心血管疾病是全球范围内导致居民死亡和致残的主要原因之一，其发病机制涉及复杂的分子机制和信号通路。20世纪初Notch信号在果蝇中被首次发现，作为一种高度保守的细胞间通信系统，在心血管疾病的发生、发展和修复中扮演了关键角色^[1]。它通过调控细胞的分化、增殖、凋亡等过程，影响心脏发育、血管生成及组织修复。Notch信号的异常激活或抑制已被证实与多种心血管疾病密切相关，如动脉粥样硬化（AS）、糖尿病心肌病（DCM）、冠心病（CAD）和先天性心脏病（CHD）等，因此成为心血管疾病治疗的潜在靶点^[2]。

中药的多层次、多维度作用特点使其在心血管疾病的综合治疗中具有独特的优势，中药通过多种途径调控Notch通路，黄芪、丹参、益气活血方等多种中药及复方能够通过调控Notch信号，促进血管生成、抗炎、抗氧化应激以及改善心肌纤维化等病理过程^[3]。文章系统总结Notch信号通路在心血管疾病发生发展中的作用，并总结中药对Notch信号通路的调控机制来防治心血管疾病，为未来中医药结合西医治疗心血管疾病提供新的理论依据和方向。

1 Notch信号通路 1.1 Notch信号通路的组成

Notch信号通路是一个高度保守的细胞间通信系统，通过相邻细胞之间的互相作用参与多种生理和病理过程，调节细胞、组织、器官的分化和发育。它由一系列关键组件组成，包括Notch受体、Notch配体、剪切酶、DNA结合蛋白及下游靶分子。Notch受体是Notch信号通路的核心组成部分，是一个单次跨膜蛋白。目前发现的人类和哺乳动物中Notch受体有4种：Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，每种受体结构相似，主要由胞外区（NEC）、跨膜区（TM）和胞内区（NICD）组成。其中胞内区是信号传递过程中最重要的部分，Notch受体被激活并裂解时，NICD被释放参与下游基因的转录调控。哺乳动物中主要有5种Notch配体，分为两大类：Delta样配体Dll1、Dll3及Dll4；Jagged类配体Jagged1和Jagged2。这些配体通过与Notch受体胞外区结合来实现Notch信号通路的激活。Notch信号通路的激活还涉及一系列负责切割Notch受体的蛋白水解酶，使其胞内区释放，主要包括弗林蛋白（Furin）酶、解整合素金属蛋白酶（ADAM）蛋白家族、γ-分泌酶复合物。CSL蛋白是Notch信号通路的主要转录因子，其名字来源于不同物种中的同源蛋白：哺乳动物中的CBF1（RBP-J）、果蝇中的Su（H），以及线虫中的Lag1。MAML蛋白是NICD与CSL结合后招募的一个辅助因子，结合形成一个激活转录复合体进一步激活Notch靶基因的转录。Notch信号主要的靶基因包括Hes家族（如Hes1、Hes5）和Hey家族（如Hey1、Hey2），参与调控细胞增殖、分化和发育。此外，Notch信号通路还受到其他多种因子的调控，如Numb蛋白、Deltex（DTX）家族蛋白及γ-分泌酶复合物的一些调节因子，通路中任何一部分或任何一个调节因子的改变都会对Notch信号的传导产生影响，涉及影响细胞、组织及器官的生长和发育。

