当今社会的高速发展，人们的生存压力不断加剧，不健康的生活以及饮食方式导致中国心血管疾病的死亡率久居高位。《中国心血管健康与疾病报告2023》显示，在2021年城乡主要死因统计中，心血管疾病分别占总死因的48.98%和47.35%^[1]。作为多种心血管疾病的基础，AS是一种慢性进行性动脉炎症疾病，其特征为炎症，内皮功能障碍以及脂质异常蓄积^[2-3]。国内1项有关AS的横断面研究显示，其发病率达到30%^[4]。在过去的30年中，尽管在治疗AS上取得了一定的进展，但全球AS的发病率仍处于上升趋势，由AS引发的多种疾病负担仍未减轻^[5]。PVAT是分布在血管周围的一种特殊类型的脂肪组织，最初对于它功能的研究局限于血管支撑与储存能量方面^[6]。近年研究证实PVAT还可以通过自分泌或旁分泌作用，分泌多种活性因子来调节血管稳态^[7]。既往研究显示，PVAT分泌的活性因子可以通过释放炎性因子来导致血管平滑肌细胞（VSMC）的功能障碍，进一步导致AS的发生^[8-9]。然而有研究证实，PVAT释放的脂联素能够改善内皮功能，阻止AS的发生^[10]。这种双向调节作用机制涉及多个方面，包括血管张力、在氧化应激、炎症反应等。PVAT在AS发生、发展中起重要作用，也是目前的研究热点。本文拟通过对PVAT在促进和抑制AS的这种双向作用机制的研究进展进行综述，为未来研究及AS的防治提供新的思路。

1 PVAT在AS中的双重作用机制

AS是多种高危心血管疾病的潜在病因，其形成多与炎症、脂质代谢异常和内皮损伤3个方面有关^[11]。目前普遍认为AS的发生是血管的内皮损伤导致炎性因子附着在损伤处，引发炎症、进而导致脂质氧化及泡沫细胞聚集，最终形成AS斑块，即传统的“由内向外”模式^[12]。而PVAT的出现颠覆了传统模式，是以“由外向内”的新模式出现，这种模式的最大特点在于双向调节，即生理状态下，PVAT具有抗血管收缩与抗炎的作用，这对于AS的预防与治疗是极为有利的。病理状态下，PVAT功能出现失调，导致分泌的抗收缩因子水平降低，炎性因子水平提高^[13-14]。导致AS发展进程的加快。因此PVAT可通过在血管内膜分泌多种活性因子来调控AS的发展^[15]。

1.1 促炎症反应

AS是一种慢性炎症疾病，生理状态下，PVAT会分泌硫化氢（H₂S）、脂联素及外泌体等多种活性因子，这些因子会通过不同途径来降低炎症水平，从而发挥抑制AS的作用^[16]。而病理状态下抗炎活性因子分泌水平降低，促炎因子分泌水平升高，则促进AS的发展。

1.1.1 硫化氢

H₂S是重要的炎症介质，通过胱硫醚β-合酶或胱硫醚-γ-裂解酶从L-半胱氨酸合成^[17-18]。在微生物产物脂多糖诱发的急性炎症反应中，巨噬细胞中H₂S的细胞内浓度降低的同时胱硫醚γ-裂解酶的丰度增加，证明炎症的发生与H₂S的过消耗相关^[19]。H₂S水平的降低会进一步促进巨噬细胞中促炎因子的分泌，加快巨噬细胞转化为泡沫细胞的进程增加AS斑块破裂的风险^[20-22]。

1.1.2 瘦素

瘦素是一种由脂肪细胞分泌的多效性激素，参与各种生物过程，包括炎症反应、免疫功能以及生物行为和代谢的调节。高浓度的瘦素会通过JAK2/PI3K增加胆固醇酰基转移酶1的表达、内皮细胞中的细胞外调节蛋白激酶1/2磷酸化及激活核因子-κB（NF-κB）通路，导致细胞内胆固醇酯的积累并促进泡沫细胞的形成，造成炎症反应^[23-24]。有体外研究表明，高浓度的瘦素能通过刺激B细胞产生白介素-6（IL-6）、TNF-α等多种炎性因子，加剧炎症反应^[25]。值得注意的是，IL-6不仅是一种炎症标志物，同时其水平也与AS斑块破裂高度相关^[26]。

