2025, Vol. 44文章信息
- 杨锰, 庞雯文, 张帅, 张伟华
- YANG Meng, PANG Wenwen, ZHANG Shuai, ZHANG Weihua
- 肠道菌群代谢物与中药干预在结直肠癌防治中的作用研究
- Research progress on the influence of traditional Chinese medicine on gut microbiota metabolites on colorectal cancer
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(6): 554-564
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(6): 554-564
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.06.11
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文章历史
收稿日期: 2025-02-16
2. 天津市人民医院检验学部，天津 300122;
3. 天津中医药大学中西医结合学院，天津 301617;
4. 天津市海河医院普外科，天津 300350
2. Department of Clinical Laboratory, Tianjin People's Hospital, Tianjin 300122, China;
3. School of Integrative Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China;
4. Department of General Surgery, Tianjin Haihe Hospital, Tianjin 300350, China
结直肠癌（CRC）在全球癌症发病率统计中占据第3位，根据2023年数据，预计全球将诊断出超过190万新病例，导致约90万人死亡，成为肿瘤死亡的第二大原因[1]。根据国家癌症中心的数据，截至2022年，中国的CRC发病率排名第二，超过51万例，病死率排名第四，形势严峻[2]。尽管手术、放疗和化疗在治疗CRC方面取得了进步，但它们的效果受到毒副作用、复发风险和药物耐药性等因素的限制。因此，探索新的治疗策略对于改善CRC患者的预后至关重要。随着微生物组测序和代谢组学技术的进步[3]，科学家们现在能够更深入地研究肠道微生物及其代谢产物[3]，揭示它们与人类健康之间的复杂关系。特别是在CRC的发展中，肠道微生物产物的作用日益受到重视，成为公共健康研究的焦点。此外，由于中药具有多种生物活性，它们也被广泛研究。因此研究肠道菌群代谢产物对CRC的影响，以及中药靶向代谢物治疗CRC的研究现状，可以为CRC的诊断和治疗提供新的思路。
1 肠道菌群代谢物与结直肠癌的关系CRC是一种多步骤、多因素参与的复杂疾病。近年来，肠道菌群的变化在CRC的发生和进展中扮演着关键角色。肠道特定菌群的代谢产物可以通过多种机制影响肿瘤的发生和进展过程。影响CRC的代谢产物主要有短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、多胺、氨基酸等代谢物，这些代谢产物可能具有促进肿瘤生长的作用，也可能表现出抑制肿瘤发展的特性。
1.1 短链脂肪酸最典型的肠道菌群代谢产物是SCFAs，如丁酸、乙酸和丙酸，它们通过肠道菌群发酵不易消化的碳水化合物（如膳食纤维）产生，其中乙酸盐占50%~70%[4]。主要的乙酸生产菌群包括双歧杆菌、乳酸杆菌、梭菌等，而丁酸和丙酸则分别由如双歧杆菌、链球菌、普氏栖粪杆菌、瘤胃球菌等菌种产生[5-7]。SCFAs对于维持肠道健康、防止炎症和肠癌等有重要作用。
研究表明，SCFA（s如乙酸、丙酸、丁酸）具有抑制CRC的作用。它们作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，通过抑制细胞增殖并促进细胞凋亡来对抗CRC[8]。有证据证实，SCFAs降低磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）的表达，抑制核因子κB（NF-κB）信号传导，激活半胱天冬酶-9（Caspase-9）和半胱天冬酶-3（Caspase -3），促进聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的裂解，诱导细胞凋亡[9]。