2025, Vol. 44文章信息
- 温蒙科, 赵世红, 沈谷群
- WEN Mengke, ZHAO Shihong, SHEN Guqun
- 姜黄素调节p53/AMPK信号通路对子宫内膜癌细胞系生物学行为的影响
- Effects of curcumin on proliferation, migration, invasion and apoptosis of endometrial carcinoma HEC-1-B cells through p53/AMPK signaling pathway
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(9): 798-805
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(9): 798-805
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.09.06
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文章历史
收稿日期: 2025-04-18
引用本文 |
子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，其主要发生在更年期和绝经后的女性中，仅2020年全球新增病例就达到了惊人的41.7万之多，对女性的健康造成了巨大的威胁[1-3]。据中国癌症中心统计数据显示，EC发病率呈逐年上升态势，约为63.4/10万，其中70%以上的患者在早期能得到确诊，5年存活率可达到90%以上，但是仍有28%以上的患者发现时已出现淋巴结或远端转移[4]。目前，EC的主要治疗策略包括手术切除、放射治疗、化学疗法以及药物靶向治疗等，但是现有的治疗手段并不能提高患者总体生存率，并且针对晚期及复发患者尚无有效的治疗方法[5]。因此，寻找EC相关的分子发病机制，了解肿瘤发病过程，是当前治疗EC的关键。
姜黄素是一种多酚类化合物，可以从姜科和青蒿科植物的根茎中提取得到，其以其强大的抗氧化、抗微生物和抗炎特性而闻名，因此在医药领域具有广泛的潜在应用[6]。大量研究证实，姜黄素不仅能够有效治疗诸如炎症性疾病、肌肉骨骼类疾病、神经退行性疾病、代谢综合征及心血管疾病等多种常见疾病，而且其更是对肝癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤性疾病等具有显著的治疗效果，近些年已成为癌症治疗中的研究热点[7]。此外，中医认为姜黄属中药具有行气破血、清心解郁、通经止痛等多种功效，可以用于血瘀证的治疗，同时姜黄素与血瘀证密切相关的活性也越发受到西医的广泛关注，如EC、宫颈癌等妇科肿瘤属于中医“癥瘕”“肠覃”“石瘕”“痛经”的范畴，而上述病症的病理基础在中医古籍及临证经验中多被认为是血瘀，而姜黄因具有行气破瘀，通经止痛的功效被广泛研究于上述疾病的治疗[8]。在针对EC的探索中，临床前研究显示姜黄素作为EC患者的补充治疗能够在一定程度上参与免疫调节[9]；大量基础研究也证实姜黄素能够与EC细胞内外相关的分子相互作用，从而有效抑制EC细胞的生长、侵袭和迁移，并诱导细胞凋亡，同时其还能与多种的化疗药物产生协同作用，有效地调控EC中氧化应激、癌细胞转移、细胞程序性死亡等过程，从多种角度抑制而抑制EC的发生发展[10-11]。尽管越来越多的研究报道了姜黄素对EC的治疗作用，但其在EC中作用的分子机制仍尚未明确。
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其主要负责调节细胞内的能量代谢、监测并维持细胞的能量平衡，并受到细胞内腺苷酸（AMP）与三磷酸腺苷酶（ATP）比值的精准调控从而发挥相应作用[12]。当前学界认为，AMPK可以作为细胞内的靶点，与多种信号通路相互作用，参与调控EC细胞的多种生命活动，如增殖分化、细胞周期、侵袭转移、能量代谢等，因此AMPK已成为EC治疗领域的一个潜在靶点[13-14]。近年来，大量研究报道了姜黄素及其衍生物能够通过AMPK信号通路在包括癌症、动脉粥样硬化和糖尿病等炎症性疾病中发挥治疗价值[15]，但目前未有研究指出其可通过这一机制调控EC的发生发展。研究旨在通过姜黄素处理EC细胞，观察其对细胞恶性生物学行为的影响，同时检测AMPK信号通路表达情况，探讨姜黄素治疗EC的潜在机制。
1 材料和方法 1.1 细胞及试剂人子宫内膜癌细胞系（HEC-1-B）购自中国科学院上海细胞库；姜黄素购自广州龙德生物科技有限公司；胎牛血清、DMEM高糖完全培养基购自武汉普赛诺生命科技有限公司；AMPK抑制剂（compound C，866405-64-3）购自美国GlpBio公司，cleaved Caspase 3（ab2302）、Bcl-2（ab59348）、Bax（ab243140）、AMPK（ab32382）、p-AMPK（ab68206）、p53（ab32049）、p-p53（ab32509）及GAPDH单克隆抗体（ab181602）购自英国Abcam公司；MTT增殖检测试剂盒（JN9896）购自上海纪宁生物科技有限公司；SYBR®Green Master Mix（163795-75-3）、Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂（R32120）购自上海源叶生物科技有限公司；Transwell室（3422）购自美国Corning公司。
