纤维化程度较轻[31]；最后，小鼠肌酐代谢快、肾代偿能力强，这种代谢差异可能放大药物对Cr的调控效果[32-33]。尽管如此，RLP的作用机制仍具转化价值。SIRT1作为主要定位于细胞核的去乙酰化酶，其活性调控通常依赖于小分子化合物（如SRT1720）或内源性NAD+水平变化[34]。作为大分子多糖，RLP难以直接穿透细胞膜进入核内，但其可能通过以下途径间接调控SIRT1-PGC-1α-NRF2信号轴：1）通过膜表面受体（如TLR4或CD36）触发胞内信号级联，上调NAD+合成酶（如NAMPT）表达，从而增强SIRT1活性[35]。2）调控AMPK通路（已知AMPK可磷酸化并激活PGC-1α），形成AMPK-SIRT1-PGC-1α正向调控环路[35]。3）抑制PARP-1等NAD+消耗酶，间接提高核内NAD+/NADH比值，增强SIRT1去乙酰化效率[36]。这些假设为后续研究RLP的跨膜信号转导机制提供了重要方向。
本研究聚焦于PGC-1α-NRF2轴主要基于以下考量：首先，线粒体功能障碍是DKD氧化应激的核心诱因，而PGC-1α是线粒体生物合成的关键调控因子；其次，该通路层级性激活可同时解释RLP改善能量代谢与抗氧化应激的双重效应；最后，前期数据显示RLP特异性上调HO-1、NQO1而非炎症因子表达。未来需在晚期纤维化模型及临床样本中验证RLP对不可逆肾损伤的修复潜力，并探索其与现有疗法的协同效应。
由此可见，RLP通过上调肾脏NAD+水平增强SIRT1去乙酰化活性，进而促进PGC-1α介导的线粒体生物生成与功能修复，同时激活NRF2依赖性抗氧化防御系统，最终缓解高糖诱导的氧化应激、炎症反应及肾小管间质纤维化。首次揭示了RLP通过SIRT1-PGC-1α-NRF2级联通路发挥肾脏保护作用，区别于其他多糖类成分的单一靶点作用，提示RLP可能通过多靶点协同调控网络干预DKD进程，改善DKD小鼠肾损伤。
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