复发性流产（RSA）是指与同一配偶在妊娠28周前连续发生两次或两次以上的妊娠丢失^[1]。目前约有1%~5%的女性发生RSA^[2]，且连续3次自然流产患者再次妊娠的丢失率高达40%~80%^[1]，严重影响患者的身心健康。RSA的病因与发病机制尚未完全明确，但现有研究表明免疫异常、易栓因素以及内分泌异常为RSA发病的主要原因^{[1, 3]}。除此之外，仍有25%~50%的RSA无法确定病因，称为不明原因的RSA^[4-5]。西医以对症治疗为主，但存在肝肾功能损伤、阴道出血等不良反应，且临床疗效有限，故寻找安全有效的治疗方法十分迫切。

中医认为RSA属于“滑胎”范畴，此病病机繁杂，究其根本在于肾^[6]。近年来，基于针灸、穴位贴敷等中医特色疗法，大量临床研究证实了中医药治疗RSA能够显著提高持续妊娠率，改善妊娠结局^[7]，改善患者的生活质量与不良情绪^[8-9]，具有安全性高、治疗价格低、临床疗效确切稳定等优势与特点^{[6, 10]}。

随机对照试验（RCT）作为获取高级循证医学证据的重要研究类别^[11]，是评价干预措施是否有效与安全的“金标准”^[12]。随着循证医学在中医药领域的不断发展，亟需构建RSA临床试验的核心指标集（COS）^[13]。然而，中医药治疗RSA的RCT质量参差不齐，在结局指标的选择和测量方案方面差异较大。因此，本研究通过收集中医药治疗RSA的RCT结局指标，分析相关核心结局指标的使用现状，以期为未来构建RSA的COS提供参考。

1 资料与方法 1.1 纳入标准

1）研究类型为RCT。2）研究对象为临床诊断为RSA的患者。3）试验组或对照组干预措施使用中医特色疗法，包括中药或中成药、针刺、艾灸、穴位贴敷等治疗方式。4）文献语言为中文或英文。中文文献仅纳入《中文核心期刊要目总览》、中国科学引文数据库、中国科技核心期刊收录的文献。

1.2 排除标准

1）学位论文、基础研究、综述、药理学、理论探讨等文献。2）重复发表的文献、研究及试验方案，或已发表试验结果的试验方案只保留1篇。3）试验数据不完整或文献页数≤ 1页。4）无法获取全文的文献。

1.3 文献检索

检索中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库，搜索中医药治疗RSA的RCT，检索时限从建库—2023年9月11日。中文关键词包括“习惯性流产”“复发性流产”“滑胎”“中医药”“中药”“中成药”“针刺”“艾灸”等。英文关键词包括“recurrent spontaneous abortion”“habitual abortion”“traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“herbal medicine”“acupuncture”“moxibustion”等。采用主题词与篇名、摘要、关键词相结合的方式进行检索。

1.4 文献筛选与资料提取

通过Endnote软件和NoteExpress软件整理并筛查重复文献，再根据纳入与排除标准阅读题目及摘要，剔除明显不相关的文献，对可能符合的研究进一步阅读全文，最终确定纳入文献。采用Cochrane工具进行偏倚分析，并建立Excel文件提取资料，提取内容包括纳入研究的文献基本信息、试验干预措施、结局指标等。

2 结果 2.1 文献筛选流程

初步检索获得16 050篇相关文献，将题录导入NoteExpress与EndNote文献管理软件，剔除重复文献后剩余下9 198篇，阅读文题和摘要进行初筛后剩余410篇，下载全文再次筛选，最终纳入文献192篇。文献筛选流程见图 1。

2.2 偏倚风险评价

根据Cochrane风险偏倚评估对纳入的192篇文献的7个条目进行评价：1）随机序列产生。106篇为低偏倚风险，3篇为高偏倚风险，83篇偏倚风险不确定。2）分配隐藏。2篇为低偏倚风险，190篇偏倚风险不确定。3）对患者、试验人员实施盲法。1篇为低偏倚风险，3篇为高偏倚风险，188篇偏倚风险不确定。4）对结局分析人员实施盲法。1篇为低偏倚风险，1篇为高偏倚风险，190篇偏倚风险不确定。5）数据报告完整性。192篇均为低偏倚风险。6）选择性报告。186篇为低偏倚风险，6篇偏倚风险不确定。7）其他偏倚。192篇均为偏倚风险不确定。见图 2。

2.3 纳入文献基本特征

共纳入192篇RCT文献，总样本量18 934例，最小样本量36例，最大505例，平均每项RCT的样本量为99例。167篇使用中药汤剂或颗粒剂，19篇干预措施为中成药口服制剂，4篇为针灸，4篇为穴位贴敷，1篇耳穴埋豆，火龙罐1篇。174篇RCT报告了治疗疗程，疗程最短12 d，最长持续至分娩。疗程小于3个月的64篇，3个月及以上有97篇。70项RCT进行了随访，仅37篇有明确随访时间，随访时间为3个月~1年。

