2025, Vol. 44文章信息
- 顾媛媛, 方芳, 姜珊珊, 王连芝, 田军军, 彭友飞, 王月, 李媛媛
- GU Yuanyuan, FANG Fang, JIANG Shanshan, WANG Lianzhi, TIAN Junjun, PENG Youfei, WANG Yue, LI Yuanyuan
- 谷氨酰胺代谢在癌症中的治疗作用及中药干预研究进展
- Research progress in therapeutic role of glutamine metabolism in cancer and intervention of traditional Chinese medicine
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(9): 836-842
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(9): 836-842
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.09.10
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文章历史
收稿日期: 2025-04-30
引用本文 |
2. 黑龙江中医药大学学术理论研究部, 哈尔滨 150040;
3. 黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科, 哈尔滨 150080;
4. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部, 哈尔滨 150086
2. Department of Academic Theory Research, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China;
3. Department of Acupuncture, The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150080, China;
4. Department of Pharmacy, The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China
癌症是严重威胁人类生命的重大疾病之一, 据统计, 2020年全球约有1 930万新发癌症病例, 近1 000万人死于癌症。癌症现已成全球第二大死亡原因[1], 其致死率仅次于心血管疾病。代谢重编程是癌症的最重要特征之一, 癌细胞具有惊人的合成代谢和能量需求, 除糖酵解外, 谷氨酰胺代谢也是肿瘤细胞增殖获得能量的重要途径[2]。对谷氨酰胺代谢研究发现其与癌症关系密切, 谷氨酰胺代谢参与癌细胞的恶性增殖、侵袭和转移, 同时还促进肿瘤产生新生血管等作用[3-4], 为癌症的分子诊断及精准靶向治疗提供了新思路。近年来中药被发现能通过调控谷氨酰胺代谢参与肿瘤发生发展进程[5]。基于此, 文章对肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢的特征及调控机制进行综述, 并在中国知网(CNKI)、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Medline、Cochrane、Embase和Pubmed这几个数据库中检索能够调节谷氨酰胺代谢的中药、或中药成分、或中药复方探讨中药对谷氨酰胺代谢的干预作用, 为靶向谷氨酰胺代谢治疗癌症带来启发。