1.1.3 其他分泌因子

在PM2.5环境长期暴露下，脂肪组织将氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）吸引到PVAT中引发炎症^[27]。PVAT分泌的一些促炎因子会导致连锁式炎症反应。抵抗素能够导致巨噬细胞向M1表型转化，并增加TNF-α、肿瘤坏死因子相关激活蛋白（CD40L）和IL-6的分泌。其中TNF-α可直接诱导PVAT炎症，也可诱导瘦素等其他促炎因子的产生，而瘦素水平的提高进一步促进TNF-α等促炎因子的分泌与巨噬细胞的活化，加剧炎症反应^{[24, 28-31]}。

1.2 抗炎反应 1.2.1 硫化氢

当巨噬细胞对于ox-LDL和胆固醇摄取或外排异常，则会产生泡沫细胞诱发炎症^[32]。H₂S可以通过抑制泡沫细胞的形成来减少内皮炎症，增强内皮细胞功能最终达到延缓AS进程的目的^[33-34]。H₂S也能够抑制血红蛋白（Hb）-脂质相互作用，降低了氧化Hb介导的内皮黏附分子诱导和内皮完整性的破坏，抑制巨噬细胞中促炎因子TNF-α、IL-1β的分泌及泡沫细胞的形成，最终降低炎症水平，减少AS斑块形成^[35]。具体见图 1。

1.2.2 脂联素

由PVAT分泌的脂联素是一种能够通过多种途径发挥抗炎作用的活性因子。脂联素可以抑制有效抑制颈环诱导的颈动脉粥样硬化和血管组织中巨噬细胞自噬活化增加来降低炎症水平^[36]。活化的巨噬细胞一般分为参与促炎过程的M1巨噬细胞和发挥抗炎作用的M2巨噬细胞两种。而脂联素可以通过抑制促炎M1巨噬细胞的活化以及操纵人单核细胞分化为抗炎M2巨噬细胞的方式达到降低炎症水平的目的^[37-39]。除却巨噬细胞相关途径外，脂联素也可通过增加AdipoR1和R2信号传导以及减少Toll样受体（TLR）4的信号传导来减弱AS斑块炎症^{[38, 40-41]}。

1.2.3 其他活性因子

外泌体（EXOs）通过影响受体细胞代谢的胆固醇转运、炎症、凋亡等方面，在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用^[42]。PVAT衍生的EXOs通过减少泡沫细胞的形成来发挥抗炎作用^[43]。对其抗炎作用机制进一步研究后发现，EXOs通过miR-382-5p和骨形态发生蛋白4（BMP4）-过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）γ介导的ATP结合盒蛋白A1和G1的上调来减少泡沫细胞的形成，减轻AS斑块^[44]。除PVAT自身分泌的活性因子外，参与PVAT相关代谢的活性因子也能通过调节PVAT来降低炎症水平。作为脂肪生成与PVAT代谢的重要调节因子，BMP4能够通过抑制PVAT促炎因子的释放来降低炎症水平来防止AS的发展^[45]。

生理状态下PVAT能够分泌硫化氢、脂联素等多种抗炎活性因子，调控巨噬细胞以及相关信号通路来降低炎症水平改善AS。而处于病理状态下的PVAT分泌的抗炎因子减少，瘦素、抵抗素等促炎因子增加引发炎症，加快AS发展进程。

1.3 促氧化应激

活性氧（ROS）的过量产生或巨噬细胞的抗氧化能力受损导致氧化应激状态，而氧化应激状态与炎症相互促进，最终导致血管损伤以及AS^[46-47]。PVAT中的主要ROS来源包括还原型辅酶Ⅱ、线粒体及内皮一氧化氮合酶（eNOS）的解偶联^[48]。病理条件下，PVAT会产生过量的ROS引起氧化应激，增加内皮损伤进而影响AS的发展进程^[49]。如高脂饮食诱导的肥胖会导致PVAT中L-精氨酸缺乏和eNOS解偶联，ROS水平增加，引起氧化应激状态，造成血管内皮障碍^[50-51]。PVAT产生的活性因子白介素-17A（IL-17A）能够使NADPH氧化酶活性升高，ROS水平增加导致氧化应激状态的形成^[52]。

1.4 抑制氧化应激

由PVAT分泌的脂联素可通过维持谷胱甘肽水平抑制由oxLDL诱导的ROS水平升高，防止因氧化应激造成的内皮功能障碍与细胞损伤^[53]。脂联素能够通过多种作用联合改善eNOS解偶联，进而减少一氧化氮（NO）的产生和超氧化物阴离子水平，达到改善氧化应激状态的效果^[54]。