有研究证明G蛋白偶联受体（GPCRs）的缺失会增加肠道屏障通透性，加大肿瘤细菌负荷，减少抗肿瘤的重要因子CD8+T（CTLs）细胞，从而导致结肠肿瘤发生[10]，但是SCFAs可以通过激活G蛋白偶联受体，特别是G蛋白偶联受体43（GPR43）、G蛋白偶联受体109A（GPR109A）、G蛋白偶联受体41（GPR41），调节肠道免疫发挥抗癌作用[11]。此外，有研究还通过浓度加和模型得出乙酸、丙酸和丁酸及其混合物对CRC细胞具有浓度依赖性和选择性影响，其联合作用强于单独作用。这3种SCFAs单独或联合使用通过增加溶酶体膜通透性和促进细胞质酸化介导CRC细胞凋亡[12]。还有研究发现，用富含SCFAs的上清液处理的HT29细胞导致活性氧（ROS）过量产生，并增强细胞色素C的释放，最终导致HT29细胞凋亡[13]。
丁酸作为结肠细胞的主要能量来源，与CRC发病率密切相关。丁酸盐是所有SCFAs中最有效的HDAC抑制剂，诱导促凋亡基因和细胞周期调节因子的表达，促进细胞凋亡[14]。丁酸盐还抑制HDAC活性诱导DNA结合抑制因子2（ID2）表达，再通过白细胞介素-12（IL-12）信号传导通路，增强CD8+T细胞功能，促进抗肿瘤免疫[15]。然而，抑制HDAC后，正常细胞的生长也会受限，Donohoe等[16]通过Warburg效应解释，肿瘤细胞更倾向于依赖糖酵解途径来取代正常细胞的氧化磷酸化，而丁酸是一种氧化能源，肿瘤细胞内丁酸相比正常细胞容易积累，因此HDAC抑制机制主要被癌细胞利用，影响其增殖凋亡，而对正常细胞影响较小。丁酸还通过前列腺素E2受体4型（EP4）受体来抑制β-连环蛋白（β-catenin）介导的T细胞因子（TCF）信号传导通路，促进HCA-7人结肠癌细胞从增殖转变为分化状态，从而促进细胞凋亡[17]。在MC38或CT26的同种移植小鼠模型中，由肠道菌群产生的丁酸盐可以与固有免疫受体5（TLR5）结合，促进颗粒酶B、干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，激活TLR5下游的NF-κB信号通路，抑制肿瘤的生长，该实验还证明丁酸盐可以增强PD-1抗体耐药的CRC的疗效[18]。最近的研究表明，丁酸盐通过抑制I型HDAC活性上调原癌基因蛋白c-Fos（cFos）表达，从而促进半胱氨酸/谷氨酸交换转运体（xCT）表达，逆转CRC的铁死亡耐受性[19]。此外，丁酸盐通过自噬诱导β-catenin的降解，导致CRC的生长停滞[20]。丁酸盐通过抑制胸苷酸合酶的表达，增强CRC细胞对5-氟尿嘧啶的治疗敏感性，具有抗5-氟尿嘧啶耐药的潜力[21]。丙酸也在抗CRC作用中扮演重要角色，丙酸盐能够上调自然杀伤2族成员D（NKG2D）配体，主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子链相关蛋白A（MICA）或主要组织相容性复合体-Ⅰ类分子链相关蛋白B（MICB）的表达，提高癌细胞的免疫识别，从而激活CD8+T细胞反应，进一步增强抗肿瘤免疫[22]。另外，丁酸和丙酸可以直接上调CRC细胞的主要组织相容性复合体Ⅰ类基因（MHCI），激活CD8+T细胞，促进IFNγ分泌，而IFNγ也能够上调MHCI的表达，从而进一步活化CD8+T细胞，形成一种正反馈通路，增强抗肿瘤免疫作用[23]。
综上所述，SCFAs是肠道菌群代谢的有益产物，具有抑制CRC的作用。由于高纤维可以增加肠道中SCFAs的含量，因此高纤维饮食可能降低CRC的发病风险[24]。
1.2 胆汁酸初级胆汁酸，如胆酸和鹅去氧胆酸，是通过胆固醇在肝脏合成的，并在小肠中通过肠道微生物群的代谢转化为次级胆汁酸。转化过程主要包括解偶联、脱氢和去羟基反应，其中胆盐水解酶在解偶联过程中发挥着至关重要的作用[25]。一些肠道细菌，特别是厚壁菌门的梭状芽孢杆菌和真杆菌属，参与次级胆汁酸的生成。
脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）是两种具有显著生物活性的次级胆汁酸，它们在CRC的发生和发展中发挥着重要作用。次级胆汁酸通过多种机制增加CRC发生的风险，主要通过破坏细胞膜、诱导脱氧核糖核酸（DNA）损伤、促进细胞增殖以及引发炎症反应等途径[5]。它们可通过生成ROS引发DNA突变，从而增加癌症的发生概率[26]。此外，次级胆汁酸激活法尼素X受体（FXR）是导致CRC的一个关键机制[27]。此外，DCA还通过靶向质膜钙离子ATP酶（PMCA）抑制活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，从而抑制CD8+T细胞的活性，进而促进肿瘤生长[28]。此外，DCA通过激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号转导通路诱导上皮-间充质（EMT）转化，促进体外血管形成，从而增强CRC细胞的增殖和转移[29]。值得注意的是，高脂饮食通过增加毛螺菌属和瘤胃球菌的丰度，进一步促进DCA的生成，导致促肠细胞生成蛋白3（Rspo3）的表达，Rspo3与白细胞趋化因子受体4（LGR4）和白细胞趋化因子受体5（LGR5）结合，进而增强Wnt/β-catenin信号通路，诱导结肠干细胞和结肠上皮增殖，加速肿瘤的发展[30]。研究进一步表明，胆酸对肠道菌群的影响也在CRC的发生中起到了重要作用。胆酸的代谢改变肠道微生物组成，促使DCA的生成，进而破坏肠道屏障，减少黏蛋白分泌，并激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）和Wnt蛋白（Wnt）信号通路，这些因素均助力癌变的进程[26]。DCA和LCA的代谢增加正向调节分泌型免疫球蛋白（sIgA）浓度，促进产肠毒素脆弱拟杆菌的积累，促进小鼠CRC发展[31-32]。尽管如此，次级胆汁酸并非全部有害，熊脱氧胆酸（UDCA）具有抑制结肠炎的作用，通过改变肠道微生物群组成，促进嗜黏蛋白阿克曼菌的积累，抑制肿瘤发生[33]。
综上所述，胆汁酸在CRC的发生中发挥着复杂的作用，既有促进癌症发展的作用，也存在某些胆汁酸对癌症的抑制作用。关键在于肠道微生物群的平衡与调控。未来的研究可以进一步探索胆汁酸与肠道微生物群之间的相互作用，开发新的治疗策略，可能通过调节胆汁酸代谢或肠道菌群来预防和治疗CRC。同时，理解胆汁酸的双重作用可能为我们提供更多癌症干预的角度。
1.3 氨基酸代谢色氨酸作为一种必需氨基酸，在肠道微生物的代谢作用下生成多种具有生物活性的代谢产物，这些产物不仅在维持肠道屏障功能方面发挥关键作用[34]，还涉及CRC的发生与防御机制。色氨酸代谢有3种途径，其中吲哚代谢途径是肠道微生物特有的，吲哚代谢生成的代谢物包括吲哚及其衍生物，如吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚丙酮酸、吲哚-3-丙烯酸、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醛、吲哚-3-甲醇等。一些肠道菌群，如肠链球菌、乳酸菌、大肠杆菌、拟杆菌属和梭状芽孢杆菌与吲哚代谢物的产生有关。
吲哚代谢物是芳香烃受体（AHR）的内源性配体，与AHR结合可以逆转肠道屏障损害和维持粘蛋白的产生，从而显著抑制CRC的生长，减少CRC的发病率。此外，一些吲哚代谢物也是孕烷X受体的配体，激活孕烷X受体可以调节免疫系统，抵御炎症和增强肠道屏障。吲哚衍生物吲哚-3-甲醇（I3C）处理后，多种CRC细胞中CYP1A1的mRNA水平显著升高，CYP1A1是AHR驱动活性的特异性标志物，其表达增加表明激活AHR通路，诱导CRC细胞凋亡[35]。还有研究表明，吲哚-3-乳酸通过抑制IL-17信号通路和激活AHR发挥抗癌作用[36]。这表明，肠道微生物对色氨酸的代谢不仅影响肠道健康，还通过免疫系统和细胞凋亡等机制对抗癌症的发生。
然而，部分色氨酸代谢产物可能促进CRC的发展。有研究发现肠道细菌中的厌氧消化链球菌可以分解色氨酸产生代谢产物吲哚丙烯酸，通过抑制细胞的铁死亡促进CRC的发展[37]。显示出色氨酸代谢对健康和疾病的双重影响。在生物化学研究中，腐胺、亚精胺和精胺是肠道微生物群中最普遍的多胺类分子[38]。在肠道中，特定的细菌通过表达精氨酸脱羧酶将精氨酸转化为亚精胺，如大肠杆菌和某些属于乳杆菌属的菌株，同时，某些克雷伯氏菌属和肠杆菌属的细菌能够利用鸟氨酸脱羧酶将鸟氨酸转化为腐胺[7]。研究表明，CRC患者的粪便中多胺的水平变化可能成为癌症的潜在生物标志物[39]。这些多胺通过调节细胞凋亡和代谢过程，对肠道癌变有直接影响。特别是亚精胺通过激活促凋亡蛋白，促进CRC细胞的凋亡[40]。这为多胺类分子在CRC治疗中的潜力提供了新的思路。此外，肠道微生物还通过代谢支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）产生支链脂肪酸和其他代谢产物，对宿主的能量供应和代谢平衡具有影响[41]。