1.2 HEC-1-B细胞培养与分组首先，对HEC-1-B细胞的冷冻管进行水浴孵育，并对其进行复苏与传代，在传代期间，通过计数将3×107个/mL的细胞置于6孔板中。称取100 mg姜黄素，使用二甲基亚砜（DMSO）稀释溶解后，再使用完全培养基稀释至成5、10、20和40 μmol/L浓度。按照姜黄素的作用浓度，将培养的HEC-1B细胞分为空白对照组、5 μmol/L组、10 μmol/L组、20 μmol/L组及40 μmol/L组，各组分别处理12、24、48及72 h。此外，再将细胞分为空白对照组、姜黄素组、compound C组和姜黄素+compound C组，compound C浓度为10 μmol/L，姜黄素细胞作用浓度为40 μmol/L，各组分别处理48 h后收集细胞。
1.3 噻唑蓝（MTT）法检测细胞增殖水平取对数生长期的HEC-1-B细胞，以5×106个接种于96孔板，各组细胞设5个复孔，4 h后替换含有药物的培养基，在药物作用后12、24、48、72 h加入MTT，持续4 h后弃去上清液，然后在每个孔中加入150 μL的DMSO，振荡10 min，使用酶标仪测量测定各孔在450 nm处的吸光度（OD值），根据公式计算细胞增殖抑制率：细胞增殖率（%）=（试验组A450 nm-空白对照组A450）/（对照组A450 nm-空白对照组A450 nm）×100%。
1.4 划痕实验检测细胞迁移水平取对数生长期的HEC-1-B细胞接种于6孔板中，细胞生长融合至80%~ 90%时，采用20 μL移液枪头在每个孔中画直线，随后更换含药培养基继续培养，通过数字显微镜捕捉测量0、48 h的划痕宽度，实验重复3次，采用图像分析软件计算细胞划痕率。
1.5 Transwell实验检测细胞侵袭水平取对数生长期的HEC-1-B细胞以5×105个接种于含有Matrigel基质胶的Transwell上室中，下室填充600 μL含10%胎牛血清的全细胞培养基，根据分组干预培养48 h后，加入4%多聚甲醛固定10 min，染色完成后，光学显微镜下随机选择了5个不同的视场计数穿膜细胞数量。
1.6 Annexin V-FITC/PI检测细胞凋亡收集各组培养48 h后的细胞，离心将细胞沉淀下来，之后向沉淀的细胞中加入了一定的磷酸盐缓冲液（PBS），参照Annexin V-FITC/PI试剂说明书，在暗室中加入5 μL AnnexinV-FITC结合溶液，然后用移液管重悬细胞并在室温黑暗中孵育10 min，以2 000 r/min（离心半径为10 cm）离心5 min后加入10 μL PI，用锡纸包裹于冰浴中放置15 min，流式细胞仪检测后通过FlowJo软件进行分析。
1.7 实时荧光定量PCR（RT - qPCR）检测基因表达收集各组培养48 h后的细胞，离心去上清，加入1 mL Trizol，静置2 min，按照Trizol法提取RNA，之后采用Nanodrop对浓度进行测定，取出1 μg的RNA，向其中加入焦碳酸二酯（DEPC）水补充到11 μL，在上述体系中加入1 μL Oligo（dT）18，65 ℃变性5 min，之后将其放于冰上，向体系中加入4 μL 5×Reaction Buffer，1 μL H2O，2 μL 10 mmol/L dNTP Mix，1 μL Reverse Transcriptase（200 U/μL），均匀后放入恒温金属浴中42 ℃ 60 min，70 ℃ 10 min，4 ℃保存。RT-qPCR体系如下：10 μL SYBR Green Master Mix，6.8 μL灭菌水，0.4 μL Primer 1（10 μmol/L），0.4 μL Primer 2（10 μmol/L），0.4 μL Rox，2.0 μL模版DNA。RT-qPCR引物序列如表 1所示，分别以GAPDH作为内参，采用使用2-ΔΔCt法计算各基因的表达量。
| 基因 | 引物序列（5’-3’） |
| Caspase-3 | F：TTAGGAACTCTGCCCGTACT |
| R：ATCCTCATCAAGTCTGACTGCT | |
| Bcl-2 | F：CTAAGTCGGTCCACGTCGTAC |
| R：CTCTCAACTGTCATGCTACGTCAT | |
| Bax | F：CTCACTGTCACTGCAACTGCAT |
| R：ACTCTGCGTGCGTGCATGCTGCTA | |
| GAPDH | F：ATTGCGTCGTAACTGTCGTA |
| R：CTGGCTGACATGCATGCA |