总之，PVAT能够通过多种途径调整ROS水平，进而改善氧化应激状态，避免进一步的血管损伤。而病理状态下的PVAT功能失调，分泌的活性因子使ROS水平升高导致出现氧化应激状态，使AS发病几率升高。

1.5 促收缩作用

研究显示PVAT与外膜的炎症发生明显早于AS斑块的发生以及内皮功能障碍，这证明PVAT的炎症会引起血管内皮功能障碍^[55]。血管平滑肌功能障碍会影响血管的收缩和松弛能力，同时平滑肌功能丧失是血管功能障碍的潜在机制^[56-57]。生理状态下PVAT可以通过增加NO的可用性来分泌影响血管舒张的因子，肥胖的病理状态下分泌舒张因子的特性丧失，导致PVAT中瘦素等影响血管收缩的因子水平相对增加，进而导致内皮功能障碍^[57-58]。有研究表明，在肥胖小鼠中PVAT衍生的前列腺素加重其体内由血清素和去氧肾上腺素诱导的血管收缩作用，在正常小鼠体内并没出现这个现象^[59]。由PVAT衍生的TNF-α则通过降低NO的产生或者加强NO的去除以降低NO的生物利用度来，从而对抗内皮依赖性扩张^[60-61]。由PVAT中的线粒体产生的过氧化氢（H₂O₂）增强了环氧合酶-2表达，进而促进内皮非依赖性O₂^-介导的冠状动脉血管收缩^[62]。

1.6 抗血管收缩作用

PVAT释放的多种活性因子来调节血管稳态是近年来的研究热点^{[7, 63-65]}。生理状态下的PVAT表现出强大的抗血管收缩特性。NO是调节血管张力和血液稳态机制基础^[66]。PVAT分泌H₂S到邻近血管，维持血管张力^[67]。通过与NO协同作用，H₂S的抗收缩作用被加强^[68-69]。瘦素的抗血管收缩作用也是通过调节NO实现的^[70]。该过程涉及通过JAK2/ STAT3和PI3K/Akt通路上调诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）^[71]。脂联素通过增加NO生物利用度、AMP活化蛋白激酶抑制Ser1179位点的eNOS介导的磷酸化增加NO的产生、Ca²⁺-活化K⁺通道的激活等机制达到抗血管收缩的目的^[72-73]。PVAT在接收到收缩刺激时，其中的线粒体能够持续产生H₂O₂，通过在血管平滑肌中的直接作用作为PVAT抗收缩作用的介质^[74-75]。

因此，PVAT能够分泌使血管收缩或舒张的活性因子实现对血管张力的调节。生理条件下，PVAT分泌更多的血管舒张因子产生抗收缩作用进而改善AS。病理条件下，PVAT则分泌更多的血管收缩因子，使其抗收缩作用丧失，加重AS的病情。具体见图 2、图 3、图 4。

2 中医“膏脂”与PVAT的关系

PVAT在中医属于“膏脂”的范畴。对于“膏脂”的记载最早可以追溯到《黄帝内经》：“人有膏，有脂，有肉。”指出膏脂是人体中组成部分；“脉管者，亦为膜网，脉管内外亦有膏脂。”膏脂包裹于脉管周围，这符合现代PVAT的解剖学位置；“五谷之津液和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓而下流于阴。”由五谷精微化生的津液进一步形成的膏脂具有补益和支持的作用；“膏者，多气；多气者，热；多热者耐寒。”说明膏脂具有产热的功能。上述古籍记载与现代研究结果基本一致。

《类经》对膏脂提出进一步的解释：“津液和合为膏者，以填补于骨空之中，为脑为髓，为精为血。”指出膏脂由津液化生。膏脂又可转化为血液发挥濡养作用，说明膏脂与血之间关系密切。而《灵枢·邪客》记载：“营气者，泌其津液、注之于脉、化以为血。”说明津液源于营气，与血液生化同源。津液、气血均源于水谷精微。由此可知膏脂与气血生化同源。