由此可见，色氨酸代谢产物，在肠道健康和CRC的发生中具有复杂的作用。一方面，吲哚代谢物通过调节肠道屏障、免疫反应和细胞凋亡来抑制癌症；另一方面，某些代谢物则可能通过促进癌变或损伤肠道屏障，增加CRC的风险。因此，肠道微生物群的平衡对癌症的防治具有至关重要的作用。未来的研究应着重探索如何通过调节肠道微生物群或其代谢产物来预防和治疗CRC，同时进一步探索多胺类分子和吲哚代谢产物作为潜在的生物标志物和治疗靶点的可能性。
1.4 其他代谢物肠道微生物通过代谢富含甲基胺的饮食（如肉类、鱼类和其他含有胺基化合物的食物）会产生氧化三甲胺（TMAO）[42]。研究表明，TMAO作为胆碱代谢的氧化产物，其血浆水平升高与CRC风险增加密切相关，并被认为是一种潜在的生物标志物[43]。还有研究表明，TMAO不仅可以抑制法FXR的活性，导致成纤维细胞生长因子15（FGF15）表达下降，从而促进肠道细胞增殖，增加癌症风险[44]，还能增强CRC细胞的增殖能力，促进血管新生，加速肿瘤进展[32]。这表明TMAO作为肠道微生物代谢产物，在肠道癌症的发生中扮演了双重角色——既直接刺激细胞增殖，提高癌变风险，还通过血管新生促进肿瘤的进展。
此外，脂多糖（LPS）在CRC发展中的关键作用也是研究的一个重点。LPS不仅能够损害肠道屏障，导致肠道炎症，还能通过诱发免疫反应，增加炎症因子的释放，如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）、IL-1β、IL-17等，进一步加剧肠道生态的紊乱，从而增加CRC的风险[45]。在FXR基因缺陷的小鼠模型中，LPS的作用尤为显著[46-47]。现将肠道菌群代谢物与CRC的关系进行总结，见表 1。
| 代谢物 | 模型/关键技术 | 作用机制 | 参考文献 |
| 短链脂肪酸 | HCT-116细胞和异种移植CRC模型/16S rRNA测序 | 抑制PI3K/AKT和NF -κB，激活Caspase -9/3，裂解PARP，促进凋亡 | [9] |
| NCM460、RKO和HCT-15细胞 | 增加溶酶体膜通透性和促进细胞质酸化，介导凋亡 | [12] | |
| HT29细胞 | 增加ROS和细胞色素C，上调AIFM1，促进凋亡 | [13] | |
| 丁酸 | HCT116细胞 | 抑制HDAC，上调p16INK4a蛋白p16、p14ARF蛋白和p15INK4b蛋白，促进凋亡 | [14] |
| MC38同种移植小鼠模型 | 抑制HDAC，诱导ID2，促进IL-12信号通路，增强免疫 | [15] | |
| HCA-7细胞 | 下调环氧合酶-2（COX-2）、EP4，抑制β-catenin/TCF通路，促进凋亡 | [17] | |
| MC38和CTC6同种移植小鼠模型 | 激活TLR5及NF -κB通路，增加颗粒酶B、IFNγ和TNF-α，增强免疫 | [18] | |
| HCT116、SW480、SW620和RKO细胞，异种移植CRC模型，AOM/DSS诱导炎症性结肠癌模型 | 上调c-Fos表达，抑制xCT表达和谷胱甘肽合成，抑制铁死亡耐受 | [19] | |
| HCT116和SW620细胞 | 促进β-Catenin与微管相关蛋白1轻链3（LC3）的结合，将其靶向到自噬体中进行降解 | [20] | |
| HCT116和LoVo细胞 | 抑制胸苷酸合酶，增强对化疗药物5-氟尿嘧啶的治疗敏感性 | [21] | |
| 丙酸 | SW480、HT29和HCT116细胞 | 上调MICA/B分子（MICA/B）的表达，激活免疫 | [22] |
| MC38，MC38同种移植，类器官 | 诱导DNA损伤、上调MHCI、IFNγ，抑制组蛋白脱乙酰化，激活免疫 | [23] | |
| 胆酸 | Apc min/+结直肠原位癌模型 | 降低紧密连接蛋白1（ZO-1）、Claudin-3蛋白（Claudin-3）、claudin7蛋白（claudin7）和黏蛋白2（Mucin 2 MUC2）mRNA，激活IL-6/STAT3 | [26] |
| 脱氧胆酸 | HEK293T和MC38细胞，FxrVdr和Gsdme小鼠模型 | 增加PMCA减少细胞内Ca2+和削弱NFAT2信号转导，抑制CD8+T细胞 | [28] |
| HCT-116细胞，Apcmin/+结直肠原位癌模型/16S rRNA测序 | 激活VEGFR2信号通路、EMT和血管生成，增强增殖和迁移 | [29] | |