1.2 Notch信号通路的激活

与其他大多数信号通路由分泌型蛋白作为配体不同的是，Notch受体及配体都是膜蛋白，介导两个细胞相互接触之后的活化效应。Notch通路的激活分为经典的Notch信号通路和非经典的Notch信号通路（CSL非依赖途径）。Notch信号的激活主要是通过经典的Notch信号通路，Notch前体首先在内质网中合成，继而运输到高尔基体内被Furin转化酶蛋白水解切割（S1），成为成熟的异二聚体形式的Notch受体转移到细胞膜表面；随后Notch受体的NEC与其他细胞表面的Notch配体相结合，在金属蛋白酶ADAM等的作用下进行第2次剪切（S2），NEC随配体部分被配体表达细胞胞吞；剩下的部分在γ-分泌酶作用下进行第3次剪切（S3），释放出有活性的NICD，NICD被转运入核，与CSL蛋白结合并招募核转录激活蛋白家族MAML形成复合物，从而激活下游转录抑制因子家族的靶基因。其他激活Notch信号的途径归类为非经典Notch通路，两者最大的不同为是否依赖与CSL结合发挥作用。虽然在细胞膜上成熟的Notch受体可以与配体结合，但是也有成熟的受体被胞吞进行受体更新，被胞吞的受体有的被溶酶体降解，有的则被直接激活，现有的研究报道^[4]指出胞吞的内体中含有进行S2、S3切割的酶，成熟的Notch受体在内体中也可以进行切割释放NICD，不依赖CSL，NICD仍可以在细胞质、细胞核水平与核转录因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（AKT）、Wnt、河马（Hippo）或转化生长因子-β（TGF-β）信号通路相互作用，调节靶基因的转录。见图 1。

2 Notch信号通路与心血管疾病

Notch信号通路参与心血管系统病生理变化和疾病的发生发展，它在调节心脏发育、血管生成、炎症反应、纤维化以及心脏再生等多个方面发挥着重要作用。Notch信号的失调与多种心血管疾病的发生和进展密切相关，既可以通过促进血管生成和心肌修复发挥保护作用，也可能通过过度激活炎症反应和纤维化加重疾病进展。其失调已被证明涉及多种心血管疾病的发展。

2.1 Notch信号与CHD

CHD是先天性畸形中比较常见的一类疾病，主要包括左心发育不全综合征（HLHS）、法洛四联症（TOF）、二叶式主动脉瓣病变（BAV）等。Notch通路的激活或抑制则左右着心脏发育的方向，是CHD发生的主要原因之一^[5]。研究报道，Notch信号下调会导致HLHS患者冠状动脉发育异常^[6]。Notch1位点是最常见的易患非经典性TOF遗传变异位点，临床样本的测序分析证实了Notch1在致病变异中起重要作用^[7]。BAV是最常见的先天性主动脉瓣狭窄畸形，Notch1的基因突变导致Notch信号传导的缺陷是BAV发生的原因之一^[8]，有调查发现BAV患者主动脉内皮细胞上Notch信号通路下调，不同的Notch配体也无法激活Notch依赖性内皮到间质转化，证明是整个Notch信号通路的失活导致BAV的发生^[9]。可见在哺乳动物心脏生长发育过程和一些CHD发病机制中Notch信号都扮演着不可忽视的角色。

2.2 Notch信号与心肌肥厚

心肌肥厚是心脏在受到慢性压力负荷（如高血压、主动脉狭窄等）或其他病理刺激时，心肌细胞体积增大的病理过程。而Notch信号通路的激活与抑制均可影响心肌细胞的反应，调节心肌细胞，在心肌肥厚的发生与调控中发挥了重要作用。首先，研究发现在主动脉弓缩窄诱导的压力超负荷模型小鼠中，Notch信号通路失活，Notch1、Jagged1及Hes1表达下调，导致病理性心肌肥大^[10]。而Notch1的激活则能够改善心脏的应激反应，防止心肌肥厚的过度发展，表现出显著的保护性^[11]。另外，最新研究显示Notch3敲除小鼠伴随着轻度的心肌纤维化和左心室肥厚，心肌细胞肥大但不高增殖，具体来说，Notch3缺乏导致了心肌肥厚以及代谢通路的重置，进而影响心脏肥厚的病理进程^[12]。除经典Notch信号外，Notch通路还可通过与其他信号通路（如PI3K/AKT、NF-κB等）的相互作用，间接调控心肌肥厚。这种交互调控使Notch信号的作用更加复杂，可能在不同的病理阶段发挥不同的作用。总之，Notch信号通路在心肌肥厚中具有复杂的调控作用，进一步深入研究Notch信号的调控机制，将有助于开发新的治疗策略来缓解心肌肥厚及其相关心血管疾病。