收集干预48 h时的各组细胞，按照RIPA法进行蛋白提取，将细胞提取的蛋白质转移至新的离心管中，通过分光光度计对蛋白定量，之后取适量蛋白经10%分离胶及5%浓缩胶行SDS-PAGE并转膜，用脱脂奶粉在室温下阻塞膜2 h，加入稀释好的cleaved Caspase-3、Bcl-2、Bax、AMPK、p-AMPK、p53、p-p53一抗（1∶500），4 ℃下孵育过夜，接着在室温下与二抗孵育1.5 h。使用化学发光试剂盒对膜进行放大显色，GAPDH为内参，使用Image J软件进行数据处理。
1.9 统计学方法使用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组之间的比较采用t检验，多组间的比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验。所有实验都进行了至少3次，P < 0.05被认为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 不同浓度的姜黄素对HEC-1-B细胞增殖的影响如表 2所示，与空白对照组相比，5 μmol/L组的细胞增殖存活率在12、24、48及72 h时均没有显著性改变（P>0.05），而10 μmol/L组、20 μmol/L组和40 μmol/L组的在各时间点对HEC-1-B细胞的生长有明显的抑制作用（P < 0.05），并具有一定的时间和浓度依赖性，因此后续实验将姜黄素浓度和作用时间定为40 μmol/L和48 h。
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 细胞存活率 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 12 h | 24 h | 48 h | 72 h | ||||||||||||||||||||||||||
| 空白对照组 | 100.00± 0.00 | 100.00± 0.00 | 100.00± 0.00 | 100.00± 0.00 | |||||||||||||||||||||||||
| 5 μmol/L组 | 96.27± 3.35 | 94.55± 4.08 | 95.02± 3.93 | 94.02± 5.16 | |||||||||||||||||||||||||
| 10 μmol/L组 | 87.42± 9.31*# | 82.42± 9.43*# | 79.87± 10.11*# | 77.46± 8.35*# | |||||||||||||||||||||||||
| 20 μmol/L组 | 78.42±10.45*#△ | 72.44±11.65*#△ | 65.53±10.32*#△ | 60.26±12.70*#△ | |||||||||||||||||||||||||
| 40 μmol/L组 | 63.24± 12.25*#△▲ | 57.53± 10.78*#△▲ | 50.64± 8.23*#△▲ | 47.42± 9.32*#△▲ | |||||||||||||||||||||||||
| 注：与空白对照组比较，*P < 0.05；与5 μmol/L组比较，#P < 0.05；与10 μmol/L组比较，△P < 0.05；与20 μmol/L组比较，▲P < 0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
首先利用细胞划痕实验检测姜黄素和AMPK抑制剂compound C刺激HEC-1-B后细胞增殖的影响，结果见表 3，与对照组相比，在12、24、48及72 h时，姜黄素组细胞增殖存活率均下降（P < 0.05），而compound C组细胞增殖存活率均升高（P < 0.05），同时姜黄素+compound C组细胞增殖存活率无明显变化（P>0.05）；迁移实验结果表明，见图 1和表 3，与对照组相比，姜黄素组HEC-1-B细胞的迁移能力降低（P < 0.05），而compound C组HEC-1-B细胞的迁移能力升高（P < 0.05），同时姜黄素+compound C组细胞的迁移能力无明显变化（P>0.05）；Transwell实验结果，见图 2和表 3，与对照组相比，姜黄素组HEC-1-B细胞的侵袭数减少（P < 0.05），而compound C组HEC-1-B细胞的侵袭数增加（P < 0.05），姜黄素+compound C组细胞的侵袭数无明显变化（P>0.05）。流式凋亡检测结果，见图 3和表 4，与对照组相比，姜黄素组HEC-1-B细胞的凋亡水平升高（P < 0.05），而compound C组HEC-1-B细胞的凋亡水平降低（P < 0.05），同时姜黄素+compound C组细胞的凋亡水平无明显变化（P>0.05）。
| 组别 | 细胞存活率（%） | |||
| 1 2h | 24 h | 48 h | 72 h | |