1 谷氨酰胺代谢概述代谢重编程是癌细胞的重要标志, 特别是谷氨酰胺代谢作为治疗靶点引起了人们的广泛关注, 谷氨酰胺是人体血液中最丰富的氨基酸, 不仅为氨基酸和核苷酸生物合成提供氮源, 而且还为补充三羧酸(TCA)循环和脂质生物合成途径提供碳源[6]。因此癌细胞依赖谷氨酰胺进行生长和增殖, 也叫谷氨酰胺"成瘾"。在恶性肿瘤中, 谷氨酰胺主要通过谷氨酰胺转运蛋白(SLC1A5)被细胞摄取, 然后在谷氨酰胺酶(GLS)的催化下水解生成谷氨酸, 通过谷氨酸脱氢酶(GDH)催化的直接脱氨作用以α-酮戊二酸(α-KG)的形式进入三羧酸循环, 生成谷胱甘肽, 为肿瘤细胞的恶性增殖提供能量[7]。谷氨酰胺还可通过非经典途径生成其他非必需氨基酸、核酸前体(如嘧啶和嘌呤)及抗氧化剂[如谷胱甘肽(GSH)和还原型辅酶Ⅱ(NADPH), 从而促进多种生物合成途径并维持细胞氧化还原平衡[8-9], 见图 1。研究证明谷氨酰胺代谢通过调控多个途径促进肿瘤细胞增殖和抑制凋亡[10-11]。故而, 靶向谷氨酰胺代谢是肿瘤治疗策略的一个很有前景的方向。
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| 注：GPNA，谷氨酰胺转运蛋白的选择性抑制剂；ROS，活性氧；BPTES，谷氨酰胺酶变构抑制剂；KRAS，鼠类肉瘤病毒癌基因；mTOR，雷帕霉素靶蛋白；MYC，细胞骨髓细胞瘤病原癌基因；HIF，缺氧诱导因子。 图 1 谷氨酰胺代谢示意图 |
谷氨酰胺代谢与癌细胞生存息息相关。而代谢途径的改变主要由代谢酶的异常表达和活化所介导[12], 致某一环节代谢产物的积累或新代谢产物的生成, 这些产物作为致癌代谢物诱导了细胞的恶性转化。谷氨酰胺代谢途径中诸多活性酶将会提供更多的靶向位点。此外, 多数肿瘤细胞还会通过上调谷氨酰胺转运蛋白来大量摄取外源性谷氨酰胺, 阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺转运蛋白或谷氨酰胺酶将限制癌细胞对谷氨酰胺的利用。大量研究报道靶向癌细胞的谷氨酰胺代谢酶及转运蛋白可发挥显著的抗肿瘤效应[13-14], 然而也存在一定争议。
3 靶向肿瘤细胞谷氨酰胺代谢调控机制肿瘤细胞中谷氨酰胺的代谢变化是由一些癌基因调控的, 笔者总结了几种重要的调控机制如下。
3.1 细胞骨髓细胞瘤病原癌基因(Myc)研究发现, 谷氨酰胺代谢异常受突变癌基因的调控。Myc是1种原癌基因, 能够促进谷氨酰胺代谢相关基因的表达, 在转录水平调节细胞生长、增殖[15], 在许多癌症类型中高表达, 被认为是癌症发生和发展的主要驱动因素之一。Myc基因包括c-Myc、n-Myc和l-Myc等, 其中研究最为广泛的是c-Myc。c-Myc转录因子由Myc基因编码, 属于Myc原癌基因家族中重要癌基因, 是调节谷氨酰胺代谢的关键因子。以往研究发现, c-Myc的激活可促进肿瘤细胞中GLUL的高表达, 进而促使肿瘤细胞自主合成谷氨酰胺。c-Myc还能促进肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取[16]。此外, c-Myc还可通过上调SLC1A5和GLS的mRNA和蛋白的表达水平促进谷氨酰胺摄取和分解代谢[17]。在三阴性乳腺癌, 高表达的Myc可以促进SLC1A5的表达, 增强肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取能力, 进而促进肿瘤细胞的存活和增殖[18]。因此, 对c-Myc过表达的肿瘤细胞抑制谷氨酰胺代谢促进肿瘤细胞凋亡, 有望成为1种有效的治疗方法。
