2025, Vol. 44文章信息
- 王皓楷, 杨硕, 徐可盈, 傅堃雅, 韩耀巍, 李焕敏, 李新民
- WANG Haokai, YANG Shuo, XU Keying, FU Kunya, HAN Yaowei, LI Huanmin, LI Xinmin
- 活血化瘀通络法治疗儿童肺炎支原体肺炎有效性及安全性的系统评价及Meta分析
- Systematic review and Meta-analysis of the efficacy and safety of promoting blood circulation and removing blood stasis in the treatment of mycoplasma pneumoniae pneumonia in children
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(9): 814-826
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(9): 814-826
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.09.08
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文章历史
收稿日期: 2025-03-27
引用本文 |
肺炎支原体肺炎（MPP）是中国5岁以上儿童最主要的社区获得性肺炎[1]。虽然MPP具有一定自限性，但伴随着MPP肺外并发症报道的增多及大环内脂类抗生素耐药的增加，导致的难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）及重症肺炎支原体肺炎（SMPP）发生率升高，耐药虽不会直接增强MPP患者的临床症状，但会延长病程并增加出现并发症的风险[2]。如何早期识别和有效干预MPP及RMPP，降低进展为SMPP的风险，减少并发症和后遗症的发生，已经成为MPP临床诊疗中的重要问题[1]。中医药治疗儿童MPP具有明确疗效，相较于单纯应用西医常规治疗的策略，中西医联合治疗在儿童MPP治疗中，拥有优势[3]。
现代研究认为，MPP病程中伴有机体高凝状态[4]。近年有相关临床报道指出，儿童MPP病程中D-二聚体、纤维蛋白原（FIB）等凝血指标显著高于非MPP组，且FIB、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、D-二聚体、血小板（PLT）等相应凝血指标升高程度与病情程度相关[5-6]。
儿童MPP属中医“肺炎喘嗽”范畴，《血证论》“瘀血乘肺，咳逆喘促”，肺朝百脉主治节，又能助心行血，肺气为邪所闭，则血行不通而生瘀血，痰热毒邪在MPP病程中与瘀血互结，而肺络细小，易为瘀血所阻，因此肺络瘀阻是MPP的重要病机，活血化瘀通络治法应贯穿始终[7-8]。
基于此，研究应用Meta分析的方法对采用活血化瘀通络法治疗MPP的随机对照试验（RCT）进行质量评价，并对疗效和安全性进行分析，研究过程及分析结果如下。
1 资料与方法 1.1 纳入及排除标准 1.1.1 纳入标准1）研究对象：纳入患儿均符合MPP诊断，诊断参考诸福棠实用儿科学第8版、《儿科学》第9版、儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版），年龄范围为0~16岁，不限制性别和种族。2）干预措施：具有活血化瘀通络功效的中药（包含中药汤剂、颗粒剂）、中成药、中药注射液联合西医常规治疗（口服/静点大环内酯类抗生素、口服/静点大环内酯类抗生素联合头孢类抗生素或其他抗生素、激素、雾化吸入等常规治疗）。3）对照措施：单纯西医常规治疗（口服/静点大环内酯类抗生素、口服/静点大环内酯类抗生素联合头孢类抗生素或其他抗生素、激素、雾化吸入等常规治疗）。4）结局指标：以临床痊愈比例、完全退热天数、咳嗽消失天数、肺部啰音消失天数、C反应蛋白（CRP）水平、D-二聚体水平、白细胞介素-6（IL-6）水平、白细胞介素-8（IL-8）IL-8水平、不良反应总发生率、住院天数作为结局指标。5）研究设计：RCT。
1.1.2 排除标准1）非中英文文献。2）包括文献综述、理论探讨、名医经验、病例报道、动物及细胞实验等其他非RCT研究。3）包含其他中药、中成药、中药注射液及以及针灸、敷贴等其他中医疗法作为干预措施的研究。4）重复发表的文献。5）无法获取原文或者缺少相关结局指标的文献。
1.2 资料来源 1.2.1 数据库通过计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库（CBM），中文数据库，Pubmed、Embase和Cochrane Library英文数据库，设定检索时限为建库至2024年9月1日。
1.2.2 检索策略按照主题词与自由词结合的检索方法，参照CBM、Pubmed数据库制定主题词及自由词检索策略，以“肺炎支原体肺炎”“原发性非典型性肺炎”，“活血化瘀通络法”“儿童”“小儿”等为中文检索词。
以“Pneumonia，Mycoplasma”“Mycoplasma”Pneumonia”“Huoxuehuayu”“Promoting blood circulation and removing blood stasis”“Child”等为英文检索词进行检索。