| 空白对照组 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 |
| 姜黄素组 | 65.41±11.90* | 57.13±12.88* | 50.27±9.89* | 47.26±11.61* |
| compound C组 | 115.24±8.45*# | 128.21±11.38*# | 135.32±12.63*# | 133.42±12.54*# |
| 姜黄素+compound C组 | 94.32±6.03#△ | 93.21±6.65#△ | 92.36±5.53#△ | 92.14±5.32#△ |
| 注：与空白对照组比较，*P < 0.05；与姜黄素组比较，#P < 0.05；与compound C组比较，△P < 0.05。 | ||||
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| 图 1 各组HEC-1-B细胞的迁移能力比较 |
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| 图 2 各组HEC-1-B细胞的迁移能力比较 |
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| 图 3 各组HEC-1-B细胞的凋亡水平比较 |
| 组别 | 细胞生物学功能 | ||
| 细胞迁移率（%） | 侵袭细胞数（个） | 细胞凋亡率（%） | |
| 空白对照组 | 100.00±5.65 | 231.42±33.54 | 4.34±2.53 |
| 姜黄素组 | 56.75±6.43* | 135.32±18.59* | 17.63±5.32* |
| compound C组 | 135.32±10.64*# | 332.67±27.53*# | 3.35±1.83*# |
| 姜黄素+compound C组 | 95.53±4.53#△ | 211.83±28.21#△ | 5.21±2.63#△ |
| 注：与空白对照组比较，*P < 0.05；与姜黄素组比较，#P < 0.05；与compound C组比较，△P < 0.05。 | |||
前面采用流式分析检测了姜黄素和AMPK抑制剂刺激48 h后对HEC-1-B细胞凋亡的影响，接着检测了凋亡因子Caspase-3、Bcl-2、Bax的mRNA表达水平，见图 4。与对照组相比，姜黄素组中HEC-1-B细胞的Caspase 3、Bax表达量升高（P < 0.05），而Bcl-2表达量下降（P < 0.05）；反之，compound C组中Caspase-3、Bax表达降低（P < 0.05），而Bcl-2表达升高（P < 0.05）；最后发现，姜黄素+compound C组中caspase-3、Bcl-2、Bax表达情况无明显改变（P>0.05）。随后采用Western blot法对各组HEC-1-B细胞中cleaved-Caspase3、Bcl-2及Bax蛋白表达情况进行检测，结果与mRNA表达一致，见图 5。
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| 注：与空白对照组比较，*P < 0.05；与姜黄素组比较，#P < 0.05；与compound C组比较，△P < 0.05。 图 4 各组HEC-1-B细胞凋亡因子mRNA相对表达量 |
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| 注：与空白对照组比较，*P < 0.05；与姜黄素组比较，#P < 0.05；与compound C组比较，△P < 0.05。 图 5 各组HEC-1-B细胞凋亡相关蛋白的表达情况 |
为了进一步探讨姜黄素通过何种途径抑制HEC-1-B细胞的生物学功能，笔者检测了各组细胞中肿瘤抑制因子p53及AMPK的磷酸化表达水平。如图 6所示，与对照组相比，姜黄素组中p-AMPK、p-p53的表达量升高（P < 0.05），而compound C组p-AMPK、p-p53的表达降低（P < 0.05），同时姜黄素+compound C组中p53及AMPK的磷酸化水平未见明显变化（P>0.05）。
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| 注：与空白对照组比较，*P<0.05；与姜黄素组比较，#P<0.05；与compound C组比较，△P<0.05。 图 6 各组HEC-1-B细胞中AMPK和p53磷酸化水平 |