中医理论中多用“气为血之帅，血为气之母”来概括两者关系。《难经本义》记载：“气中有血，血中有气，气与血不可须臾相离，乃阴阳互根，自然之理也。”基于气血理论，“气能行血、气能摄血”这两个功能与PVAT调节血管生理状态密切相关。《仁斋直指方·血荣气卫气论》所说：“气行则血行，气止则血止。”在中医理论中，PVAT所释放出的活性因子可被归于精微物质，如脂联素被认为是“气”的一种^[76]。适度的脂联素升高可以导致脂肪组织内血管生成，进而确保血管中血液的正常运行，即“气能行血”^[77]。《血证论》曰：“人身之生，总之以气统血。”是指气能固摄血液使其不溢出脉外。若血液溢出脉外，则会导致多种出血病证。由PVAT释放的多种活性因子能降低血管损伤、改善血管张力，减轻对血小板的破坏，改善出血症状，减少贫血，即“气能摄血”^{[73, 78-80]}。

综上所述，基于气血理论，PVAT调节血管生理状态与气对血的作用存在一定的内在关联。

3 PVAT对AS双重作用的中医认识

PVAT在中医理论中属“膏脂”范畴。气与血是中医理论中构成人体以及维持人体生理功能的两大基本物质，两者均由水谷精微化生而来，异名同源。由上章可知，膏脂调节血管生理状态的作用基于气对血的作用。在中医理论中，气虚气滞是炎症发生的重要条件^[81]。气虚无力驱邪外出，导致炎症的形成。病邪聚集以致气滞，气滞则血瘀。《血证论》提出“血积既久，亦能化为痰水”，而血瘀痰浊是导致炎症的持续性存在的主要原因。《医述·血证》中“气虚不统者，血必散漫”，此时体内气血处于失衡状态，这与现代医学中的氧化应激损伤相似。临床中使用补气、活血化瘀类中药能够改善血液循环与氧化应激损伤能够印证这点^[82-83]。当气血的失衡状态进一步加重，则会出现血管内皮损伤。此时痰瘀交杂，在血管损伤处沉积，形成AS斑块。

当气血不足时，膏脂就会转化为气血发挥其营养作用；气充足，则血液运行通畅有力，抗炎作用正常；血充足，则脉道充盈，濡养功能正常。此时膏脂能够发挥抗炎作用，减轻氧化应激损伤，改善血管内皮功能与AS症状，延缓AS发展进程。若饮食不节，过食肥甘厚味，则会导致膏脂生成过多，气血转化失常，造成膏脂的异常蓄积。《灵枢·血络论》曰：“血气俱盛而阴气多者，其血滑，刺之则射，阳气蓄积，久留而不泻者，其血黑以浊，故不能射”。其中“其血黑以浊”，即指血中浊物过多导致血液运行缓慢，气机不畅，以致血瘀，甚至血瘀阻塞心脉，最终导致气血失衡，心脉痹阻，加重AS的病情。

4 基于PVAT的中医药对AS的研究概述

临床治疗AS多常用他汀类药物、β受体阻滞剂等^[84-85]。但是研究发现他汀类药物与β受体阻滞剂有引起肝功能障碍、肌肉损伤等不良反应及增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险^[86-87]。因此，开发安全性高，疗效显著的中药疗法迫在眉睫。目前中医药对于调节PVAT治疗AS的研究多从降低炎症水平与改善氧化应激状态两个途径入手。

4.1 调节炎症反应

1）中药复方：半夏白术天麻汤通过降低膜辅蛋白和IL-6水平来抑制PVAT炎症水平。其中的机制可能与α-亚麻酸代谢通路的上调和多种炎症通路的下调相关，如NF-κB信号通路、原发性免疫缺陷和PVAT中Th17细胞分化^[88]。有动物实验表明四妙勇安汤与桃红汤均能降低相关促炎因子的分泌，改善AS相关病理变化^[89]。复方珍珠调脂胶囊抑制AS斑块形成可能与激活脂联素相关通路与减少炎症因子释放有关。复方丹参片能够通过调节P-选择素（SELP）和C-C基序趋化因子2（CCL2）的表达来抑制炎症性巨噬细胞的积累。冠脉通颗粒能够抑制TNF-α、IL-6和白介素-1β（IL-1β）等相关炎症因子的过度释放，进而抑制全身和斑块炎症免疫应答并增加斑块稳定性。清血消脂方能够降低巨噬细胞介导的炎症水平，发挥对AS的治疗作用。2）中药化合物：栀子苷通过PVAT衍生的趋化因子配体14（CXCL14）促进巨噬细胞极化，调节炎症水平改善AS。红紫珠中提取的二萜类化合物以及广陈皮均能干扰泡沫细胞的形成从而降低炎症水平。而水蛭肽能够降低炎症水平的机制是抑制巨噬细胞迁移，促进巨噬细胞从促炎亚型向抗炎亚型的转化。雷公藤内酯通过阻断NF-κB信号通路的传导来抑制ox-LDL诱导的内皮炎症。

