附子具有极高的药用价值，临床应用广泛，因其回阳救逆，补火助阳，散寒止痛的功效，常用于阳虚类病证的治疗^[1]然而，由于其毒性限制，一旦误用或错用，可能引发严重的不良反应，甚至导致死亡。《本草衍义补遗》指出：“附子虽然无人表其害人之祸，但相可用为治风之药，杀人多矣。”同时，《本草蒙筌》也指出：“俗医不知、误为补剂。日相习用，宁不杀人。”^[2-3]

文章从附子毒性的本草考证及药典沿革、附子临床用药要点、附子毒性成分研究和附子增效减毒研究4个方面展开，系统地总结附子的毒性及其临床安全性用药，以期为临床使用附子提供安全性用药依据，从而减少临床使用附子时不良反应的发生概率，保障患者的生命安全和临床治疗的安全性。

1 本草考证及药典沿革 1.1 本草考证

作为中医药领域常用有毒中药，附子被赋予多个名称，包括奚毒、黑附子、茛以及八角附子等。附子名称的由来在《本草纲目》中得到详细记载，指出附子是依附于乌头母根周围生长的子根^[4]。《本草崇原》进一步补充了附子的鉴别要点，强调附子与乌头虽相互依存，但并不相连；此外，《本草崇原》还对附子的毒性来源进行阐述，并对天雄与附子进行明确区分^[5]。药学专著《神农本草经》（以下简称《本经》）将附子作为下品药材收录。随着时间的推移，各代医家对附子的特性有了进一步的理解和掌握。为制衡附子的毒性，在南北朝时期，中药炮制学专著《雷公炮制论》一书中详细阐述附子的鉴别方法，并记录常见的炮制手法，包括普通炮制和阴制等。此后，梁朝陶弘景在《本经》及《名医别录》中结合前人经验和自身的实践体会，对附子的炮制和配伍减毒方面进行论述。唐朝时期则汇总附子的解毒药物，同时精细化附子的炮制使其适用于特殊病症。而宋朝时期，对于附子的药性进行了更深入的分析和研究，尤其是药证结合方面。元明两代更重视附子的炮制以及误用附子的状况。而清代《本经逢原》记录生附子用于急危重症的情况。同时，张景岳、陈修园等医家均认为：附子能攻病愈疾则有毒，当慎用，切不可畏之，使用得当，则无毒性。各代医家对附子毒性辨识及炮制等记载见表 1。

1.2 药典沿革

《中国药典》（以下简称“药典”）对于有毒类中药的记载一直在不断更新。附子在1985年版药典中相较于1977年版，其拉丁文由“Radix Aconiti Preparate”修订为“Lateralis Aconiti Preparate”，更好地表达了附子是制过的乌头侧根这一准确含义^[6]。1985年版药典开始，附子被正式归类为“乌头类药材”的范畴，这一分类沿用至今^[7]。有学者因1990年版药典附子的用法用量中仅规定了用量，而忽视了附子的用法，建议附子在用法上，增加先煎，久煎^[8]。1995年版药典中附子的用法用量描述为“3~5 g”，对此有学者再次建议：附子的用法用量应描述为“3~15 g。宜先煎、久煎”^[9]。2000年版药典附子的用量被明确规范为3~15 g^[10]。2005年版药典仍缺乏对附子煎服法等使用方法的描述^[11-12]。直到2010年版药典对附子的煎服法进行补充，强调要先煎久煎，同时在有效物质检验上进一步完善检测指标，除乌头碱外，新乌头碱和次乌头碱也被纳入检测指标^[13]。此后，2015年版药典和最新的2020年版药典对于附子的用量、煎服方法以及药理学检测方法均无特殊变动，与2010年版药典保持一致^{[1, 14]}。在规范管理有毒中药方面，国家逐年颁布的政策法规不断得到改进，充分肯定经典名方制剂的合理配伍，取消“有毒”中药入方的限制，肯定了“有毒”中药在临床的应用价值^[15]。