EC其起源于子宫内膜的腺上皮细胞，是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率趋势逐年上升态势[1]。尽管目前临床对EC的诊疗水平有了长足的发展，然而其还面临着肿瘤容易发生转移、术后复发率高及患者预后差等诸多难题，因此寻找新的治疗方法具有重要意义[16]。大量的研究发现，中医药辅助治疗EC患者可以有效地补偿手术和放化疗对人体的损伤、减少后者的不良反应并提高治疗效果，同时其还兼具副作用小、成本低等特点，因此中药抗肿瘤治疗越来越受到学界的关注[17]。近年来，大量药理研究显示，姜黄素可通过细胞内、外多种途径调控肿瘤细胞的氧化应激、增殖迁移及程序性死亡等生物学功能，同时其还可以提升肿瘤细胞对化疗药物的反应性，从多个角度发挥抗肿瘤的作用，具有巨大的临床应用潜力[18]。
目前，越来越多的研究证实了姜黄素对EC有良好的治疗作用，如胡颜霞等[19]发现姜黄素可以通过调控Yes相关蛋白1对EC细胞糖酵解Warburg效应产生影响，进而抑制其增殖、迁移及侵袭等恶性行为；刘晶等[20]也报道了姜黄素可呈剂量依赖性的抑制EC细胞的增殖、同时可以有效抑制MMP-2、MMP-9及Cyclin D1蛋白的表达，降低其侵袭能力，发挥对EC的治疗作用；另外，丁菲等[21]研究认为，姜黄素还可以通过介导转录因子NF-κB失活来抑制EC细胞对孕激素抵抗作用，从而在孕激素耐药的EC中发挥一定治疗作用。研究结果也显示，姜黄素可以呈时间-剂量依赖性的抑制HEC-1-B细胞的增殖，同时其还可以抑制HEC-1-B细胞的迁移和侵袭，并促进其凋亡。同时，本研究中，还进一步通过qRT-PCR和Western blot验证的凋亡相关因子的表达，结果与预期相一致，姜黄素可以明显促进凋亡促进因子Caspase-3及Bax的表达，并降低凋亡抑制因子Bcl-2的表达，提示姜黄素在宫颈癌细胞凋亡中扮演者重要的角色。综上所述，结果显示姜黄素可能成为抑制宫颈癌的可靠治疗药物，但其是否也在非癌细胞具有相同的保护作用，值得进一步研究。
EC的发生非常复杂，其需要多步骤有序进行，并且涉及了细胞内多种信号通路以及数百种信号分子的失调，目前已有部分研究报道了姜黄素可以通过Notch1/Jagged1/Hes-1、ERK/c-Jun、H3F3A/MAPK参与调控EC的炎症、免疫等病理过程，进而抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭及血管形成，同时还可以诱导其对化疗增敏并逆转耐药性[18]。AMPK作为肿瘤中的一种能量受体和重要的蛋白激酶，是细胞内能量平衡的关键调节器，其对恢复细胞和机体的能量平衡、维持正常生理功能至关重要[13]。已有大量研究证据表明，AMPK在EC不同发展阶段中，可能通过多种信号通路发挥其双重功能，既可以促进也可以抑制肿瘤的发生和发展，如Ding等[22]发现AMPK-INF2轴可以通过调节线粒体动力学，促进EC细胞的恶性行为，并且其与EC患者的不良预后密切相关；Han等[23]认为低糖可以通过调控AMPK/mTOR/S6和MAPK通路减少EC细胞中的葡萄糖摄取和糖酵解活性，从而降低肿瘤细胞的黏附和侵袭能力。目前学界已经证实，p53/ AMPK信号通路在胃癌、肝癌、胶质瘤等肿瘤发生和发展等病理学过程中起到关键作用[24]，在EC中，Co等[25]研究曾发现在高级别EC患者中p53 mRNA和蛋白表达水平降低，且与AMPK上游激酶肝激酶B（LKB1）蛋白水平呈正相关，这意味着p53/AMPK通路可能也参与EC的相关病理过程。同时，姜黄素可能通过p53/ AMPK信号通路抑制肿瘤细胞的活性，如潘巍等[26]先前报道了姜黄素能激活卵巢癌CaOV3细胞中的AMPK，而后者的激活依赖于p53的磷酸化，并介导姜黄素诱导的细胞凋亡；Sato等[27]也通过蛋白组学研究证实，姜黄素可能通过p53和AMPK的磷酸化调控结肠癌细胞的活性。通过我们的研究发现，姜黄素可以通过增强p53和AMPK蛋白的磷酸化，从而抑制EC细胞的生物学功能，该过程能被AMPK信号通路抑制剂compound C逆转。由于AMPK下游复杂的调控网络，其促进或抑制肿瘤发生的观点存在较多争议，研究结果显示，AMPK在EC中可以作为一种肿瘤抑制因子，调节肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡等多种恶性生物学行为。然而，目前我们知道，AMPK是一个异源三聚体且其亚基中还存在不同亚型，这意味着其在不同的组织器官中的表达和调控方式上可能具有时空特异性，且在调节方式和下游效应上可能还存在着差异，从而在不同的肿瘤调控信号通路中发挥了独特作用[13]。因此，在后续的研究中，笔者将通过相应的细胞和动物模型，深入探讨不同亚型的AMPK在EC发生发展中的调控作用，理解肿瘤的发生和发展机制，这对后续开发新的治疗策略具有重要意义。
4 结论研究发现，姜黄素可以呈时间-剂量依赖性的抑制HEC-1-B细胞的增殖，并且其很可能通过p53/AMPK信号通路影响肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡等生物学行为，这为今后EC的治疗策略的选择以及姜黄素的药理研究提供了一定理论依据，但后期仍需结合动物模型做进一步研究。
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