2025, Vol. 44文章信息
- 刘玉龙, 张毛毛, 王新悦, 葛岚, 程晓昱
- LIU Yulong, ZHANG Maomao, WANG Xinyue, GE Lan, CHENG Xiaoyu
- 二参真武汤对慢性心力衰竭大鼠炎性反应及凋亡途径的影响
- Therapeutic effects of Ershen Zhenwu Decoction on inflammatory response and apoptotic pathways in chronic heart failure rats
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(7): 621-629
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(7): 621-629
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.07.08
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文章历史
收稿日期: 2025-04-10
2. 安徽中医药大学第一临床医学院, 合肥 230031
2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China
慢性心力衰竭（CHF）是一种由心脏结构或功能异常引发的心室泵血功能障碍综合征，临床多见呼吸困难、疲乏和液体潴留等症状，具有较高的死亡风险，几乎涵盖了所有心血管疾病的终末阶段[1]。流行病学研究显示，中国25岁及以上的心力衰竭患者数量高达约1 205万，每年新增病例更是多达297万[2]，已经成为心血管领域亟需解决的重大公共卫生问题。
中医将CHF归类于“喘证”“心水“水肿”等范畴，其主要病机包括心肾阳虚、气虚血瘀和气阴两虚[3]。二参真武汤由程晓昱教授基于长期临床总结与创新所拟定，该方剂由附子、红参、丹参、茯苓、白术、白芍、生姜7味药物组成，遵循“温补心肾治其本，活血利水治其标”的治疗原则，已经在临床上用于治疗CHF近30年。本课题组前期临床研究表明，二参真武汤在改善心功能和提高患者生活质量方面效果显著[4-5]。同时，体内和体外实验进一步表明[6-9]，二参真武汤可能通过调节心肌纤维化、改善氧化应激等多种机制，对心肌组织起到保护作用。此外，有研究表明，在CHF的病理进程中，炎性反应与细胞凋亡通路的异常激活贯穿始终，其机制主要涉及促炎因子的过量释放和凋亡通路中关键蛋白的表达失衡。调控这些关键分子节点，可能为治疗CHF提供新的干预策略[10]。因此，本研究采用网络药理学方法结合实验研究探讨二参真武汤对CHF大鼠炎性反应及凋亡途径的影响。
1 材料与方法 1.1 网络药理学检索中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/），根据口服生物利用度（OB）、类药性（DL）筛选出符合条件（OB ≥ 30%且DL ≥ 0.18）的候选化学成分[11]，利用uniprot（https://www.uniprot.org/）数据库获取对应的成分基因名，从而获取二参真武汤所有药物成分的靶点。在GeneCards（https://www.genecards.org/）和OMIM数据库（https://www.omim.org/）中，以“chronic heart failure”为检索词，获取疾病所有靶点。将药物与疾病共同靶点导入String11.0数据库[12]（https://cn.string-db.org/），获取蛋白-蛋白互作作用数据，并通过Cytoscape 3.8.2的构建交集靶点PPI（Protein-Protein Interaction）网络图。再将交集基因导入DAVID（https://david.ncifcrf.gov/）在线分析平台，设定筛选阈值P < 0.05，进行基因本体富集分析（GO富集分析）和京都基因与基因组百科全书富集分析（KEGG富集分析）。并利用Cytoscape 3.8.2绘制药物-成分-靶点-通路网络图。
1.2 实验动物及饲养SPF级SD大鼠，雄性，35只，周龄6~8周，体质量（210±10）g，购于河南斯克贝斯生物科技股份有限公司，动物合格证号：SCXK（豫）2020-0005。大鼠饲养于安徽中医药大学新安医学重点实验室动物房，经安徽中医药大学动物伦理委员会监管，伦理审批号：AHUCM-rats-2024195。大鼠饲养条件为温度20~25 ℃，湿度55%~60%，12 h光暗替换，垫料及饲料每日更换及补充。
1.3 实验药物及制备二参真武汤：附子5 g，红参6 g，丹参30 g，茯苓10 g，白术10 g，白芍10 g，生姜6 g。由安徽中医药大学第一附属医院提供，对照药物为沙库巴曲缬沙坦钠片（Sac/Val，批号：J20190002）。制备灌胃中药[13]，先将附子武火煎煮0.5 h，再文火煎煮1 h，随后加入其余6味药材，共同煎煮0.5 h后过滤。药渣加水再次煎煮0.5 h并过滤。合并两次滤液，浓缩后冷藏备用。