2.3 Notch信号与AS

AS涉及多个病理过程，是一种较为复杂的疾病，其代谢失调及炎症累积造成动脉血管脂质和糖类堆积、钙化及纤维化的发生更容易引发多种急性心血管事件。Notch作为高度保守的信号通路，可以防止细胞炎症因子引起的内皮功能障碍^[13]，是调控血管平滑肌细胞（VSMC）结构和功能、介导内皮细胞（EC）和VSMC之间通信的关键信号。有研究通过小鼠和人动脉粥样硬化管腔EC的分析，发现Notch通路在AS中被激活，导致炎症的发生以及内皮细胞的衰老^[14]，可见Notch信号在AS病变的过程中也起着重要作用。

EC是血管的内衬，负责维持血管的完整和功能。一方面Notch信号的激活可以促进EC的增殖和迁移，增强血管新生，有助于恢复AS受损的血管结构^[15]。另一方面，有研究则显示RBPJ内皮特异性缺失或Notch1全身缺失的ApoE^-/-小鼠，动脉粥样硬化斑块减少，炎症水平下降^[16]。VSMC构成血管壁的主要成分，负责血管的收缩与舒张，在AS病变中可以转变为具有巨噬细胞特征的细胞，参与斑块的形成和进展^[17]。数据显示，在人动脉粥样硬化VSMC中Notch信号的Notch1、Notch2、Notch3及Jagged1被激活，并且参与调节VSMC的增殖和迁移，促进局部的炎症反应^[18]。此外，Jagged1-Notch4轴也被证明参与AS的发展，在猪、鼠和人的动脉硬化斑块的EC中Jagged1及Notch4富集表达，而不论在EC还是VSMC中Jagged1基因特异性缺失都减少了斑块的形成^[19]。巨噬细胞介导的Notch信号通路，可诱发AS的发生^[20]，且Notch信号是通过控制巨噬细胞向M1和M2亚型的分化来调控AS的^[21]。Notch1通过促进膜辅蛋白（MCP-6）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的分泌，诱导M1亚型的分化，加重炎症发生，而Notch1的抑制促进M2巨噬细胞的分化和抗炎细胞因子IL-1受体拮抗剂（IL-1R）的产生^[22-23]。而抑制Notch信号可以减少巨噬细胞的迁移，同时限制了脂肪肝和高甘油三酯血症的发展^[24]。总之，这些研究表明Notch信号对AS的发生发展有多重作用，因此Notch信号可被当作预防、改善或治疗AS的潜在研究靶点。

2.4 Notch信号与DCM

DCM是糖尿病患者长期高血糖导致心脏代谢紊乱引发的心脏病变，具体表现为心肌纤维化、心肌肥大及心功能障碍。Notch配体Dll1和Dll4介导的Notch信号通路在调节葡萄糖稳态方面发挥重要作用，成熟胰岛B细胞缺乏Dll1和Dll4的小鼠表现为葡萄糖耐量改善、葡萄糖刺激胰岛素分泌增加和高胰高血糖素血症^[25]。研究表明，Notch1是调控DCM的关键靶点之一^[26]，诱导Notch1激活神经调节蛋白1（NRG1），并抑制下游凋亡相关通路，可减少DCM诱导的细胞凋亡^[27]；细胞高糖模型证明Notch1过表达不仅可以减少细胞凋亡，还可以降低结缔组织生长因子（CTGF）和TGF-β1的表达，减轻DCM诱导的心脏纤维化^[28]；除此之外，通过激活Notch1/Hes1信号还可以发挥抗氧化作用，改善糖尿病诱导的主动脉氧化应激损伤和血管平滑肌细胞凋亡^[29]。这些结果说明Notch信号参与DCM的发展，而Notch信号通路及相关分子机制的作用是复杂多样的，可以是预防、控制和治疗DCM的潜在靶点。