105项RCT对纳入的RSA患者进行中医辨证分析，共报告了23种证型，其中6篇报告了两种及以上证型，见表 1。100篇报告了中医证型诊断标准，见表 2。

2.4 结局指标 2.4.1 结局指标分类与指标阈

参照COMET手册，将结局指标分为8类：临床疗效评价、症状体征指标、中医证候疗效、理化检查类指标、生活质量、远期预后、安全性事件、经济学评估。8个指标阈中，临床疗效评价指标7种，频数278次；症状体征指标4种，频数69次；中医证候疗效指标3种，频数99次；理化检查类指标63种，频数646次；生活质量指标5种，频数9次；远期预后指标7种，频数99次；安全性事件指标2种，频数65次；经济学评估指标1种，频数1次。

最终纳入的结局指标共92种，总频数1 266次，其中出现频数位居前10位的分别是临床疗效（114次，9.0%）、妊娠成功率（93次，7.3%）、孕酮（75次，5.9%）、人绒毛膜促性腺激素（66次，5.2%）、中医证候积分（55次，4.3%）、流产率（49次，3.9%）、不良事件发生率（45次，3.6%）、D-二聚体（41次，3.2%）、阴道出血（37次，2.9%）、雌二醇（35次，2.8%）。见图 3、图 4。

2.4.2 结局指标频数分析 2.4.2.1 RSA不同研究人群的指标选择

由于RSA病情复杂，病因不明，根据治疗目的不同将文献以研究人群分为“不明原因型RSA”“免疫异常型RSA”“凝血状态异常型RSA”“黄体功能不全型RSA”“子宫动脉血流异常型RSA”“RSA合并其他疾病”共6类。不同研究人群RSA的主要结局指标分布见图 5。

2.4.2.2 复合结局指标评价

对所纳入结局指标的分类组合进行分析，2项复合指标的文献共50篇，3项复合指标的文献共62篇，4项复合指标的文献共42篇，5项复合指标的文献共24篇，6项复合指标的文献1篇，其余13篇为单项结局指标。见表 3。

2.5 中医证候疗效指标评价标准

76篇文献采用了中医疗效指标，选用中医证候疗效18次、中医证候积分55次、中医症状积分26次，其中有35篇未报告制定标准或参考临床研究等制定标准。中医证候疗效中，18篇以治疗前后积分比值来评定，11篇以《中药新药临床研究指导原则》为疗效评价标准；中医证候积分中，19篇未报告具体评分细则，27篇以《中药新药临床研究指导原则》为积分制定标准，2篇以《中医病证诊断疗效标准》为标准，2篇参照《中医病症诊断疗效标准》，2篇引用《运用量表常模工具建立证候量化分级标准的思维探析》；中医症状积分中，7篇无具体评分细则，11篇参考《中药新药临床研究指导原则》。

3 讨论 3.1 中医相关结局指标选用的局限性 3.1.1 中医治疗疗程描述不清

纳入的192篇文献中，174篇报告了治疗疗程，剩余18篇仅报告了单次服药剂量或服药时间。报告治疗疗程的174篇文献中，91%报告了治疗前患者是否处于妊娠状态，84%报告了治疗后患者所处的妊娠状态。然而，在报告患者治疗前处于妊娠状态的103篇文献中，仅有31%明确报告了妊娠时间。部分文献的中医治疗疗程描述不清，可能导致对治疗效果的比较产生偏倚，不能突出中医药治疗的临床优势。

3.1.2 中医辨证分型欠规范

目前，RSA的中医辨证分型标准尚未统一，现有临床证候分布研究发现，RSA的单一证候中排名前3位的分别是肾虚证、血瘀证、脾虚证^[14]，复合证候中以肾虚血瘀证和脾肾阳虚证为主要证型^[15-17]。本研究对纳入的文献进行中医辨证分析，仅55%报告了中医证型，共计23种证型且判断标准不统一，并且存在含义相同但表述各异的情况，如瘀阻脉络证与血瘀证^[18-19]、血热夹瘀证与热蕴血瘀证^[20-21]。证型判断标准不同、证型命名不统一，会对患者的辨证结果造成影响，不利于反映真实治疗结果。

3.1.3 中医证候疗效使用频次低且欠规范

中医证候疗效结局指标是中医药特有指标，对于以辨证论治为核心的中医临床诊疗具有重要意义^[22]。证候疗效是指通过辨证论治、针对证候进行疾病防治所产生的效果^[23]。纳入的192篇文献中，76篇采用了中医疗效指标，其中不乏各项研究具体评分细则差异较大甚至缺失，疗效分类标准和等级划分也各有不同；76项RCT中，仅54%以权威文献为参考标准，标准来源总计4篇，表明研究者选用此指标时主观性较强。在规范辨证基础上以中医药为主要治疗手段的RSA临床研究中^[24]，完善中医证候疗效指标制定及评价体系，是使中医药治疗RSA疗效实现客观化的重要途径。