| 大鼠结肠的肌成纤维细胞和Apcmin/+结直肠原位癌模型 | 激活G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），上调Rspo3，激活Wnt/β-catenin通路，促进增殖 | [30] | |
| AOM/DSS诱导炎症性结肠癌模型 | 上调sIgA、促进脆弱拟杆菌积累，促进增殖 | [31] | |
| 熊去氧胆酸 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌模型和Apcmin/+结直肠原位癌模型 | 促进Akkermansia muciniphila的积累，激活TGR5、FXR，抑制NF-κB | [33] |
| 吲哚-3-甲醇 | DLD1、HCT116、HT-29、LS513和RKO人结直肠癌细胞 | 激活AHR，促进细胞凋亡 | [35] |
| 吲哚-3-乳酸 | Apc min/+结直肠原位癌模型，小鼠类器官 | 抑制核受体相关因子γt（RORγt），IL-17和IL-17信号通路，调节免疫 | [36] |
| 吲哚丙烯酸 | HT29、MC38、HEK293T、HT1080和786 -O细胞，Apc min/+结直肠原位癌模型，类器官/代谢组学 | 激活AHR-醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）轴，促进烟酰胺腺苷二核苷酸（NADH）的生成，抑制铁死亡 | [37] |
| 亚精胺 | HCT116、DLD-1、HCT15和SW480细胞，异种移植结直肠癌模型 | 抑制叉头框蛋白O3a（FOXO3a）乙酰化，增加Bcl-2抑制性蛋白（Bim），促进凋亡 | [40] |
| 氧化三甲胺 | Apc min/+结直肠原位癌模型 | 抑制FXR-FGF15轴，激活Wnt/β-catenin信号通路，促进增殖 | [44] |
| 脂多糖 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌/16S rRNA测序 | 激活TLR4-NF-κB信号通路，诱导慢性炎症 | [45] |
| FXR-KO小鼠 | 抑制FXR/Klotho蛋白（Klothos）/FGFs通路，削弱肠道屏障保护和肿瘤抑制作用 | [47] |
综上所述，肠道微生物及其代谢产物通过影响宿主信号通路、炎症状态及微环境稳态，在CRC的发生、发展及预后中扮演了重要角色。这一认识为通过靶向调节肠道菌群及其代谢产物，开发新的CRC预防和治疗策略提供了研究方向。
2 中药调节肠道菌群及其代谢产物在CRC防治中的作用中药作为中医的重要组成部分，凭借其多样的有效成分和独特的复方配伍，已逐渐成为CRC防治领域的重要研究方向。通过探讨肠道菌群代谢产物与中药有效成分和复方的协同作用的研究[48]，期望能够为CRC的预防与治疗提供新的思路和治疗策略，为未来的研究和临床应用提供新的理论依据和实践方向。
2.1 中药活性成分调节肠道菌群及其代谢产物在CRC中的作用许多中药有效成分，如多糖、黄酮类、甾醇类化合物等，具有调节肠道菌群、改善肠道微生态的潜力，从而在抑制CRC的发生和进展中展现出良好的前景。
2.1.1 中药活性成分通过调节SCFAs影响CRC的机制研究 2.1.1.1 促进凋亡谷甾醇是一种在中药中普遍存在的天然甾醇。研究发现，β-谷甾醇能够增加裸鼠道中戊乳杆菌的数量，这类细菌促进SCFAs的生成，从而抑制PI3K/AKT信号通路并诱导CRC细胞凋亡[9]，然而，β-谷甾醇在体外实验中并没有发现抗肿瘤作用。灵芝多糖促进SCFAs产生，进而抑制TLR4/ 髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）/NF-κB信号通路，激活GPR 43，促进肿瘤凋亡[49]。大麦仁发酵上清液增加SCFAs浓度，特别是丁酸盐，发挥HDAC抑制剂的作用，在一定程度上诱导LT97结肠腺瘤细胞凋亡[50-51]，但是目前只在细胞水平得到验证，并未用于体内实验。
2.1.1.2 抑制增殖虎眼万年青多糖提高了SCFAs水平，抑制STAT3信号通路以及髓细胞瘤病毒癌基因同源物（c-Myc）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等基因的表达，降低肿瘤细胞增殖能力[52]，这项研究提出由于种种原因粪便可能无法反映肠道表面的真实菌群，于是选择黏膜标本可以提高精准度，富有创新性。黑树莓是覆盆子的一种，研究表明，黑树莓花青素能够显著增加丁酸生产菌，促进丁酸生成，从而降低HCT116和LOVO细胞的生长活性和迁移能力，以及降低AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型的发病率[53]。有研究显示，在雷公菌多糖干预后，丁酸产生属（丁酸球菌属、丁酸弧菌属和丁酸单胞菌属）和乙酸产生属（毛螺菌科UCG 001、毛螺菌科UCG 006和布劳特氏菌属）显著富集，抑制肿瘤增殖[54]。