2.5 Notch信号与CAD

CAD是由于冠状动脉供血不足导致的一种缺血性心脏病，心肌缺血、心肌梗死是其主要类型，同时还导致心室重构心功能的改变。有研究表明Notch1在CAD大鼠中高表达，在心肌梗死短时间内Notch信号被激活，Notch1、Hes1、Jagged1表达升高^[30]，这种激活有助于心肌细胞的存活，从而减轻心肌缺血造成的损伤。有研究表明利用miR-29b激活Dll-Notch-Hes1这一通路后，Dll4、Notch1、Hes1表达增加有效抑制了心肌梗死大鼠的心肌纤维化^[31]。不止Notch1，在体外大鼠成纤维细胞和体内大鼠心肌梗死模型上研究证实了Notch3通过负调控RhoA/ROCK/HIF-1α信号通路介导成纤维细胞的活性，抑制成纤维细胞增殖，促进细胞凋亡并减少向肌成纤维细胞的转化^[32]；在体内大鼠心肌缺血再灌注损伤模型和体外心肌细胞缺氧模型中，Notch1可通过下调Bcl-2和Bax、上调Caspase-9和Caspase-3来调控细胞凋亡^[33]，而用基因敲除小鼠阻断Notch的转录抑制因子RBP-J后，Notch信号传导抑制，则加重了心肌梗死小鼠的心肌细胞凋亡^[34]。总之，Notch信号通路在CAD的病理过程中起到了调节作用，靶向调控Notch信号通路有望成为CAD治疗的新策略。

3 中医药调控Notch信号通路治疗心血管疾病

心血管稳态与中医阴阳平衡密切相关，即体内阴（静态、滋养、储存）与阳（动态、温煦、推动）之间的协调与平衡。而阴阳失调可导致心阴虚、心阳虚。与之类似，Notch信号也双向调节心血管系统，起到稳态的作用，一方面激活Notch信号促进EC的增殖和迁移，促进血管修复^[15]；另一方面，Notch信号异常激活导致病理性血管增生或VSMC过度增殖，加重AS和心肌肥厚，此时抑制Notch信号可控制异常增殖，维持血管稳态^[16]。而中药调控Notch信号通路时，既可通过激活Notch信号促进血管再生与修复^[35]，也有通过抑制Notch信号以减少病理性血管增生或炎症的情况^[36]。这种“激活或抑制”的柔性调控方式，既体现了Notch信号的复杂性，也符合中医“因证施治”“辨证论治”的理论，体现出中药在改善心血管疾病中独特的优势。

3.1 复方及中成药

益气活血方（黄芪、党参、丹参、川芎等）善益气养心、活血通脉，在心肌梗死大鼠模型中，增加Notch1及pAMPK的表达来激活Notch信号与AMPK信号通路的串联，上调葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达，改善糖脂代谢和心肌细胞线粒体能量代谢、减轻心室重塑^[37]。宣痹通瘀方（酒延胡索、川芎、三七等）、加味血府逐瘀汤（生地黄、当归、桃仁等）和补肾活血方（熟地黄、当归、菟丝子、丹参等）均具有“化瘀”的功效，在“祛瘀生新”治法基础上，涉及参与调控Dll4、Jagged1、Notch1及RBPJ，研究表明宣痹通瘀方和加味血府逐瘀汤都是通过激活VEGF信号通路，下调Dll4/ Notch1的表达来抑制Notch信号，继而降低TNF-α、IL-6和乳酸脱氢酶（LDH）的表达水平，改善阳虚血瘀，减轻心肌缺血损伤；相反，补肾活血方是通过动员骨髓内皮祖细胞（EPCs）进入外周血，增加外周血中血小板-内皮细胞黏附分子CD34+和CD133+及血管内皮生长因子受体（VEGFR2+）和EPCs的数量激活Notch信号，刺激Jagged1、Notch1和RBPJ的表达，促进心肌细胞修复、缩小梗死区域面积^[38-40]。加味丹参饮（丹参、赤芍、川芎、当归等）活血化瘀、补气养心，通过抑制Notch1、Hes1、HIF-1α蛋白的表达来降低活性氧（ROS）及丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、LDH和肌酸激酶（CK）水平以应对氧化应激，对心肌缺血损伤有一定保护作用，是防治缺血性心脏病的有效方剂^[41]。