4.2 改善氧化应激

1）中药复方：生脉饮增强AS的稳定性的机制可能与抑制ROS的产生，避免出现氧化应激状态相关。有研究显示，心痛泰颗粒通过抑制氮氧化合物（NOX）/ROS/NF-κB信号通路，下调ROS含量，减少氧化应激损伤，从而改善ApoE小鼠的AS发展。冠心舒通胶囊通过减少ROS产生和增加ROS降解来改善调节氧化应激状态来减轻AS。2）中药化合物：由鼠尾草中提取的二氢同型车前草苷和同型车前草苷能够通过抑制炎症与降低ROS水平来保护内皮细胞，限制AS斑块的发展。

综上所述，中药能够通过调控PVAT对炎症，氧化应激的调节作用来改善相关炎症与氧化应激损伤，延缓AS发展进程。

5 总结与展望

本研究综述了PVAT在AS中的复杂作用。PVAT作为一种活跃的内分泌组织，其分泌的活性因子在调节血管生理和病理过程中扮演着关键角色。研究表明，PVAT在AS的发展中具有显著的双重调节作用，既能通过促进炎症和氧化应激来加剧AS的进程，也能通过分泌血管舒张因子来抑制AS的发展。本文通过分析PVAT的这种双向作用机制，揭示了其在AS防治中的潜在价值。并且在临床应用中也具有较大的应用前景，如基于PVAT探索治疗AS的药物靶点以及拓展诊断AS的标志物，在药物治疗靶点方面可以从炎症相关靶点及脂肪细胞代谢靶点入手，如前所述，巨噬细胞在PVAT中通过模式识别受体（如Toll样受体）识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式，进而激活NF-κB信号通路，释放大量的TNF-α和IL-6等炎症因子。在AS治疗中，抗TNF-α单克隆抗体可能通过与TNF-α特异性结合，阻断其与受体的相互作用，从而抑制炎症反应。但其也存在一定弊端，如抗TNF-α单克隆抗体可能会增加感染的风险，尤其是在长期使用时。而且，它与其他药物的相互作用也可能影响治疗效果。

PVAT中脂肪细胞代谢异常与AS发展密切相关。如脂肪酸摄取增加和氧化减少会导致脂质堆积，进而引发炎症反应。脂肪酸转运蛋白CD36在这一过程中起着关键作用，它促进脂肪酸的摄取和转运。当CD36表达上调时，更多的脂肪酸进入脂肪细胞，超过了细胞的氧化代谢能力，导致脂质在细胞内蓄积。这些脂质可以通过激活炎症信号通路，如NF-κB通路，引发炎症反应，促进AS的发展。因此CD36抑制剂可作为一种药物靶点。CD36抑制剂可以通过与CD36蛋白结合，阻止脂肪酸与CD36的相互作用，从而减少脂肪酸的摄取，降低脂肪细胞内脂质的蓄积，进而减轻炎症反应。

PVAT中特定蛋白质也可作为AS诊断标志物的生物学基础。例如，趋化因子CCL2在AS患者的PVAT中表达升高，它可以吸引单核细胞到血管壁，促进炎症反应，促进AS斑块的形成。因此CCL2在AS中具有较高的敏感性。同时，通过与其他炎症标志物如CRP的比较发现，CCL2在AS诊断中的特异性也较高，能够更好地反映PVAT的炎症状态。

尽管PVAT在AS中的作用机制已取得一定的研究进展，但仍存在许多问题需要深入研究探讨。如人工智能已在多种临床医学领域发挥重要作用，在未来人工智能是否能通过辅助医学影像技术对PVAT的识别以测量PVAT的功能。PVAT分泌的多种活性因子是如何精确调控血管内皮功能和炎症反应，这些活性因子的分泌水平是否能作为PVAT的关键指标直观反映PVAT当前的生理功能情况。此外，与PVAT分泌多种活性因子相关信号通路，如α-亚麻酸代谢通路或NOX/ROS/NF-κB信号通路是否能作为调控PVAT功能的潜在靶点仍待后续深入研究。PVAT在不同AS阶段的作用是否有差异：研究PVAT在AS发展的不同阶段所起的作用，以及如何根据这些差异来设计针对性的治疗方案是未来需要解决的问题。个体差异对PVAT功能是否有影响，如遗传、环境和生活方式等因素如何影响PVAT的功能和AS的致病风险。