2.1.1.3 调节免疫反应黄连和黄柏等中药的药效成分小檗碱，可以增加SCFAs浓度，通过提高抗肿瘤免疫应答，防止CRC免疫逃逸和逆转糖代谢，抑制CRC的病理进展[55]。白藜芦醇是一种源自于藜芦、虎杖等中药的单体，有研究证实它能够改变肠道微生物组，促进正丁酸和异丁酸生成，从而调节T细胞免疫反应，增加抗炎亚群（CD4+FOXP3+Tregs细胞和CD4+IL-10+细胞），同时减少促炎亚群（Th1）和Th17细胞（Th17）细胞），通过抑制慢性炎症和增强免疫耐受来发挥抗癌作用[56]。另一项研究中，木枣多糖对肠道菌群相关代谢物产生了显著影响。具体来说，它通过增加SCFAs的浓度和降低氨基酸水平，改善免疫调控和肠道环境，进而抑制CRC的发展[57]。这提示了多糖类中药成分作为潜在治疗药物的开发前景。脱脂米糠是米糠的副产品，摄入后增加盲肠中乙酸、丙酸和丁酸的产生，减少有害细菌的数量，减少TNF-α、IL-6、NF-κB和COX2等促炎标志物，增强机体对癌细胞的免疫监视，从而抑制AOM/ DSS诱导的大鼠结肠炎相关的结肠癌[58]。这表明脱脂米糠可以用作益生元补充剂来调节肠道微生物群失调，从而降低CRC的风险，鼓励进一步研究脱脂米糠在各种营养产品中的利用。此外，广藿香精油也显示降低肿瘤负荷的效果，并通过促进SCFAs产生，上调GPR41、GPR43和GPR109A受体以及调节HDAC家族成员的表达，调节免疫反应，进一步影响肠道微环境和肿瘤发生[59]。
2.1.2 中药活性成分通过调节胆汁酸代谢影响CRC的机制研究近期的研究探索了灵芝提取物对啮齿动物结肠癌预防的潜在效果，强调了其在维护结肠健康和预防结肠癌方面的价值。具体而言，灵芝的两种提取物显著降低了在粪便中次生胆汁酸的浓度，特别是石胆酸和脱氧胆酸。此外，灵芝提取物还减少了盲肠消化液中球状梭菌和钩状梭菌的数量，这两种细菌是次生胆汁酸的主要产生者。值得注意的是，提取物还显著增加了盲肠中的丙酸盐和丁酸盐水平，这些改变与预防癌症有关[60]，但是两种提取物对结肠管腔参数的影响存在一些差异，有必要进一步研究以阐明两种灵芝提取物的这些效果差异的原因。在最近的研究中，发现可溶性纤维菊粉能够显著影响肠道内的胆汁酸代谢，特别是增加了次级胆汁酸的浓度，包括鹅去氧胆酸、牛磺去氧胆酸和牛磺酸脱氧胆酸等，这些次级胆汁酸的增加与小鼠CRC的发展之间存在正相关性[61]。还有研究揭示，高剂量辣椒素可能通过改变肠道细菌的胆汁酸代谢，特别是增加胆盐水解酶活性，从而降低初级胆汁酸并提升次级胆汁酸水平，影响肝脏中自然杀伤性T细胞的募集。这种变化可能为CRC细胞提供了有利的转移环境，增加了癌症转移的风险[62]。不否认偶尔吃辣对人体没有影响，甚至有一些好处，但基于肠道疾病过程的重要性，调整长期和高辣饮食非常重要。
2.1.3 中药活性成分通过调节氨基酸代谢及其他代谢影响CRC的机制研究中药提取物还能调控氨基酸代谢途径，如从紫参中提取的天然环肽-雷公藤甲素XⅡ（RA-XⅡ）能够显著增强小鼠体内色基酸及其衍生的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的代谢途径。这些途径在接受了肠炎相关结肠癌患者粪便移植的小鼠中通常是耗尽的。因此，RA-XⅡ可能通过促进肠道微生物群中氨基酸代谢的活性，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解以及色氨酸代谢途径显著富集，降低氧化应激和炎症，增强免疫抑制CRC生长[63]。此外，硫酸软骨素通过降低苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸的含量，抑制CRC的生长和进展[64]。研究表明，白藜芦醇能降低鸟氨脱羧酶的活性，减少细胞内的腐胺含量，从而抑制CRC细胞的增殖[65]。姜黄素是一种酚类物质，有研究显示它通过抑制鸟氨酸脱羧酶的表达来降低多胺合成的能力，降低细胞内谷胱甘肽水平，减少耐药细胞的抗氧化应激，有效地逆转CRC细胞对多种药物的耐药性[66]。