川芎嗪注射液的主要成分川芎嗪提取自活血化瘀药川芎的根茎，可激活Notch信号通路，增加Dll4、Notch1和Hes1的表达，降低心肌肌钙蛋白T（cTnT）、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、MDA水平，抑制心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡，发挥保护心脏的作用^[42]。心痛泰颗粒（丹参、川芎、葛根等）行气活血，增加心肌组织Dll4和Notch1的表达，激活Notch信号促进心肌缺血大鼠梗死边缘区域（IBZ）部分血管新生^[43]。通心络胶囊（人参、水蛭、土鳖虫、冰片等）活血行气、通络止痛，通过激活VEGF信号通路，增加Notch1、Jagged1和VEGF的表达，并与TGF-β信号通路串联，改善心肌供血，促进血管新生及抑制纤维化发生发展；此外，通心络还调节Jagged1/Notch1/ephrin-B2信号轴，增强Notch信号，激活内皮-平滑肌细胞相互作用，参与调控糖尿病外周动脉疾病，促进动脉形成^{[35, 44]}。血府逐瘀汤（桃仁、红花、当归等）和龙生蛭胶囊^[36]（黄芪、水蛭、红花等）均可通经络、化血瘀，通过下调Jagged1、Notch1及NICD和下游Hes1的表达抑制Notch信号通路，降低TNF-α、IL-6等炎症因子和总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）等血脂水平，减少动脉粥样硬化小鼠主动脉斑块面积、脂质沉积和炎症反应，抵抗AS的发展^[45-46]。见表 1。

3.2 中药及有效成分

多种活血化瘀、补气补虚、清热解毒的中药及其有效成分参与调控Notch信号，进而抑制氧化应激和炎症反应。丹参作为常见的活血化瘀药之一，通过上调骨形态发生蛋白2（BMP2），抑制Notch信号通路，下调Dll4及Notch1的表达，可促进血管新生，改善心肌缺血^[47]；丹参酮ⅡA通过下调Notch1、Hes1及HIF-1α的表达抑制Notch信号活性，降低体内ROS水平和LDH含量，减轻心肌氧化应激、调节细胞凋亡，减少心肌缺血再灌注损伤^[48-49]。黄芪与丹参配伍合用，可上调Notch1及NICD、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）等血管生成相关蛋白和基质细胞衍生因子1（SDF-1）的表达，激活Notch信号动员干细胞向IBZ移动而发挥促血管生成作用，且改善心肌缺血比单独应用丹参、黄芪效果好^[50]。活血药当归、川芎和破血药三棱、莪术均对心肌纤维化血瘀证具有改善作用，其机制是通过激活Dll3/Notch3信号的表达负性调节心脏肌凝蛋白轻链（CMT），上调下游靶基因Hey2实现的，且破血药效果优于活血药^[51]。龙胆是一味清热药，实验证明其可通过增加Jagged1、Notch1、Hes1的表达，激活Notch信号通路的同时与PI3K/Akt/FOXO1/3a信号通路串联，使血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）和血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达增加，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白（vimentin）表达下降，从而改善心肌肥大、纤维化和自噬，阻断内皮- 间充质转化（EndMT）介导保护心肌损伤^[10]。小檗碱（黄连）、葛根素（葛根）、蓟黄素（相思子）、毛蕊花苷（肉苁蓉）和积雪草苷（积雪草）均具有抗炎抗氧化多种药理作用，可以缓解各种心肌损伤，其作用机制都是通过激活Notch1/Hes1信号轴，增加Notch1和Hes1的表达以分别调控PTEN/Akt信号，下调心肌凋亡信号^[52]、促进Bcl-2抑制Bax基因的表达，减轻心肌凋亡^[53]、降低IL-6及TNF-α等炎症因子^[54]、调节Sirt3表达，减轻氧化应激^[55]以及抑制Beclin1、Atg5、LC3Ⅱ/Ⅰ的表达，增强自噬^[56]来介导保护心脏。而针对异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌肥厚模型，茶、药双用的杭白菊提取物杭白菊总黄酮则通过阻断Notch1/Hes1轴，抑制Notch信号来下调Nox4和上调Nrf2，以减轻氧化应激损伤及心肌肥厚^[57]。夏至草主养血调经，研究表明其可通过增加VEGF-A、VEGFR-2的表达来激活VEGF信号通路，继而下调Notch1的表达抑制Notch信号通路，干预PI3K/Akt、P38及ERK等信号去调控血管生成、炎症和能量代谢，改善心肌缺血损伤^[58]。蛇床子素来源于燥湿壮阳药蛇床的提取物，有抗心律失常作用，其通过上调HIF-1α信号，激活Notch信号通路，增加Jagged1和Notch1的表达，降低Caspase-3、Caspase-9活性及Bax mRNA表达，减轻细胞凋亡与缺氧应激^[59]。姜黄素是从活血化瘀药姜黄根茎中提取的一种天然抗氧化剂，用姜黄素预处理的心肌细胞，缺氧复氧后细胞中NICD、Hes1和Hes5表达均降低，当Notch配体Jagged1表达增加后，则减弱了姜黄素对细胞活力及ROS水平的影响，对心肌缺血再灌注损伤有保护作用^[60]。紫檀芪是来源于紫檀的一种化学成分，具抗炎抗氧化等作用，在紫檀芪溶液预给药后，急性心肌梗死大鼠Notch1、eIF3a的表达及IL-6、IL-1β、TNF-α等一些炎症因子水平降低，初步表明其减轻心脏炎症和纤维化的作用机制可能与Notch信号通路的抑制有关^[61-62]。除此之外，基于网络药理学分析和体外细胞实验，证明中药材苏木^[63]和来源于柚的柚皮苷^[64]的抗AS作用均与Notch信号的调控相关，而Notch1是其中关键靶点之一。见表 2。