1.4 实验材料人氨基末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）酶联免疫吸附检测试剂盒[科鹿（武汉）生物科技有限责任公司，批号：ELK1212]；氯仿（中国医药集团有限公司）；异丙醇（中国医药集团有限公司）；无水乙醇（中国医药集团有限公司）；盐酸阿霉素（批号：06HS173339）；B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2，Santa，批号：sc-7382）；半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶（Caspase）-3（Zenbio，批号：R23727）；Bcl-2相关X蛋白（Bax，Cell Signaling Technology，批号：2772T）；GAPDH（中山金桥，批号：TA-08），β-actin（武汉三鹰生物技术有限公司，批号：66009-1-Ig）；辣根酶标记山羊抗小鼠免疫球蛋白G（IgG，中杉金桥，批号：ZB-2305）；聚偏二氟乙烯膜（PVDF膜，Millipore公司）；脱脂奶粉（伊利）；二喹啉甲酸（BCA）蛋白浓度测定试剂（碧云天）。TRI Reagent（Biosharp，批号：BS258A）；SYBR Green qPCR Mix（Biosharp，批号：BL697A）；NT-proBNP试剂盒（威奥生物，批号：EH10708S）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α，威奥生物，批号：EH20497M）；白细胞介素-6（IL-6）试剂盒（威奥生物，批号：EH10293M）。
1.5 实验仪器精密电子天平（JA300IV）；纯水机（UPH-111-20TN）；高速冷冻离心机（H1650R）；电热恒温箱（DNP-9052BS-Ⅲ）；显微镜（CX41）；显影机（GEIView 6000plus）；电泳系统（Mini-Proten Tetra System，Bio-RAD）；凝胶成像仪（ChemiDoc XRS+System，Bio-RAD）；恒温水浴锅（新宝仪器，HH-2）；高速组织研磨仪（武汉赛维尔，KZ-Ⅱ）；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）仪（上海罗氏诊断产品有限公司，LightCycler 480）；酶标仪（Molecular Devices公司，SPECTRA max Plus 384）；化学发光成像系统（杭州申花科技有限公司，SH-523）。
1.6 动物实验 1.6.1 动物分组及模型建立1）动物分组：将35只大鼠随机分为正常组、模型组、阳性对照组（沙库巴曲缬沙坦）、二参真武汤低、高剂量组，每组7只。2）造模：适应性喂养1周，除正常组外，其他组大鼠按照1 mL 0.02%阿霉素/100 g体质量腹腔注射，每周2次，共3周[6]。通过检测NT-proBNP验证CHF模型大鼠建立是否成功。3）动物给药：正常组、模型组按照1 mL/100 g灌胃0.9%氯化钠；将二参真武汤低剂量组（3.96 g/kg）、二参真武汤高剂量组（15.84 g/kg）和对照组（68 mg/kg）的药物溶于0.9%氯化钠溶液，每日灌服1次，连续28 d。4）取材：大鼠以30 mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，取腹主动脉血样，心脏采用4%多聚甲醛固定，部分组织进行苏木精-伊红（HE）染色检测，其余组织保存于-80 ℃冰箱备用。
1.6.2 模型验证及大鼠血清炎症因子水平检测大鼠模型建立成功后，取正常组和模型组大鼠，行目眦采血，室温静置1 h，3 500 r/min离心10 min（离心半径6.75 cm），分离上清液。根据酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒说明书，按照标准品浓度及其吸光度值绘制标准曲线图，得到回归方程，计算各组小鼠血清中NT-proBNP表达水平，验证CHF大鼠模型建立是否成功。实验动物生物样本采集后，各组大鼠腹主动脉血样同“1.6.1”项处理，采用试剂盒检测血清中NT-proBNP、IL-6、TNF-α含量。
1.6.3 HE法观察大鼠心肌组织取各组大鼠心脏，4%多聚甲醛固定液固定24 h，进行浸蜡、包埋、切片和烤片处理。切片完成后进行HE染色，以显示细胞核和细胞质。染色步骤完成后，进行脱水和封片处理。最后，在显微镜下观察大鼠心肌组织形态，评估心肌细胞的结构和组织病理变化。
1.6.4 蛋白免疫印迹（Western blot）法检测心肌组织相关蛋白表达取各组心肌组织，加入细胞裂解液提取总蛋白。使用BCA法测定蛋白浓度。配制上样体系后，以恒定电压90 V进行电泳。以恒定电流300 mA转模70 min。5%脱脂奶粉封闭2 h。含Tween20的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水（TBST）洗涤后，加入一抗稀释液：Bcl-2（1∶200）、Caspase-3（1∶500）、Bax（1∶1 000）、β-actin（1∶5 000），4 ℃孵育过夜。洗涤后，室温孵育二抗1 h。再次洗涤后，进行显影。使用ImageJ软件分析蛋白条带吸光度值，并以目标蛋白与β-actin的吸光度比值反映该蛋白表达水平。