通过中药材米糠修饰的人类微生物群进行粪便微生物移植后，小鼠结肠组织中的TMAO的水平显著降低，从而可能对CRC的发展产生抑制作用[67]。该研究采用了研究设计和新方法，但存在一些局限性，使用的测序仅限于细菌，不能区分活细胞或死细胞，也没有在转录本或蛋白质水平上捕获细菌群落的代谢活动。岩藻多糖的应用在实验研究中显示出了降低LPS水平和提升SCFAs浓度的效果，这些变化与阻止二甲肼引发的CRC发展相关联[68]。然而，尽管大量研究支持中药成分对肠道菌群及CRC的调节作用，目前仍主要停留在动物实验和细胞水平，缺乏系统性的人体临床验证[69]。现将中药活性成分通过调节肠道菌群代谢产物影响CRC的机制研究总结，见表 2。因此，未来研究应进一步解析中药成分如何通过微生物代谢途径影响CRC的发生与发展，同时探索其作为潜在生物标志物和治疗靶点的临床价值，从而推动中药在现代精准医学中的应用。
| 中药成分 | 干预剂量 | 干预对象 | 模型 | 干预代谢物 | 结果 | 参考文献 |
| β-谷甾醇 | BALB/c裸鼠 | 增加SCFAs | 下调PI3K/Akt，Bcl -xl，上调Bad，激活Caspase-9、Caspase-3，诱导肿瘤凋亡 | [9] | ||
| 灵芝多糖 | 200 mg/kg、 300 mg/kg |
C57BL/6J小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，激活GPR 43，降低结肠炎诱导的肿瘤发生 | [49] |
| 大麦仁 | LT 97细胞 | 体外人消化模型 | 增加SCFAs | 抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡 | [51] | |
| 虎眼万年青多糖 | 0.5 mg/mL、 1 mg/mL |
BALB/c小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 抑制STAT3信号通路以及c-Myc、细胞周期蛋白D1等基因表达，降低肿瘤细胞增殖 | [52] |
| 黑树莓花青素 | 3.5 μmol/g、 7 μmol/g |
C57BL/6J小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 促进普氏粪杆菌和乳杆菌生长，抑制脱硫弧菌和肠球菌生长，促进SFRP2基因去甲基化、下调DNMTs和p-STAT3表达，延缓炎症性结肠癌进展 | [53] |
| 雷公菌多糖 | 100 mg/kg、 200 mg/kg |
C57BL/6J小鼠 | AOM/D诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 丁酸产生属和乙酸产生属显著富集，抑制肿瘤细胞增殖 | [54] |
| 小檗碱 | 100 mg/kg | C57BL/6J小鼠 | AOM/DSS诱导炎 | 增加SCFAs | 增加阿洛普雷沃特菌、类黄酮分解菌和颤螺菌属，抑制炎症反应抑制CRC发展 | [55] |
| 白藜芦醇 | 100 mg/kg | C57BL/6J小鼠 | 症性结肠癌 | 增加SCFAs | 调节T细胞免疫反应，增加抗炎亚群，减少促炎亚群。 | [56, 69] |
| 木枣多糖 | 200 mg/kg、 1 000 mg/kg |
C57BL/6J小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 减少促炎细胞因子，抑制CRC的发生发展 | [57] |
| 脱脂米糠 | 3 g/kg、 6 g/kg |
Wistar大鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | 减少促炎标志物TNF-α、IL-6、NF-κB和COX-2，降低CRC风险 | [58] |
| 广藿香精油 | 40 mg/kg | Apcmin/+小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | 增加SCFAs | SCFA与特异性GPR受体之间的相互作用激活PPARγ，下调HDACs表达，增强免疫，抑制炎症性结肠癌进展 | [59] |
| 白藜芦醇 | 25 mmol/L | CaCo-2细胞 | Apcmin/+小鼠自发结直肠癌 | 降低腐胺 | 降低鸟氨酸脱羧酶，降低肿瘤细胞增殖能力 | [69] |
| 灵芝提取物 | SD大鼠 | AOM诱导炎症性结肠癌 | 减少LCA和DCA | [60] | ||
