孤独症谱系障碍（ASD），是一种表现为不同程度的以沟通缺陷、社交障碍、重复刻板行为以及感觉运动协调缺陷为特征的神经发育障碍^[1]。据世界卫生组织预计，全球每160名儿童中就有一位ASD患者，男女比例为4∶1^[2]。在过去的30年里，报告的ASD病例数量增加了约20倍。目前，中国ASD患者数量已超过1 000万，并以每年近20万例的速度增长^[3-4]。

近年来，关于ASD的中药治疗的相关研究逐年增多，中医的针刺、推拿、中药以及穴位埋针等治疗方法皆能有效地改善自闭症^[5-6]。陕西中医药大学附属西安中医脑病医院孤独症专科是国家中医儿科临床重点专科，近10年，收住了ASD患儿诊次5000余次^[7-10]，并牵头制定了《中医儿科临床诊疗指南·孤独症谱系障碍》指南^[11]。本研究对临床处方进行分析，为ASD的治疗提供新思路和科学依据。

1 资料与方法 1.1 数据来源

选取2019年9月2日—2024年2月25日西安中医脑病医院（孤独症专科病房）收治的ASD患儿的电子住院病历，从医院住院管理系统系统中导出。

1.2 诊断标准

参考第5版精神疾病诊断与统计手册（DSM-V）和国际疾病分类（ICD-10）有关ASD的诊断标准^[12-13]。

1.3 纳入标准

1）患者有完整的入院记录、诊疗经过、出院记录以及医嘱等信息。2）年龄、性别、民族、地域不限。

1.4 排除标准

1）灌肠、外用的中药处方。2）排除有数据缺失的病例。

1.5 中药处方的规范及中药数据库的建立

将纳入病历中的中药处方录入Excel2019，建立中药处方数据库，纳入中药品名、规格、剂型、处方组成。数据由2人负责录入及审核以确保数据准确性。主要参照《中国药典》（2020版）、钟赣生主编的《中药学》（第10版）对中药处方中的中药名称、性味归经、功效等进行统一规范化处理^[14-15]。为防止因中药出现的频率过低而影响中药之间的关联性，故炮制方法对中药的影响不予考虑。将“淡附片和黑顺片”统称为“附子”，“半夏曲、法半夏、清半夏”统称为“半夏”。若有出现参考书籍中未收录的中药，则保留其原名纳入数据库中。

1.6 统计学方法

计量资料利用Microsoft Excel 2019对数据进行描述性分析，利用SPSS Modeler 18.0及R语言等软件通过聚类分析和关联分析等方法挖掘核心中药处方，并利用R语言及Cytoscape软件实现核心处方的可视化。

2 结果 2.1 ASD患者人口学信息及疾病基本信息

收集服用中药的患者病历信息，最终共纳入1 175份病历，纳入流程见图 1，人口学信息情况统计见表 1。

对所纳入的患者入院诊断信息进行整理，包括西医诊断、中医诊断及中医证候分型进行统计，见表 2。其中西医诊断共有3种，为儿童孤独症、童年孤独症、不典型孤独症。中医诊断病名为小儿自闭症、孤独症、孤独症谱系障碍。中医证型共分为9种证型，分别为肝旺脾虚证、肾精不足证、肾精亏虚证、肾气不足证、肾阴不足证、痰蒙心窍证、心肝火旺证、心脾两虚证、血虚肝旺证。经咨询医院专家获知，在纳入时间段内孤独症谱系障碍患者的中西医诊断均有所调整，更换新病例系统后，将肾精亏虚证、肾气不足证、肾阴不足证统一为肾精不足证；血虚肝旺证修订为脾虚肝旺证。目前院内孤独症谱系障碍中医诊断证型共计5种证型，即肾精不足证、脾虚肝旺证、痰蒙心窍证、心肝火旺证及心脾两虚证。

2.2 中药处方的数据挖掘 2.2.1 中药频数、频率及功效统计

共纳入4 724剂中药处方，共包含283味中药，共计用药频数66 381次。通过R4.3.3统计高频中药（使用频率≥15%，即频数≥709次）共28味，其中远志（2 576次，54.53%）、白术（2 247次，47.57%）、石菖蒲（2 217次，46.93%）、陈皮（2 042次，43.23%）、炙甘草（1 832次，38.78%），高频中药类别及频数、置信度、频率见表 3。前15味高频中药频数，见图 2。