2 附子临床应用要点及安全性

在临床应用中，为确保附子的用药安全，医生必须精准掌握附子的适用症状，全面了解其不良反应的出现时机，对不良反应的迹象有深入地认识，并且熟练掌握应对附子不良反应的处置方法。只有这样，医生才能及时采取适当的处理措施，从而确保附子在临床应用中的安全性。

2.1 附子适用证

附子的适用证可以简单总结为：患者有少阴病脉证，或者内有阴邪为患，阳气衰于内，非内有真热，外见假寒之象。张仲景以四肢厥逆，神衰欲寐，脉微细或沉微等少阴病证作为附子类方剂使用的依据。吴谦在《伤寒心法要诀》中将四逆汤的运用总结为“少阴阴邪脉沉细，背寒欲寐口中和，咽痛腹痛骨节痛，厥逆清谷四逆瘥”。经过长期的实践和经验积累，云南名医吴佩衡根据前人研究和他自身的临床实践经验，总结出阴证的判断要点为“渴喜热饮”和“口气不蒸手”，这些特征可以作为使用附子的依据。现行2020年药典^[1]对附子的主治症状进一步归纳总结如下：用于亡阳虚脱，肢冷脉微，心阳不足，胸痹心痛，虚寒吐泻，脘腹冷痛，肾阳虚衰，阳痿宫冷，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。

2.2 附子临床用量

根据2020年版药典的规定，附子的常用剂量范围为3~15 g^[1]。然而，在临床实践中，附子的最大用量可达500 g^[16]。使用大剂量附子的方案多基于仲景四逆汤的配方意图，且多为生用。

临证中多有超药典规定附子用量的案例，如潘清海使用30~45 g附子以治疗寒痹痼疾，认为应根据时令加减药物剂量，在夏季附子用量应适当减量^[17]；恽铁樵则使用50 g以上附子治疗亡阳之证和阳虚重症^[18]；肖勇洪等^[19]对云南名医吴佩衡扶阳学术流派中附子的应用特色进行总结：对于阴阳格拒、阴盛阳虚等紧急危重病症，附子的用量可高达500 g，而对于一般的虚寒病症，附子的用量则通常不到百克^[19]；李可^[16]在临床实践中，使用附子的最大剂量可达500 g，创下“破格救心汤”的先例，重用附子以斩关夺隘，破阴回阳，诊治上万例患者，无一例不良反应发生。薛兆坤等^[20]认为只需严谨配伍、正当施治，在临床上可以安全使用大剂量附子。朱莹^[21]则认为，可以应用大剂量制附子配伍用药治疗心肾阳虚证的胸痹患者。然笔者认为，附子作为有毒中药，其性质峻烈，不能随意加大用量。为追求疗效而忽视其毒性，将无疑增加用药风险。因此，必须谨慎权衡附子用量风险与疗效的关系。

2.3 不良反应发生时间及征象

附子导致的不良反应可在用药后随时出现，且长期持续应用可能会发生毒性的蓄积。有研究发现，附子的不良反应最短可在服药后即刻出现，最长可15 d后发生^[22-23]。1项分析了1 585例患者的文献研究发现，附子常见的不良反应发生时间为服药后5 min~3 h后^[22]。潘清海^[17]在应用附子后根据患者睡眠、小便、动静的变化，进行附子药量的增减，以不寐、神志烦躁、小便不利、尿色黄赤等症状作为减少附子用量的提示征象。附子大热，应注意患者服药后阴阳平衡的变化，四诊合参探寻患者症状变化是否为阳药运行，阴邪化去。

2.4 中毒处理

目前对于附子不良反应的处理措施多为：即刻停药，针对不良反应严重程度，轻症可予机械刺激呕吐、药物催吐或插鼻管洗胃等措施快速清除胃肠道残留毒物；出现心律失常患者，可选用利多卡因以稳定心律；如有呼吸衰竭、休克昏迷等重症情况可在必要时使用中枢兴奋剂^[17]。有报道称可经上述方法处理后，使用甘草、绿豆等中药解毒^[24]。曾祥珲等^[25]对于需要干预的“毒性”反应患者，经过停药卧床休息处理或者服用红参及蜂蜜，4~6 h后不适症状完全缓解。