4 结语与展望

Notch信号通路在心脏发育和疾病进展过程中发挥重要作用，与多种心血管疾病病理过程密切相关。中药以复方在Notch通路的调节中展现出独特优势，可以同时作用于Notch通路的多个节点，实现对不同生物过程的综合调控。

目前，Notch信号通路的研究大多集中于动脉粥样硬化和心肌缺血等疾病，尚未全面覆盖所有心血管疾病。未来的研究应扩展至更多心血管疾病领域，探索Notch信号通路在这些疾病中的具体作用及其与其他病理因素的关联，以揭示更广泛的治疗潜力。

中药在调控Notch信号通路治疗心血管疾病方面展现出巨大的潜力，但目前的研究仍存在诸多不足，亟需进一步的深入探索和解决。Notch信号通路本身是一个高度复杂且多层次的网络，涉及多种细胞类型、基因和调控因子。中药通常具有多靶点、多机制的特点，这使得其在调控Notch信号时可能影响多个环节。然而，目前关于中药调控Notch通路的机制研究仍处于初步阶段，许多中药成分的具体作用机制尚未明确，因此中药有效成分靶向调控Notch通路的作用机制有待深入研究。其次，虽然已有部分实验研究和动物模型验证了中药调控Notch信号通路在心血管疾病中的潜力，但这些研究大多停留在实验室阶段，缺乏大规模的临床试验支持。未来的研究需要设计合理的临床试验方案，验证中药在不同心血管病理状态下的疗效、安全性及其对Notch通路的具体调控效果。特别是针对心肌梗死、动脉粥样硬化等高发心血管疾病，需要进行规范化的临床研究，评估中药调控Notch信号通路的治疗效果。最后，中药具有长期使用的安全性优势，但其对Notch信号通路的长期调控作用以及可能的副作用仍需进一步研究。长时间调控Notch信号通路可能导致通路的过度激活或抑制，进而引发不良反应。因此，未来的研究需要评估中药在长期治疗中的效果及其对Notch通路的持续影响，确保其安全性和有效性。综上，Notch信号通路可以作为研究中药治疗心血管疾病的机制之一，而Notch信号通路亦为中药治疗心血管疾病提供理论依据和潜在研究方向。