1.6.5 实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测心肌组织相关基因表达取50 mg心肌组织，加入1 mL的Trizol，提取总RNA，经三氯甲烷分层、异丙醇沉淀、75%乙醇洗涤后，于焦碳酸二乙酯（DEPC）中溶解RNA。使用反转录试剂盒将总RNA逆转录为cDNA。qPCR扩增程序设为95 ℃ 3 min预热，40个循环（95 ℃ 15 s，60 ℃ 30 s）。通过溶解曲线分析产物特异性，并计算基因表达量。引物序列信息见表 1。
| bp | |||||||||||||||||||||||||||||
| 引物名称 | 序列（5’-3’） | 引物长度 | 产物大小 | ||||||||||||||||||||||||||
| GAPDH | 上游：ACAACTTTGGTATCGTGGAAGG | 22 | 101 | ||||||||||||||||||||||||||
| 下游：GCCATCACGCCACAGTTTC | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Caspase-3 | 上游：GAAATTGTGGAATTGATGCGTGA | 23 | 164 | ||||||||||||||||||||||||||
| 下游：CTACAACGATCCCCTCTGAAAAA | 23 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Bcl-2 | 上游：GGTGGGGTCATGTGTGTGG | 19 | 89 | ||||||||||||||||||||||||||
| 下游：CGGTTCAGGTACTCAGTCATCC | 22 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Bax | 上游：CCCGAGAGGTCTTTTTCCGAG | 21 | 155 | ||||||||||||||||||||||||||
| 下游：CCAGCCCATGATGGTTCTGAT | 21 | ||||||||||||||||||||||||||||
所有数据的统计学分析及图表制作均采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 10.1.2完成。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，当比较两组间的差异时，使用t检验进行分析；对于涉及3个或更多组别的数据，使用单因素方差分析和Tukey’s事后检验差异分析。P < 0.05认为结果具有统计学意义。
2 结果 2.1 二参真武汤和CHF靶点基因筛选在TCMSP数据库中，设置OB ≥ 30%且DL ≥ 0.18，检索得到85个二参真武汤活性成分，其中丹参55个、白芍8个、白术4个、茯苓5个、附子6个、红参3个、生姜4个。将成分对应的靶点去重后，导入Uniprot数据库进行基因ID转化，最终获得174个药物靶点。在Genecards数据库筛选得到2 849个疾病基因，在OMIM数据库筛选出613个疾病靶点，将2个数据库基因汇总、去重后得到3 312个疾病靶点。
2.2 二参真武汤和CHF交集靶点PPI网络取二参真武汤靶点与CHF靶点交集，得到118个交集基因（图 1），导入String平台获取蛋白-蛋白互作靶点，并通过Cytoscape 3.8.2构建交集靶点PPI网络（图 2），共3 192条边、116个点，其中Degree前10位核心靶点分别为丝氨酸和苏氨酸激酶（AKT1）、B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）、肿瘤坏死因子（TNF）、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（CASP3）、肿瘤蛋白p53（TP53）、前列腺素-内过氧化物合成酶2（PTGS2）、白细胞介素-6（IL-6）、表皮生长因子（EGF）和Jun原癌基因（JUN）。
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| 图 1 药物-疾病venn图 |
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| 图 2 交集靶点PPI网络图 |