3 附子毒性成分及机制研究

乌头属植物的毒性主要来源于双酯型二萜生物碱，包括乌头碱、新乌头碱和次乌头碱^[26]。已证实二萜生物碱具有心脏毒性、神经毒性、肝肾毒性以及消化系统毒性等多种毒性^[27-30]。目前对于中药毒性的研究多围绕阐明中药毒性机制开展^[31]，笔者从毒性物质基础及致毒机制方面阐释附子的毒性。

3.1 毒性物质基础

药理研究将附子含有的多种化学物质大体分为生物碱类和非生物碱类，而其中的二萜生物碱类是具有生物活性的物质，也正是附子毒性的来源^[32]。2010年版药典选择双酯型二萜生物碱中最具有代表性的乌头碱、次乌头碱及新乌头碱作为附子毒性控制指标^[13]。乌头碱、中乌头碱及次乌头碱三者于小鼠经口最大致死量分别为1.8、1.9及5.8 mg/kg^[33]。乌头碱、次乌头碱、新乌头碱是附子的毒性物质基础，针对乌头碱的毒性研究表明小剂量低浓度应用即会出现中毒反应甚至导致死亡^[34-35]。

3.2 致毒机制

已有研究显示，乌头碱对于人体有明显毒性作用，不仅展现出较强的心脏毒性和神经毒性，还存在胃肠道副作用，多个国家均有相关的中毒反应报告^[36]。1）心脏毒性。双酯型二萜生物碱对心肌毒性的主要机制有钠离子、钾离子、钙离子浓度的改变而影响细胞内环境稳态^[37]。研究表明乌头碱可以破坏细胞内钙离子稳定状态，这使得附子具备诱发心律失常的可能^[38-39]。乌头碱可导致细胞内钙离子稳态失衡，引发心律失常^[40]。同时其毒性可影响钠离子通道，通过破坏细胞膜的完整性引发细胞内环境紊乱，导致细胞内液离子逸出和Na⁺-K⁺-ATP酶失活^[41-42]。2）神经毒性。根据毒理学研究，乌头碱能直接作用于神经元，过度刺激突触前去极化，引发骨骼肌去极化并阻断神经肌肉传递，从而导致神经系统失能，同时对细胞凋亡过程具有诱导作用^[43-44]。也有研究表明心脏毒性和神经毒性可同时作用出现，一方面乌头碱可直接作用在心肌细胞导致心脏毒性出现心律失常症状，另一方面还可以间接通过抗胆碱和阻断迷走神经的方法干扰心外神经传导造成心脏毒性进而心律失常^[42]。3）肝肾毒性。研究发现双酯型C19二萜生物碱在短时间内有急性加速肝脏、肾脏细胞凋亡的作用，其中乌头碱可干扰肾脏功能^[29-30]。临床也可见文献报道附子具有消化系统毒性^{[28, 45]}。

4 附子增效减毒的研究 4.1 附子用量与效毒关系的研究

附子的用量与药效联系紧密。有药理研究报告，在3~15 g的附子用量范围内，不同剂量、单次灌胃给予附子水提物可不同程度地升高正常大鼠的血压，尤以升高收缩压最为明显，呈现一定的“量-时-效”关系，并且随着剂量的增大，血压升高越明显，作用时间越长^[46]。亦有研究报告发现，给予失血性低血压大鼠不同剂量的四逆汤后，附子用量分别为15、30、60 g，出现明显的升压、强心、促进呼吸的作用，但随着各组分（尤其附子）剂量的逐渐增加，上述药效作用未见明显增强，甚至在大剂量使用时表现出一定的副作用^[47]。附子的药效随着剂量的增加而提升，但大剂量用药的获益尚不明显，仍需更进一步的研究。

4.2 附子煎服法的研究

附子毒性强弱与煎煮时间能否足够、煎煮方法是否正确相关。研究显示，附子可以通过延长煎煮时间减毒，精确控制附子的煎煮时间可以显著改变毒性最强的酯型生物碱的含量。适度久煎能够显著降低双酯类生物碱含量，增加单酯类生物碱含量，达到减毒存效的目的^[48]。将生附片煎煮2~4 h，能够明显降低双酯型生物碱的含量，保证临床用药安全^[49]。有药理学研究亦有相同的发现，通过久煎可显著降低乌头碱含量，乌头碱可转换为毒性小的单酯型生物碱，延长煎煮时间，最后会生成无毒的氨基醇型生物碱，大大缩减附子的毒性^[50]。可见严格控制附子煎煮时间，可以有效降低其毒性，确保用药安全。