根据《中药学》对283味中药功效进行统计，可以分为19类，其中夜交藤、龟甲胶、鬼箭羽、金果榄、金龙胆草、粳米、生铁落、甜叶菊、珍珠透骨草未进行功效分类总结。最多使用的药物为补虚类药物占比16.43%，补虚类药物中最常用的为补阴药，见表 4、图 3。

2.2.2 中药性味归经统计

将4 724付中药处方中包含的所有药物的中药药性、药味、药物归经信息全部录入，对于药性为大热、大寒、微热和微寒的中药分别录入为热、寒、热、寒。药性主要以温性药物（30 851次，46.60%）为主，其次为寒性药物（18 004次，27.20%）和平性药物（15 227次，23.00%），见表 5；药味以甘味（36 692次，33.63%）为主，其次为苦味药物（28 871次，26.47%）和辛味药物（26 072次，23.90%），见表 6；归经以脾经（37 711次，21.89%）为主，其次为心经（27 358次，15.88%）和肺经（27 342次，15.87%），见表 7。药物性味归经归经见图 4，通过雷达图以多维的角度展现了中药四气五味归经的分布规律。

2.2.3 中药关联规则

使用IBM SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法进行关联规则分析，设置最小支持度0.20，最小置信度0.60，最大前项数为5，共得到39项关联规则，提升度均大于1，包括远志、石菖蒲、茯神、白术、白芍、炙甘草、陈皮、半夏、柴胡、党参、茯苓、当归、黄芪、牡蛎、黄芪、山药、益智17味中药，以支持度大小为参照从大到小排序，关联规则结果示最大的3项分别为“远志-石菖蒲”“白术-远志”“石菖蒲-远志”见表 8、表 9。

2.2.4 复杂网络可视化

用R语言，统计中药间共现频数，见表 10。

取共现频数的中位数M1，因纳入中药数量庞大，且共现频数远高于中位数，将共现频数大于等于10倍M1的节点导入Cytoscape 3.7.1软件构建网络1，统计相关拓扑逻辑系数（TC）、连接度（DC）、接近中心性（CC）、中介中心性（BC）等。计算网络1中DC值的中位数M2，筛选出DC值大于1.5倍M2的中药构建网络2，按照DC值降序排列，共现网络的拓扑属性值，见表 11。将网络2运用Cytoscape3.7.1进行可视化升级，见图 5。其中中药间的连线颜色越深、越粗代表中药共现次数越多；中药颜色越深、节点越大，代表该中药DC值越大，得到21味核心中药处方。DC值排名较高的前6味核心中药组合为：石菖蒲-远志-陈皮-白术-炙甘草-茯苓，见图 6。

2.2.4 基于phi相关系数的层次聚类

研究共纳入4 724张处方，对其中频率≥15%（频次≥709）的28味高频中药于R语言进行聚类分析。采用binary距离、ward.D聚类方法，综合factoextra包、parameters包、NbClust包并结合临床实际选择聚类数。最终确定变量聚类数为5，得到5组药物组合。第1类：甘草、枳实、半夏、陈皮；第2类：龙骨、牡蛎、白芍、柴胡、桂枝、黄芩；第3类：五味子、茯神、酸枣仁、石菖蒲、远志、熟地黄、益智、炙甘草；第4类：太子参、麦冬、生地黄；第5类：当归、白术、黄芪、六神曲、党参、茯苓、山药，见图 7。

由于中药的存在与否是无序二分类，因此选用Phi相关系数。相关分析可以研究变量之间的相关性，通常用相关系数进行描述相关性大小，本文把药物当做变量，相关性越大，说明药物之间的相关性越紧密。在R语言中对28味高频中药进行phi相关系数分析，加载psych包，设置nrow=ncol=28，生成phi_matrix，进行矩阵的可视化升级，见图 8。