将药物-疾病交集靶点导入DAVID平台进行GO、KEGG富集分析。GO富集分析结果表明，生物过程（BP）含有605条目，细胞成分（CC）含有71条目，分子功能（MF）含有134条目。BP条目主要涉及对外源物质刺激的响应、对脂多糖的响应和细胞凋亡的负调控等，CC条目主要涉及质膜、胞质溶胶和细胞核等功能，MF条目主要涉及蛋白质结合、同源蛋白质结合和蛋白质同源二聚化活性等功能。KEGG共富集得到160条信号通路，其中与CHF高度关联的有TNF信号通路、程序性细胞死亡（Apoptosis）信号通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，这些通路主要涉及炎性反应与细胞凋亡等生理病理过程。见图 3、图 4。
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| 图 3 GO富集分析 |
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| 图 4 KEGG富集分析 |
使用Cytoscape 3.8.2对药物-成分-靶点-通路网络进行可视化分析，见图 5。图中黄色圆圈表示7种化学成分，砖红色六边形框代表 85个化学成分，蓝色四边形框代表118个交集靶点，蓝色三角框表示前20条富集信号通路。整个网络由1 243条边、230个节点组成。节点的连接度被用于评估各成分和靶点在治疗CHF过程中的重要性。根据Degree值排序，与交集靶点连接度最高的前3位药物成分是儿茶素（Catechin）、芍药苷（paeoniflorin）和丹参酮ⅡA（TanshinoneⅡA）。
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| 图 5 药物-成分-靶点-通路图 |
模型建立完成后，正常组、模型组各随机抽取6只大鼠，比较各组大鼠血清NT-proBNP含量。与正常组比较，模型组大鼠血清NT-proBNP含量上升，差异有统计学意义（P < 0.01），提示CHF大鼠模型建立成功。见图 6。
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| 注：与正常组比较，**P < 0.01。 图 6 CHF大鼠NT-proBNP水平（x±s，n=6） |
与正常组比较，模型组大鼠血清NT-proBNP、IL-6、TNF-α含量上升（P < 0.01）；与模型组比较，二参真武汤低剂量组、高剂量组和阳性对照组大鼠血清NT-proBNP含量下降（P < 0.01），二参真武汤高剂量组、阳性对照组大鼠血清IL-6、TNF-α含量下降（P < 0.01）。见图 7。
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| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。 图 7 二参真武汤对大鼠血清NT-proBNP、IL-6、TNF-α的影响（x±s，n=6） |
HE染色结果表明，正常组心肌细胞排列整齐，肌原纤维结构清晰，细胞核规则居中，间质成分稀少。模型组与正常组比较，细胞核明显减少，心肌细胞出现不同程度肥大及排列紊乱，肌原纤维结构模糊，部分区域横纹消失，间质明显增宽，伴有不同程度的炎性细胞浸润。与模型组比较，二参真武汤低剂量组、高剂量组和对照组心肌组织炎性细胞核明显增多，炎性细胞浸润减少，心肌细胞结构形态清晰，排列相对有序，病理状态改善。见图 8。
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| 图 8 二参真武汤对CHF大鼠心肌组织病理学影响（HE染色，×200） |
与正常组比较，模型组大鼠心肌组织Caspase-3和Bax蛋白表达量升高（P < 0.01），Bcl-2蛋白表达量降低（P < 0.01）；与模型组比较，二参真武汤低剂量组、高剂量组和对照组Caspase-3、Bax蛋白表达量降低（P < 0.01），Bcl-2蛋白表达量升高（P < 0.01）。见图 9。
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| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。 图 9 二参真武汤对大鼠心肌Bcl-2、Caspase-3和Bax凋亡蛋表达白的影响（x±s，n=3） |
与正常组比较，模型组大鼠心肌组织Caspase-3和Bax mRNA表达量增加（P < 0.01），Bcl-2 mRNA表达量减少（P < 0.01）；与模型组比较，二参真武汤低剂量组、高剂量组和阳性对照组大鼠Caspase-3、Bax mRNA表达量减少（P < 0.01），Bcl-2 mRNA表达量增加（P < 0.01）。见图 10。
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| 注：与正常组比较，**P < 0.01；与模型组比较，##P < 0.01。 图 10 二参真武汤对大鼠心肌Bcl-2、Caspase-3和Bax mRNA表达的影响（x±s，n=3） |