孙婉等^[51]发现经两次水解后双酯型生物碱可转变成毒性极低的生物原碱。根据一些学者的研究，通过久煎法可以显著降低附子的毒性，从而降低不良反应的发生率^[52]。杨雪等^[53]在附子不良反应案例中，发现约有93%的患者服用附子未严格遵守先煎久煎。由此可见，附子的毒性与煎煮时间能否足量，煎煮方法是否正确关系甚密。

4.3 附子合理配伍的研究

在《神农本草经集注》已经有通过配伍甘草、人参和生姜从而克制附子毒性的方法记载。现代药理学研究^[54]发现甘草解毒的基础在于附子中的酯型生物碱类成分含量与甘草中的黄酮类成分形成复合物在胃肠道中缓慢释放，从而实现毒（效）组分的不同步吸收，从而达成配伍减毒的效果。有学者发现四逆汤中双酯型生物碱溶出量较附姜配伍减小，提示在四逆汤中甘草配伍附姜君臣两药减毒增效作用更为显著^[55]。人参附子同煎后双酯型生物碱的含量相较于单附子水煎剂明显减少，从而减少附子毒性；附子和干姜同煎后，毒性最强的双酯型生物碱含量及乌头碱含量明显减少，使得干姜成为制约附子毒性的常见配伍^[56-57]。

配伍得当是中药发挥药效的根基，配伍不当非但不能救人，反而增强毒性杀人于无形，遵守十八反、十九畏能保障临床安全用药。根据药理研究，附子和半夏配伍煎煮后生成的主要物质是乌头碱，这种物质会导致药物毒性明显增加^[58]。药理学研究发现附子、乌头与半夏、白蔹、白及、贝母、瓜蒌等配伍皆可使得水煎剂中乌头碱、次乌头碱、新乌头碱含量明显上升，导致毒性增加^[59]。也有研究结果表明附子与浙贝母同煎后，水煎剂中乌头碱较之单煎样品含量明显升高^[60]。因此，在使用附子和其他中药配伍时，应谨慎处理，确保药物的安全使用。

5 讨论

文章从4个方面展开对附子毒性的系统总结，旨在为临床使用附子提供安全性依据。首先，对附子毒性的本草考证及药典沿革进行梳理，以深入了解附子的历史背景和毒性变化。其次，强调附子的临床用药要点，确保医生能够正确、安全地使用附子。第三，对附子毒性成分进行研究，以药理学研究为依据，揭示附子的毒性内涵。最后，总结附子增效减毒相关研究，为临床减少不良反应提供有效的方法和策略。

自汉代以来，附子就已经作为临床用药被广泛使用。经过历代医家的不断总结和归纳，附子的药效和毒性也在不断地完善和更新。附子的临床使用中，非必要其初始剂量应由小至大，煎煮时间应大于1 h，浅尝其煎汤不麻嘴可予患者服用，配伍干姜、甘草等可有效缓解附子毒性，中药解毒可选用甘草绿豆汤这类甘缓、甘寒的解毒药物以制约大热毒性。现代的药理研究基于附子主要活性成分二萜生物碱的研究，逐渐揭示附子毒性的科学内涵。

值得注意的是毒性和疗效并非是固定不变的属性，而是药物所具备的两面性。附子的毒性可以影响多个系统，这恰恰反映了其药效强劲且能够通达全身的特点。在中药中，特别是在那些具有显著疗效的大毒中药中，通过合理的配伍，可能实现药物成分的转变和生物学效应的转化，从而将毒性转化为疗效。以现代开发的参附注射液为例，其强心作用正是附子配伍人参，使得其毒性向疗效转化的药效体现。因此，我们应当辩证地看待中药的毒性，构建更加全面、客观、高效、实用的附子配伍控毒体系，以便提高附子临床安全合理使用水平。