3 讨论

西医认为孤独症谱系障碍是一种神经发育障碍性疾病，中医古籍中无此病名，但有相关的病案记载。《神农本草经赞》记载：“周子有兄而无慧，不能辨菽麦。”《医灯续焰》中记载：“应语不语曰语迟。由母受惊怖，内动儿脏，邪乘于心。舌乃心苗，心气不和，舌痿无力故也。”古籍中“五迟”“语迟”“胎弱”“无慧”“童昏”“呆痴”“不慧”“独语”等描述与ASD患儿语言障碍、社交障碍、刻板行为等有相似之处^[16]，由于先天禀赋不足，或脾胃虚弱而致气血不足、髓海不充、经脉失养，心神失养等。有研究者通过使用“中华医典”检索软件，搜索并归纳总结古籍中对孤独症的论述，认为其与心、肾、肝、痰浊等相关^[16]。

中医根据ASD的临床症状和体征将其归入“五迟”“胎怯”“精神情志异常”等范畴。笔者团队认为ASD乃胎弱、胎毒、护养不当、情志失调等因素致精气血虚，神失所养、痰浊内生，蒙蔽清窍或心肝火旺，神志逆乱而成，属本虚标实之证，本虚以精神涣散、面色少华、神疲乏力、少气懒言、纳差、言语重复、动作刻板之心脾肺气血亏虚证及身材矮小、筋骨痿软、运动发育迟缓之肾精不足证为主，标实以急躁易怒、执拗、动无节制、注意力不集中、尿黄便干的心肝火旺证及神情呆滞、喃喃自语的痰蒙心窍证为主^[17]。现代医家多认为ASD病位在脑，同时也与心、肝、脾、肾密切相关^[18-19]。肾为先天之本，先天禀赋不足则肾精不足，无以充养髓海，脑为髓海，元神之府，髓海空虚，神明失用，智能发育迟缓、社交障碍、语言障碍；心主神志，心失所养则神志失常^[20]。不语、少语，语言交往障碍；肝气郁滞，疏泄失常，横逆犯脾，脾失健运，痰浊内生，痰蒙心窍致表情淡漠，自我封闭，行为自我。

对本次所得统计数据进行分析，使用频数较高的为补虚药、清热药、化痰止咳平喘药。药性以温性药物居多，其次为寒性药物，药味以甘、苦味药居多，辛味药次之，药物归经以脾经、心经为主。《素问·阴阳应象大论》：“形不足者，温之以气。精不足者，补之以味。”《汤液本草·药性要旨》云：“苦药平升，微寒平亦升；甘辛药平降，甘寒泻火；苦寒泻湿热，苦甘寒泻血热。”甘温药物多以补益虚损为主，与ASD精气血虚，神失所养的本虚标实之证相符。苦温药可燥湿祛痰，苦味入心，辛味能发散、行气、行血和开窍醒神，温性更助辛药发散之效。《素问·灵兰秘典论》载：“心者，君主之官，神明出焉。”表明了“心主神明”，人的精神活动思维意识等与心密切相关。心脑功能失常是ASD患儿认知障碍的主要病机^[21]。《灵枢·本神》云：“所以任物者谓之心，心有所忆谓之意，意之所存谓之志，因志而存变谓之思，因思而远慕谓之虑，因虑而处物谓之智。”心神功能失常，则患儿无法正常感受外界信息并对这些信息进行储存和加工，难以学习新知识，更无法正确表达和运用脑内的知识，其心智会低于同龄儿童；《医学原始》云：“五官居身上，为知觉之具。耳、目、口、鼻之所导入，最近于脑，必先以脑受其象而觉之，而寄之，而存之也。”若心脑的生理功能失常，四肢百骸传导的信号无法得到正确加工，人体对外界感官失调，进而出现感觉障碍、注意障碍，患儿可表现为反感尖锐声音、痛觉减退、呼名不应等。《灵枢·平人绝谷》言：“血脉和利，精神乃居。”血为神的物质基础，若心血不足，使道不通，水谷精微未上传至颅脑百骸，神失所舍，则神识思维异常，表现为精神不振、反应迟钝等临床表现^[21]。因此心的脏腑功能与ASD患者的临床症状密切相关，临床上用药多从心经入手，补益心气。