3.2 mTORmTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶, 通过与ASCT2以及其他几种蛋白的相互作用, 形成两种蛋白复合物(mTORC1和mTORC2)的催化亚基。在肿瘤的发生发展中起着关键作用[19-20]。已有研究表明, mTOR通路的激活能够调节谷氨酰胺的代谢模式。mTORC1通过激活c-Myc促进GLS1的表达, 也可以阻止沉默信息调节因子4介导的GLUD抑制, 促进谷氨酰胺的分解代谢。此外, mTORC2可以通过抑制转录因子FoxO下调GLUL的表达, 从而抑制谷氨酰胺的生物合成和代谢[21]。总之, mTOR通路的致癌激活通过调节谷氨酰胺的代谢模式从而促进肿瘤细胞增殖。有研究发现, 在白血病小鼠模型中, 通过抑制细胞膜上谷氨酰胺转运蛋白ASCT2而减少胞内谷氨酰胺的含量, 进而抑制mTOR蛋白的激活和肿瘤细胞的自噬, 干扰癌细胞的能量供应从而抑制增殖[22-23]。因此降低mTOR蛋白在肿瘤细胞中的表达水平, 进而调控谷氨酰胺代谢促进肿瘤细胞凋亡, 可有效抑制肿瘤的生长。
3.3 HIF缺氧是肿瘤微环境的一个重要特征, 而HIF-1是缺氧条件下最常见的转录因子[24]。HIF-1的激活能够对谷氨酰胺代谢进行重新编程。缺氧也是肿瘤细胞中谷氨酰胺还原代谢的诱导剂, 以HIF-1α转录激活的方式上调GLS和转运蛋白SLC38A2的表达[25], 促进缺氧条件下的谷氨酰胺摄取[26]。此外, HIF-1α还能通过调控糖酵解和三羧酸循环相关酶的表达, 抑制葡萄糖合成柠檬酸的代谢途径, 促进谷氨酰胺回补三羧酸循环生成柠檬酸[27]。有研究发现, 在肿瘤细胞中, HIF-1蛋白抑制αKGDH的表达量, 减少Gln的氧化分解, 促进以Gln为原料的脂质合成, 从而为肿瘤细胞提供适宜生长的脂质和能量[28]。HIF-1可通过激活GLS1的表达来调节谷氨酰胺代谢, 当GLS1缺乏或表达下调可抑制缺氧诱导的癌细胞肺和淋巴结转移。因此, HIF可作为调控谷氨酰胺代谢治疗癌症的作用靶点。
3.4 KRASKRAS是一种原癌基因, 为最常见的突变类型之一。在肿瘤细胞生长和血管生成等过程中起重要调控作用。KRAS的激活突变将持续刺激细胞生长, 导致肿瘤的发生[29-30], 然而这个过程依赖谷氨酰胺。KRAS基因依赖氨基转移酶调节谷氨酰胺代谢, 使天冬氨酸在细胞质内转化为苹果酸, 并产生NADPH, 从而促进氧化还原反应[31-33]。对胰腺癌的研究发现, KRAS的激活或氧化压力降低MDH1甲基化水平从而增强癌细胞的谷氨酰胺代谢[34]。另有研究发现, 20%的非小细胞肺癌患者均存在KRAS基因突变, 采用代谢组学技术检测后发现KRAS基因突变的细胞分解代谢Gln能力更强[35]。在胰腺导管腺癌中, 致癌突变型KRAS通过转录抑制GLUD、诱导谷草转氨酶的表达来促进谷氨酰胺的代谢, 以满足对NADPH的摄取需求, 来维持肿瘤细胞的生长[36]。因此, 靶向KRAS基因的谷氨酰胺代谢是治疗癌症的有效途径。
3.5 p53基因p53是人类恶性肿瘤中最常见的突变抑癌基因, 是抑制肿瘤生长的核心因子, 参与调控细胞增殖和凋亡的全过程。p53是GLS2的上游靶标[37], 可通过GLS2介导的谷氨酸盐促进α-酮戊二酸的形成, 增强可氧化脂质的产生, 诱导肿瘤细胞铁死亡[38]。在乳腺癌中, 补充谷氨酰胺能通过DMBA增强p53的磷酸化表达促进细胞凋亡[39]; 在胶质母细胞瘤中GLS2的下调可能由p53基因调控的[40]。这些研究均有助于优化谷氨酰胺代谢的靶向治疗。