1.3 资料提取及质量评价由两名研究人员独立对文献和数据进行筛选和提取，随后对结果进行核对。如有意见不统一，请第三名研究人员协商裁定。文献筛选和提取具体步骤如下：1）阅读题目和摘要信息，排除与研究内容明显不相关的文献。2）通过阅读全文进一步筛选，确定最终纳入和排除的文献。3）Excel提取文献信息，提取内容包括作者信息、发表年份、研究地区、研究类型、样本量、平均年龄、平均病程、干预及对照措施、结局指标。随后依据Cochrane系统风险偏倚评估工具，对纳入的文献进行质量评估。
1.4 统计学方法应用Review Manager 5.4软件进行统计分析，其中计数资料效应指标采用RR值进行分析，计量资料效应指标采用MD值进行分析，并提供相应的95%置信区间（95%CI）。评价异质性大小时，采用I2检验与Q检验结合的方式，当I2＜50%或P≥0.1，提示研究间的异质性较小，采用固定效应模型进行分析。当I2≥50%或P＜0.1时，提示研究间的异质性较大，采用随机效应模式进行分析，并采用逐一剔除法结合Stata14.0软件进行敏感性分析，寻找异质性来源。对纳入文献＞10的结局指标，绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2 结果 2.1 文献筛选流程及检索结果初步筛选共获得457篇文献，按照纳入和排除标准筛选后，最终纳入60篇文献。文献筛选流程图见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程图 |
本研究共纳入60篇随机对照[9-68]，纳入病例数5 335例，纳入研究的基本特征表见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。
2.3 纳入研究的质量评价对纳入的文献采用Cochrane系统偏倚风险评估工具进行质量评价，其中53项研究具有随机分配描述或明确提及了随机分配方法，评价为低风险，5篇[17, 31, 40-41, 51]缺少随机分配相关描述，评价为中风险，2项[28, 53]有非随机描述，评价为高风险。有1项研究[65]提及了分配隐藏方法，其余59项研究无充足信息判定分配隐藏方法，评价为中风险。3项研究明确了盲法[19-20, 65]，其余57项研究无充足信息判定具体实施的盲法情况，评价为中风险。60项研究结果数据均完整，评价为低风险。所有研究均无选择性报告研究结果的情况，均不清楚偏倚来源，评价为中风险。见图 2。
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| 图 2 纳入文献偏倚风险评价结果 |
共有44项研究对临床痊愈率进行了报道[10, 12-13, 15, 17-18, 20, 22-25, 27, 29-35, 38-40, 42, 44-49, 53-55, 57-59, 61, 63-65, 67-68]，异质性检验I2=14%，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=2 110）MPP与单用西医常规治疗（n=1 979）相比，可提高临床痊愈率[RR=1.51，95%CI（1.40，1.62），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。
其中对RMPP的亚组分析共纳入7项研究[12, 19, 40, 46, 48, 54, 64]，异质性检验I2=0%，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=241）RMPP与单用西医常规治疗（n=236）相比，可提高临床痊愈率[RR=1.62，95%CI（1.28，2.05），P＜0.000 1]，差异具有统计学意义。见图 3。
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| 图 3 临床痊愈率森林图 |
共有34项研究对完全退热天数进行了报道[9-12, 14-16, 21-22, 26-28, 31, 33-34, 36-40, 42, 45, 48-51, 57, 60, 62-64, 66-68]，异质性检验I2=94%，异质性较大，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=1 576）MPP与单用西医常规治疗（n=1 518）相比，可缩短完全退热天数[MD=-1.43，95%CI（-1.69，-1.16，P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。
其中对RMPP的亚组分析共纳入6项研究[12, 28, 36, 40, 48, 64]，异质性检验I2=84%，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=211）RMPP与单用西医常规治疗（n=201）相比，可缩短完全退热天数[MD=-1.92，95%CI（-2.67，-1.17），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 4。