CHF是由多种原因引起的复杂综合征，涉及心肌损伤、神经体液激活、氧化应激、炎性反应及内皮功能障碍等多方面因素，这些因素相互作用，最终导致心脏泵血功能下降和组织灌注不足。西医在其治疗领域依然面临诸多挑战与困境，如治疗效果有限、不良反应较多、个体差异大和治疗成本高昂等。中医药因其独特的理论和防治经验，在缓解CHF临床症状、改善心功能和减少并发症方面独具优势[14]。《金匮要略·水气病脉证并治》曰：“心水者，其身重（肿）而少气，不得卧，烦而燥，其人阴肿。”CHF多为本虚标实之证，益气温阳、活血利水是其主要治则[15]。左季云在《伤寒论类方汇参》。称真武汤为“制壮元阳以消阴翳，逐留垢以清水源，兼镇摄之温方也”，二参真武汤化裁于真武汤，其中附子与红参为君药，温补肾阳、补益元气，鼓肾阳而益心火；茯苓与白术为臣药，健脾燥湿、利水渗湿，增强脾胃运化功能以助水液代谢；佐以白芍、生姜、丹参，其中白芍既能缓急止痛，又能酸甘化阴以防辛燥伤阴；生姜助附子温阳散寒，与茯苓、白术共同宣散水湿；丹参则活血化瘀、通络止痛以祛邪，全方共奏益气温阳、活血利水、强心固本之效。
本研究首先利用多个数据库筛选得到二参真武汤与CHF相关的靶点基因，再通过PPI网络分析，按照Degree排序确定10个Hub基因，其中Bcl-2、CASP3、IL-6、TNF-α主要与炎性反应和凋亡的病理过程高度关联。Bcl-2作为抗凋亡蛋白家族的核心成员，通过维持线粒体膜的完整性，抑制细胞色素C的释放，从而阻断细胞凋亡启动的关键信号[16]。当凋亡通路被激活后，CASP3作为执行凋亡的关键效应酶，通过切割DNA修复酶、结构蛋白等底物，直接引发细胞凋亡进程[17]。研究表明，抑制心肌细胞凋亡相关途径可以缓解CHF[18]。TNF-α和IL-6是典型的促炎细胞因子，可以通过激活NF-κB、MAPK等关键通路驱动炎症级联放大[19-20]。另有研究表明，通过调节NF-κB引起的级联反应可以改善CHF。同时，药物-成分-靶点-通路分析发现，儿茶素、芍药苷和丹参酮ⅡA与关键靶点的连接较为集中[21]。芍药苷和丹参酮ⅡA具有显著的抗炎与抗氧化作用，不仅能够保护心肌细胞，还能减少血清中炎性细胞因子表达[22]。此外，有研究表明，儿茶素通过调节辅助性T细胞17（Th17细胞）和调节性T细胞（Treg细胞）功能，调控免疫反应，从而对CHF大鼠的心肌提供保护作用[23]。GO富集分析显示，二参真武汤可以通过多个生物过程、细胞组分和分子功能，参与调控CHF的病理过程。KEGG富集分析揭示了多条与CHF密切相关的信号通路，包括TNF、Apoptosis、PI3K-Akt和MAPK信号通路等。在CHF中，TNF-α信号通路通过激活NF-κB、JNK和p38 MAPK等下游通路，引发炎性反应、心肌细胞凋亡和心肌重塑。另外，TNF-α水平升高导致炎症基因表达增加，进一步加剧炎性反应，引起心肌细胞凋亡和纤维化，导致心肌细胞肥大、心室扩张和心肌功能下降，最终加剧心力衰竭进展[24]。有研究表明，促炎因子TNF-α和IL-6是评估CHF进展的关键指标[25]。凋亡信号通路可以通过外源性途径和内源性途径促进心肌细胞凋亡，进一步减少心肌细胞数量，加剧心肌重塑和炎性反应[26]。心肌细胞病理性凋亡贯穿CHF进展的整个过程，抑制心肌细胞凋亡是治疗CHF的关键环节[27]。PI3K-Akt通路作为细胞生存和抗凋亡的关键途径，参与了细胞生长、代谢及对抗氧化应激的调节，有研究表明，通过抑制PI3K-Akt下游靶点，可以显著降低促心肌纤维化因子表达[28]。MAPK通路涵盖ERK、JNK和P38亚家族，不仅调控细胞增殖、分化和凋亡，还参与炎症和应激反应的调控，如ERK的过度激活可以促进心肌细胞肥大，JNK激活可以加剧心肌细胞死亡，促进炎症介质产生，从而加重心肌损伤与心脏功能下降[29-30]。另有研究表明，通过抑制MAPK信号传导可以有效减轻心肌组织炎性反应[31]。
基于网络药理学分析结果，本研究利用动物实验验证二参真武汤对炎症因子及凋亡靶点的调控效果。采用腹腔注射阿霉素的方式建立动物模型，具有简便易行、累积剂量可控和成模率高的优势[32]。基于此，本实验通过腹腔注射阿霉素成功构建CHF大鼠模型，经分组治疗后，采用血清学与组织学检查评估各组CHF大鼠的心脏功能改善情况。结果显示，二参真武汤干预后，相较于模型组，各给药组大鼠血清中NT-proBNP、IL-6和TNF-α含量减少，并且随着药物浓度升高，相关因子的减少趋势更为显著；心肌组织检查显示炎性细胞浸润减少，心肌纤维排列更加规则，病理状态得到明显改善，表明二参真武汤对炎性反应具有调控作用。同时，qPCR和Western blot检测结果表明，二参真武汤干预后，相较于模型组，大鼠心肌组织中的Bcl-2蛋白和mRNA表达水平上升，而Caspase-3、Bax蛋白及mRNA表达水平下降，提示二参真武汤能够有效抑制心肌细胞凋亡进程。
综上所述，网络药理学结合动物实验结果表明，二参真武汤对CHF大鼠心肌具有保护作用，可以改善心肌组织病理变化，这种机制可能与调节炎性反应和抑制心肌细胞凋亡有关。
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