中药进行关联规则分析，置信度最高的药对为“石菖蒲-远志”。石菖蒲辛苦微温，《神农本草经》中对其记载为“开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声。久服轻身，不忘，不迷惑，延年”。《神农本草经疏》中记载其能下气开心，助发阳气，辛散祛邪，益心智使人不惑，“为通利心脾二经之要药”。石菖蒲和远志合用可以安神定志、祛痰开窍，类似于古方开心散的组成，也是治疗健忘病症的一对要药。现代研究表明石菖蒲可以调节人体神经和心血管系统，对神经系统的作用主要体现在保护神经细胞，兴奋与抑制的双向调节^[22-23]。远志，《神农本草经》载其“益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力”。《名医别录》中记载远志可“定心气，止惊悸”。现代研究表明，远志可发挥保护神经、提高记忆力、抗炎、抗焦虑等功效^[24]。宋哲等^[25]通过对《中医方剂大辞典》中含“石菖蒲-远志”药对方剂的深入挖掘发现常与补气、滋阴、安神之品组合，擅长治疗脾虚生痰、气血不足、痰浊阻窍所致的“心、脑系病证”。

核心中药中，“石菖蒲-远志”安神定志、祛痰开窍。脾可奉心化赤而为血以充养心神，若脾失健运，则心神失养。脾主运化水湿，“百病皆由痰作祟”，“白术-茯苓-炙甘草”类似于四君子汤的中药组成，茯苓可渗湿健脾且宁心，白术可健脾燥湿助运化，炙甘草补气和中，三者结合能有效健脾益气，使中焦脾胃功能得以提升，从而为全身脏腑组织化生充足的精微物质，使心神得养，运化代谢多余的水湿，使脑窍轻灵，神志渐开。马永易等^[26]通过检索知网、万方、维普等数据库的文献，筛选有关中药治疗ASD的文献进行数据挖掘，结果发现“白术-炙甘草-茯苓-石菖蒲-远志”为核心中药，与本文的结果相比，少了一味“陈皮”。张葆青教授治疗儿童孤独症用药使用频数最多的为石菖蒲、益智仁、陈皮、远志、茯神，陈皮为祛痰要药^[27]，研究表明陈皮配伍半夏具有调节大脑生理功能、情绪异常和认知异常的功能^[28]。陈皮与白术配伍可益气健脾，理气调中。

通过聚类分析结合临床经验：1）甘草、枳实、半夏、陈皮为二陈汤加减，具有燥湿化痰，理气和中之功效。2）龙骨、牡蛎、白芍、柴胡、桂枝、黄芩为柴胡龙骨牡蛎汤加减，可疏肝清热、和解少阳，具有安神镇静的功效，有研究表明柴胡加龙骨牡蛎汤可调节多发性抽动症模型大鼠外周和脑纹状体多巴胺含量，抑制其运动行为、刻板行为^[29]。3）五味子、茯神、酸枣仁、石菖蒲、远志、熟地黄、益智、炙甘草，五味子具有收敛固涩、益气生津、交通心肾的功效，其中“远志-石菖蒲”为治疗孤独症谱系障碍的核心药对以开窍定志，与酸枣仁、茯神配伍，有助于改善失眠的症状，用于养血安神；合益智补肾填精，膀胱气化不足导致的小便频数清长症状。4）太子参、麦冬、生地黄为增液汤加减，健脾养阴，据报道ASD患儿胃肠道问题的出现高达90%^[30]，其中便秘发生率为33.2%^[31]，可重用养阴生津之品，而达增水行舟之效，患者纳差可加太子参，口臭、舌红、消瘦加麦冬，养胃阴。5）当归、白术、黄芪、六神曲、党参、茯苓、山药，为归脾汤加减，健脾养血补气，增强体质。

综上，研究运用数据挖掘的关联规则以及聚类分析技术，对西安中医脑病医院孤独症专科病房治疗孤独症的用药规律进行总结，用药以健脾益气，化痰开窍为主，为ASD的临床用药提供思路及参考。