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| 图 4 完全退热天数森林图 |
共31项研究对咳嗽消失天数进行了报道[9-10, 12, 14-16, 21, 23, 26-28, 33-34, 37-40, 43, 45, 48-51, 56-57, 59, 62-64, 66-67]，异质性检验I2=87%，异质性较大，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=1 411）MPP与单用西医常规治疗策略（n=1 351）相比，可缩短咳嗽消失天数[MD=-2.08，95%CI（-2.42，-1.73），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。
其中对RMPP的亚组分析纳入5项研究[12, 28, 40, 48, 64]，异质性检验I2=67%，采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，在剔除王军的研究[48]后，异质性显著降低，表明该项研究可能是异质性的潜在来源，排除后虽然结果发生了改变，但没有影响结果的稳定性，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=193）RMPP与单用西医常规治疗策略（n=189）相比，可缩短咳嗽消失天数[MD=-2.39，95%CI（-2.99，-1.78），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 5。
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| 图 5 咳嗽消失天数森林图 |
共27项研究对肺部啰音消失天数进行了报道[12, 14, 16, 23-24, 26, 28, 33, 37, 39-40, 43, 45, 48-49, 51, 57, 62-64, 66-67]，异质性检验I2=74%，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=1 242）MPP与单用西医常规治疗策略（n=1 185）相比，可缩短肺部啰音消失天数[MD=-1.97，95%CI（-2.25，-1.68），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。
其中对RMPP的亚组分析共纳入6项研究[12, 28, 36, 40, 48, 64]，异质性检验I2=83%，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示：活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=211）RMPP与单用西医常规治疗策略（n=201）相比，可缩短肺部啰音消失天数[MD=-2.63，95%CI（-3.46，-1.79），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 6。
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| 图 6 肺部啰音消失天数森林图 |
共12项研究对治疗后CRP水平进行了报道[9, 15-16, 19, 27, 30, 32, 42-43, 45, 55, 63]，异质性检验I2=96%，异质性较大，逐一剔除文献未发现异质性来源，借助Stata14.0软件进行敏感性分析，在剔除吴超雄等[16]和孙凝[19]的研究后，异质性未发生明显改变，具体见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=557）MPP与单用西医常规治疗策略（n=553）相比，可降低治疗后CRP水平[MD=-3.15，95%CI（-4.06，-2.24），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。其中，孙凝[19]和徐巧等[28]的研究提示活血化瘀通络治法能降低RMPP治疗后的CRP水平。见图 7。
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| 图 7 CRP水平森林图 |
共3项研究对治疗后D-二聚体水平进行了报道[11, 30, 46]，异质性检验I2=81%，异质性较大，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析，未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=105）MPP与单用西医常规治疗策略（n=105）相比，可降低治疗后D-二聚体水平[MD=-0.23，95%CI（-0.39，-0.07），P=0.005]，差异具有统计学意义。见图 8。
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| 图 8 D-二聚体水平森林图 |