4 谷氨酰胺代谢在中药抗癌作用机制研究中的应用靶向癌细胞的谷氨酰胺代谢已成为潜在的癌症治疗靶点。传统中药以其安全、低毒、耐受性良好等优势在癌症的防治方面越来越受重视, 至今已发现有些中药中的活性成分通过干扰谷氨酰胺代谢过程抑制肿瘤生长。
4.1 中药单体成分见表 1。
| 类别 | 成分 | 来源中药 | 细胞 | 作用机制 | 参考文献 |
| 萜类 | α-常春藤皂苷 | 常春藤 | 肠上皮细胞 | mTORC1/c-myc信号通路; 下游谷氨酰胺代谢 | [41] |
| 人参皂苷CK | 人参 | TNBC细胞 | 谷氨酰胺代谢相关酶 | [42] | |
| 生物碱 | 马尾连碱乙 | 马尾连 | 胃癌细胞 | 抑制谷氨酰胺酸; 能量代谢 | [46] |
| 小檗碱 | 黄连、黄柏等 | CC细胞 | 抑制miR-145-5p表达; 谷氨酰胺分解代谢 | [47] | |
| 氧化苦参碱 | 苦参 | 胶质母细胞瘤细胞 | 抑制EGFR的表达水平, 抑制谷氨酰胺代谢 | [48] | |
| 醌类 | 黄芩素 | 黄芩 | 肝癌细胞 | 糖酵解; 谷氨酰胺代谢 | [50] |
| 肺癌细胞 | 谷氨酰胺代谢-mTOR途径 | [51] | |||
| 黄酮类 | 芦荟大黄素 | 大黄 | MCF-7/ADR细胞 | 糖酵解; 三羧酸(TCA)循环; 谷氨酰胺代谢; 氨基酸合成途径 |
[52] |
| 甾体类 | SSPH Ⅰ | 裂果薯 | 肝癌细胞 | 抑制谷氨酰胺代谢 | [54] |
| 挥发油 | 莪术醇 | 莪术 | CRC细胞 | HIF-1α; 谷氨酰胺代谢 | [55] |
从常春藤叶中提取分离的五环三萜类皂苷α-常春藤皂苷可通过升高肠上皮细胞中SNX10的表达, 逆转肠上皮细胞因敲低SNX10所致的mTORC1/c-myc信号通路及下游谷氨酰胺代谢的异常活跃, 从而抑制肠上皮细胞的恶性转化[41]。有研究发现, 利用β-糖苷酶转化人参皂苷Rb1制备人参皂苷CK, 80 mg/kg人参皂苷CK对肿瘤生长抑制率可达56.51%, 通过降低谷氨酰胺相关氨基酸(谷氨酰胺、谷氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、天冬酰胺)利用度、减少谷氨酰胺代谢相关酶(ASCT2、GLS1、GLUD1)的表达水平来抑制三阴性乳腺癌谷氨酰胺代谢, 使ATP生成和GSH合成减少, ROS积累增加, 诱导癌细胞凋亡, 从而抑制TNBC细胞的增殖[42]。Wang等[43]研究发现白术内酯Ⅲ通过抑制PI3K/AKT通路和调节谷氨酰胺代谢改善胆管结垂诱导的肝纤维化。Ma等[44]通过代谢组学分析研究发现番荔枝内酯可通过调节谷氨酰胺代谢抑制乳腺癌细胞的多药耐药。Saqcena等[45]采用无Gln培养基培养乳腺癌MCF-7细胞, 使乳腺癌细胞停留在G2/M期, 以提升紫杉醇抑制细胞增殖作用。
4.1.2 生物碱类马尾连为毛茛科唐松草属植物多叶唐松草的根茎, 马尾连中生物碱马尾连碱乙可以抑制谷氨酰胺酸的表达, 影响胃癌细胞谷氨酰胺代谢, 抑制其能量代谢水平, 从而发挥抑制胃癌细胞增殖活力及减少迁移及侵袭的作用[46]。小檗碱(BBR)广泛存在于黄连、黄柏和其他植物中, 是一类异喹啉生物碱。研究发现, BBR通过上调miR-145-5p抑制宫颈癌细胞的增殖、侵袭、迁移和谷氨酰胺代谢[47]。氧化苦参碱(OMT)是苦参的主要生物碱提取物之一, 在不同类型的肿瘤中均发挥抑制作用[48]。研究发现, OMT通过靶向EGFR, 抑制EGFR的表达水平, 从而抑制胶质母细胞瘤细胞的生长及谷氨酰胺代谢[49]。