3.1.4 生活质量指标未体现中医特色

中医整体观念与以人为本思想，认为情志变化与脏腑功能活动具有密切联系^[25]。因此，临床诊治过程中必须考虑社会因素、心理因素对人的影响，从而全面改善患者的身心状况^[26]。本研究纳入的生活量表指标共包含了5种量表或问卷，但所选用的量表（问卷）与评价细则均来源于西医理论体系，缺乏针对性，不能体现中医治病特点，难以真实反映中医整体施治的临床疗效^[27]。未来需要在中医理论体系基础上，探索并制定适用于中医药治疗RSA的生活量表（问卷），从而提高研究结果的准确性与可靠性。

3.2 西医相关结局指标选用的局限性 3.2.1 结局指标主次不分

结局指标的选择需要反映病证的关键变化与不同主体关注的共同点^[28]，而主要结局指标通常被认为是患者最为关心、与患者最直接相关的指标^[29]，并且主要结局指标能够降低统计检验时导致的假阳性或假阴性错误风险^[30]。本研究所纳入的192篇RCT文献中，仅有1篇文献对主要结局和次要结局指标进行了区分^[31]。中医药临床研究应当明确区分主要结局指标与次要结局指标的临床意义，知晓以实验室检验为主的生物学指标只是次要结局指标之一，或是一定情形下代替主要结局指标的替代指标^[29]。

3.2.2 复合结局指标组合存在局限性

本研究对纳入的192篇RCT文献报告的结局指标进行统计分析，总结发现RSA临床试验的复合指标组合难以全面客观评价中医药治疗RSA的有效性与安全性。统计结果显示，临床疗效与理化检查为使用频数最多的结局指标组合，其次为临床疗效、中医证候疗效、理化检查组合。以后者为例，虽然结局指标能够在一定程度上反映治疗效果，体现中医治疗特色，并且以客观实验室检查为补充，但缺少对患者主观感受的评价，未能体现远期疗效以及药物安全性^[32]。

3.2.3 缺少药物经济学评估指标

目前，随着生活习惯改变等因素，RSA的发病率呈现逐年上升趋势，给患者及其家庭带来沉重负担^[33]。中药药物经济学是研究如何利用有限的中医药资源，使之产生最大的经济和社会效益的经济学评价^[34]，是临床综合价值的体现^[35]。但本研究所纳入的192篇文献，仅有1篇文献报告了药物经济学指标^[36]。因此，未来应该更多地将药物经济学运用于中医药治疗RSA的临床试验中，为广大女性进行更加安全、有效、经济的临床治疗，以提高其生存质量与就医获得感^[34]，缓解家庭负担。

3.2.4 不良反应报告不规范

由于中药成分复杂、患者体质不同、药物活性物质不稳定等因素，应用中药时常产生与用药目的不符的不良反应^[37-38]。近年来，国家对中医药的发展提出了明确且具体的要求，对中药认知和不良反应监测的重视也越来越高^[39]。本研究经过统计分析，发现有59篇文献采用了安全性事件指标，其中45篇报告了不良事件发生率，使用频数在168种结局指标中位居前10位，但纳入的45篇RCT中仅24篇报告了具体症状、出现时间、处理措施等。这既不符合中药复方临床试验报告的统一标准^[40]，也无法为其他同类临床研究避免不良反应的发生提供参考，更无法为其规范应对提供借鉴。

3.3 对策及建议

建议研究者在开展中医药治疗RSA临床研究前，综合考虑纳入与排除标准、随机化分组等情况，并且根据RSA研究人群分别选用不同的结局指标。在研究过程中，应当准确描述治疗疗程，规范描述治疗细节；在科学选用结局指标的基础上，进一步明确主次结局指标，并加强对不良反应的监测与管理。同时，在中医理论指导下，结合最新版本的权威教材或相关指南，准确进行辨证分型，并选用中医相关的疗效指标进行客观分析，配合中医特色的评价量表衡量患者的心理健康，考虑患者及其家庭的生活负担，充分体现中医药治疗RSA的临床优势与社会效益。

3.4 局限性与展望

本研究存在一定局限性，纳入的原始文献较为单一，仅为RCT；未检索中文临床试验注册中心和美国临床试验注册中心注册的试验方案，造成部分研究方案缺失；文献纳入与排除标准的制定，导致部分文献缺失，造成研究成果偏倚。在未来的研究中，应当具体研究不同类型的RSA，扩大文献来源，补充病例对照研究、队列研究类文献与国内外试验方案，制定更加科学的文献纳入、排除标准。

截至2022年6月，检索公开数据库COMET中临床研究和临床实践范围内的中医药领域COS研究注册情况，已经有72项中医药相关的COS在研或完成^[32]，疾病类型覆盖多个领域，但妇科领域仅含2项。未来应积极开展中医药治疗RSA的COS研究，结合中医特色理论制定研究方案，选择合适的结局指标，提高患者与公众参与力度，达成专家共识，最终构建适用于不同研究人群的中医药治疗RSA的COS^{[13, 32]}。