共6项研究对治疗后IL-6水平进行了报道[13, 26, 41, 55, 57, 63]，异质性检验I2=0%，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=280）MPP与单用西医常规治疗策略（n=279）相比，可降低治疗后IL-6水平[MD=-7.97，95%CI（-8.51，-7.43），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 9。
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| 图 9 IL-6水平森林图 |
共3项研究对治疗后IL-8水平进行了报道[41, 43, 63]，异质性检验I2=52%，进行敏感性分析逐一剔除文献未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=145）MPP与单用西医常规治疗策略（n=145）相比，可降低治疗后IL-8水平。[MD=-6.24，95%CI（-7.57，-4.91），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 10。
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| 图 10 IL-8水平森林图 |
共14项研究对不良反应总发生率进行了报道[13, 16, 19, 25-27, 36, 40-42, 55, 64-65, 67]，异质性检验I2=18%，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=582）MPP与单用西医常规治疗策略（n=540）相比，可降低不良反应总发生率[RR=0.43，95%CI（0.30，0.62），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 11。
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| 图 11 不良反应总发生率森林图 |
共13项研究对住院天数进行了报道[10-11, 19, 28, 36, 40, 49, 51, 56-57, 63-64, 67]，异质性检验I2=84%，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，具体见开放科学（资源服务）标识码（OSID），故采用随机效应模型进行分析，结果显示，活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=521）MPP与单用西医常规治疗策略（n=510）相比，可缩短住院天数[MD=-1.82，95%CI（-2.07，-1.57），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。
其中对RMPP的亚组分析共纳入5项研究[19, 28, 36, 40, 64]，异质性检验I2=75%，逐一剔除文献并借助Stata14.0软件进行敏感性分析未发现异质性来源，故采用随机效应模型进行分析，结果显示：活血化瘀通络中药联合西医常规治疗（n=187）RMPP与单用西医常规治疗策略（n=181）相比，可缩短住院天数[MD=-2.83，95%CI（-3.42，-2.23），P＜0.000 01]，差异具有统计学意义。见图 12。
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| 图 12 住院天数森林图 |
对纳入文献＞10篇的结局指标采用漏斗图进行发表偏倚评价，结果显示：临床痊愈率、CRP水平、不良反应总发生率各效应点左右分布不对称，提示存在发表偏倚。完全退热天数、咳嗽消失天数、肺部啰音消失天数、D-二聚体水平、住院天数各效应点左右大致对称，提示各研究间存在发表偏倚的可能性较小。具体见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。
3 讨论 3.1 活血化瘀通络法治疗MPP的中医理论基础 3.1.1 古代医家认识肺络瘀阻是MPP的重要病机。清代叶天士云：“络中乃聚血之地。”肺络分行于经脉，布散濡养于肺，聚血行气于络中，然而肺络细小，易形成血瘀。其次，MPP的病程长，易迁延反复，王清任云：“久病入络为瘀。”MPP病久则气机不调，血行不畅，故而易生瘀血[7]。同时，MPP好发冬春，易传变，“冬伤于寒，春必病温”，故应属外感“温病”范畴[69]，温热内传，迫血妄行或热毒耗伤营血，“热之所过，血为之凝滞”，络伤血凝而成瘀[24]。痰、热、瘀病理因素在MPP病程中互相影响，“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”，叶天士《外感温热篇》“再有热传营血，其人素有瘀伤宿血在胸膈，挟热而搏”，故瘀、热之间可相互为因，亦可互结为病。《血证论》云“痰亦可化瘀”“血既积久，亦能化为痰水”，因此痰、瘀之间亦可互因、互结。