| 菊粉 | C57BL/6小鼠；Apcmin/+小鼠 | 结直肠癌肝转移小鼠 | 次级胆汁酸增加 | 促进肿瘤细胞增殖 | [61] | |
| 辣椒素 | 33 mg/kg、 100 mg/kg、 300 mg/kg |
BALB/c小鼠 | AOM/DSS诱导炎 | 减少初级胆汁酸，增加次级胆汁酸 | 促进肿瘤细胞转移 | [62] |
| 雷公藤甲素XⅡ | 50 mg/kg、 70 mg/kg |
BALB/c小鼠 | 症性结肠癌 | 增加色氨酸代谢物 | 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解以及色氨酸代谢途径显著富集，降低氧化应激和炎症，增强免疫抑制肿瘤生长 | [63] |
| 硫酸软骨素 | 200 μg/g、 400 μg/g、 800 μg/g |
BALB/c裸鼠 | HT-29异种移植 | Phe、Pro、Ala和Leu等氨基酸有害代谢物减少 | 抑制肿瘤细胞增殖 | [64] |
| 米糠 | C57BL/6小鼠 | AOM/DSS诱导炎症性结肠癌 | TMAO和酒石酸盐减少 | 与结肠健康相关的菌群明显富集，抑制炎症性结肠癌进展 | [67] | |
| 岩藻多糖 | 400 mg/kg | SD大鼠 | 1，2-二甲基肼诱导结直肠癌 | 增加丁酸和戊酸的水平 | 降低β-catenin、C-Myc、CyclinD 1和Survivin的表达，诱导肿瘤细胞凋亡 | [68] |
中药复方的配伍方式可以通过多靶点、多途径的作用机制，进一步增强其抗癌效应，调节肠道菌群的平衡[70]。
研究表明，仙连解毒汤通过增加有益菌的短链脂肪酸（SCFAs）代谢来抑制CRC的发生与发展。具体来说，仙连解毒汤能够显著提升SCFAs的生成，抑制促炎因子的释放，调节免疫反应抑制CRC，并通过粪便微生物分析发现，另枝菌属、普雷沃氏菌属、嗜黏蛋白阿克曼菌和拟杆菌与SCFAs的产生密切相关，这些微生物的丰度增加表明，特定的草药配方能够通过调节肠道菌群的/组成来促进SCFAs的代谢，从而发挥抗癌作用[71]。两种分别由槐花和金银花蕾、槐花和栀子花蕾组成的草药制剂，已被发现能够通过增加某些肠道菌群的丰度来促进SCFAs的产生。这一过程激活了G蛋白偶联受体，上调了抑制肿瘤的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和肠道激素肽YY（PYY）的表达，同时下调了与肿瘤发展相关的HDAC5和HDAC8，通过增强抗炎反应、抑制肿瘤细胞的增殖和转移，促进肿瘤细胞的凋亡及有效地调节肠道环境和免疫系统功能多途径抑制CRC的进展[72]。这些结果突显了中药在调节肠道微生物群和肠道免疫反应中的潜力，为CRC的防治提供了新的治疗策略。片仔癀是由天然麝香、天然牛黄、三七、蛇胆等中药组成的复方，最近的研究发现在片仔癀处理后的C57BL/6小鼠中很多微生物代谢物上调，包括初级胆汁酸、牛磺胆酸和胆酸，通过调节炎症反应、减少致癌途径抑制CRC的发展[73]，该实验首次证明了片仔癀在体内CRC中的化学预防作用。现将中药复方调节肠道菌群及其代谢产物在CRC中的作用总结，它们充分展示了中药在肠道菌群代谢调节及CRC防治方面的潜力，尤其通过SCFAs的生成和调节，进一步支持了肠道微生物在癌症治疗中的重要作用。未来应加强中药在肠道健康调节中的临床研究，探索其在癌症防治中的综合作用机制。
3 展望当前研究表明，多种中药及其提取物通过调节肠道菌群及其代谢产物展现出治疗CRC的潜力。然而，这些作用需结合体内外实验结果综合分析，尤其是从动物实验到临床验证之间存在的差距。此外，不同物质在具体机制上的差异为进一步的分子研究提供了方向，也提示了未来开发多靶点药物或组合疗法的可能性。
当前的研究虽然展示了中药在调节肠道菌群代谢以及治疗CRC方面的潜力，但其在临床环境中的应用仍然需要经过更加严格的科学验证。这些初步研究结果为中药的未来应用提供了希望，但要确定它们的真正有效性和安全性，必须进行更多的临床试验。临床试验被视为评估医疗干预措施在实际患者群体中效果的黄金标准，而目前许多中药的相关临床试验仍然处于初步阶段。
此外，为了确保这些中药能够安全且有效地用于CRC治疗，还需要深入研究其剂量反应关系、潜在的副作用以及与现有癌症治疗方法的相互作用。这些研究将有助于制定出更加精确的治疗方案，从而最大限度地发挥中药的治疗潜力，同时确保患者的安全。因此，未来的研究应当聚焦于这些关键领域，以推动中药在CRC治疗中的临床应用进程。
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