肺主气司呼吸，朝百脉而主治节，能治行一身之血，又助心行血，为多气多血之脏，然而小儿脏腑娇嫩，形气未充，肺常不足，故小儿感邪之后，肺气郁闭，气滞血阻，更易瘀阻肺络，且小儿肝常有余，木火刑金，上犯于肺，亦增瘀血之势[70]。
3.1.2 现代中医研究近年来越来越多研究关注了活血化瘀通络法在MPP治疗中的应用，姜之炎等[71]认为，痰、热、瘀病理因素互结于肺络，从而肺气宣降失司，气血瘀滞不通，是导致肺络瘀阻的主要原因，MPP治疗中应结合化瘀通络治法。韩耀巍等[8]认为，MPP患儿瘀血阻络这一病机贯穿MPP疾病始终，临床上应以活血化瘀通络治法贯穿始终。
SMPP及RMPP发病率的升高是近年来引起关注的临床问题，研究认为SMPP以毒热闭肺证为常见证型，“毒火蔽其气而瘀其血”，病机为热、毒、痰、瘀互结[3]。而RMPP病情迁移，病程缠绵，痰热壅阻于血络而成瘀，瘀血阻络为病机实质[46]。
3.2 活血化瘀通络法治疗MPP现代研究基础近年来的研究认为，MPP患儿可伴有血液高凝状态，肺炎支原体感染后直接损伤血管内皮细胞，激活凝血系统，促进血小板聚集，引发机体高凝状态。此外，肺炎支原体感染还可以通过诱导血液中的某些抗磷脂抗体或炎症因子间接引发血液高凝状态[72]。D-二聚体作为纤维蛋白降解产物，是继发性纤溶的敏感指标，可提示MPP机体血液高凝状态[73]。有研究指出，MPP患儿的FIB与D-二聚体水平与IL-6、IL-8、CRP水平呈正相关性[5]，提示了免疫炎症反应也可诱发和加重机体高凝状态，其机制可能是激活的炎症因子对血管内皮细胞的损伤，引发高凝状态[74]。近年来的研究表明，SMPP及RMPP患儿的D-二聚体水平高于普通MPP患儿[75-76]，提示了血液高凝状态与MPP病情进展及严重程度的相关性。
3.3 活血化瘀通络法治疗MPP的疗效分析本研究结果显示活血化瘀通络法联合西医常规治疗相较于单纯西医常规治疗组，能够明显提高MPP患儿的临床痊愈率，缩短患儿完全退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间和住院时间，降低不良反应发生率，提示了活血化瘀通络法在治疗儿童MPP中的明确疗效和安全性。结果表明，活血化瘀通络法可明显降低D-二聚体水平，提示具有改善MPP血液高凝状态的作用，同时可能通过降低MPP治疗后的IL-6、IL-8、和CRP水平，发挥抑制免疫炎症反应的作用，从而间接改善血液高凝状态。
3.4 活血化瘀通络法对SMPP、RMPP及改善MPP预后的疗效分析近年来，由于大环内酯类耐药MP感染发生率的升高，SMPP和RMPP的儿童发病率逐年升高[76]，MPP预后不良及后遗症风险增加，如何早期识别和干预MPP，降低进展为SMPP和RMPP的风险，减少肺内外并发症及后遗症的发生率，已经成为临床重点关注的问题。
路晨等[77]的研究结果表明，在麻杏石甘汤基础上加用活血化瘀药物，能明显改善SMPP的D-二聚体水平，咳嗽症状和肺部体征，促进胸片片影吸收和降钙素原（PCT）水平下降，提示活血化瘀通络法对SMPP具有疗效。
近年来的研究表明，发热持续时间、CRP及D-二聚体水平是SMPP、RMPP、及MPP后遗症发生的危险因素[78-83]，其中发热持续时间和CRP水平也是RMPP并发闭塞性细支气管（BO）的风险预测指标[84]，D-二聚体则是反映MPP合并血液高凝状态及病情严重程度的敏感指标[73]，也是RMPP并发肺栓塞的危险因素[85]。同时，IL-6水平是RMPP和MPP预后不良发生的危险因素，且与病情严重程度相关[80, 86-87]。
研究结果表明，活血化瘀通络法具有提高RMPP患儿临床痊愈率，缩短完全退热天数、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间和住院时间，降调CRP水平、D-二聚体水平、IL-6水平的作用，可能通过早期干预SMPP、RMPP及MPP后遗症发生的相关危险因素，改善血液高凝状态、抑制免疫炎症反应，降低进展为SMPP、RMPP和MPP后遗症发生的风险。
3.5 研究的局限性1）纳入的文献大部分未明确提及分配隐藏方法，对盲法明确设定的研究占比不高，可能导致了偏倚风险。2）研究纳入的干预措施中，具有活血化瘀通络作用的不同中药及中成药的药物组成之间存有差异，是造成异质性的主要原因之一，考虑到全方配伍思路的不同，无法进行亚组研究进一步探明异质性来源。3）纳入的研究中，以活血化瘀通络作用中药及中成药联合西医常规治疗，对比单纯西医常规治疗措施，但由于西医常规治疗存在着具体用药种类、疗程、剂量的差异，因此造成了一定异质性。
4 结论综上所述，研究表明，活血化瘀通络法联合西医常规治疗能够显著提高儿童MPP的临床痊愈率，缩短完全退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间及住院时间，降低CRP、IL-6、IL-8和D-二聚体水平，同时减少不良反应的总发生率。本研究提示，活血化瘀通络法在治疗儿童MPP方面具有明确疗效，其机制可能涉及改善血液高凝状态。这为临床应用活血化瘀通络法治疗MPP提供了循证依据。未来可开展更多研究，以进一步明确活血化瘀通络组方在儿童MPP治疗中的具体作用机制。
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