4.1.3 醌类郭舜等[50]使用人SMMC-7721、HepG2肝癌细胞研究发现, 黄芩素可以浓度和时间依赖的形式抑制肝癌细胞存活, 同时降低肝癌细胞的能量代谢水平, 该研究认为黄芩素的作用机制与其同时参与肝癌细胞糖酵解及谷氨酰胺代谢相关。黄芩素是一种潜在的靶向谷氨酰胺的药物, Li等[51]研究发现黄芩素通过抑制肺癌中谷氨酰胺-mTOR代谢途径诱导细胞凋亡。
4.1.4 黄酮类化合物研究发现, 大黄中的芦荟大黄素不仅可以逆转阿霉素诱导的MCF-7/ADR细胞耐药性, 芦荟大黄素和阿霉素的组合还可以抑制糖酵解、三羧酸(TCA)循环, 谷氨酰胺代谢, 以及相关的氨基酸合成途径[52]。甘草苷是一种来源于药食同源植物甘草的黄酮类化合物, 具有神经保护作用。基于代谢组学的LC-MS技术研究发现甘草苷处理皮质酮诱导的神经毒性PC12细胞中代谢物发生了变化。有11种代谢产物受甘草苷调控, 并参与谷氨酰胺代谢[53]。
4.1.5 甾体类裂果薯皂苷Ⅰ是从广西中草药裂果薯中提取、分离得到的化合物。研究发现, 裂果薯皂苷Ⅰ可以显著地抑制肝癌细胞的增殖, 并诱导细胞内ROS升高, 其机制可能与抑制谷氨酰胺代谢有关[54]。
4.1.6 挥发油类莪术醇需要刺激HIF-1α降解来破坏EMT并通过抑制GLS1介导的谷氨酰胺分解来抑制CRC细胞中的侵袭和迁移[55], 因此, 莪术醇有望成为防治大肠癌转移的候选药物。
4.2 单味中药中医认为, 苦丁茶有缓解代谢紊乱的作用。苦丁茶水提取物剂量依赖性地抑制乳腺癌细胞生长并诱导细胞凋亡, 还能明显减少癌症转移, 可能与苦丁茶显著抑制糖酵解和谷氨酰胺代谢有关[56]。盐肤木主要用于治疗多种疾病癌症类型。基于"主要基于活性化合物的网络药理学"的概念, 发现盐肤木中三萜类化合物通过糖酵解和谷氨酰胺分解途径发挥抗结直肠癌作用[57]。临床常用抗肺癌中药百部、白芍、斑蝥、柴胡、西洋参、桂枝、党参等作用机制的文献分析并结合网络药理学研究发现, 这些中药所含的成分可与谷氨酰胺代谢通路的谷氨酰胺合成酶(GS)和谷氨酰胺酶(GLS)密切关联, 提示中药在调控谷氨酰胺代谢重编程治疗肺癌中的潜力[58]。基于代谢组研究发现, 蛹虫草抗非小细胞肺癌与谷氨酰胺代谢有关[59]。
4.3 中药复方一些中药复方通过干预谷氨酰胺代谢发挥抗癌作用。四君子汤原载于宋代《太平惠民和剂局方》, 是最常用的健脾益气基础方, 由人参、白术、茯苓和炙甘草组成, 大量文献报道四君子汤具有抗肺癌及耐药的作用。研究发现, 四君子汤可能通过调控谷氨酰胺代谢上的重要靶点影响谷氨酰胺代谢相关代谢标志物含量的变化, 改善吉非替尼耐药[60-61]。半夏泻心汤出自张仲景的《伤寒论》, 是一种和解剂, 现代研究发现, 其具有抗肿瘤作用。基于UPLC-Q-TOF/MS的血清代谢组学研究发现半夏泻心汤抗肿瘤作用机制也与谷氨酰胺代谢相关[62]。大黄蛰虫丸在临床上常用于肝癌的治疗, 研究发现其水溶性组成主要通过影响Treg细胞的分化来抑制其分化新陈代谢肝癌细胞, 改善肿瘤微环境酸性, 以及谷氨酰胺耗尽[63]。
5 小结与展望随着生存环境的污染和人们生活方式的改变, 癌症的发病率和死亡率逐年上升, 严重威胁人类的生命健康。在肿瘤代谢重编程环境下, 谷氨酰胺代谢在肿瘤发生发展的各个阶段都发挥着重要作用。干预肿瘤细胞的代谢或重塑肿瘤细胞异常代谢途径逐渐成为极具潜力的治疗方式, 靶向谷氨酰胺代谢对于癌症的治疗具有重要的临床意义。文章对谷氨酰胺代谢的关键酶基因、转运蛋白和相关调控通路进行了系统的阐述, 同时对中药有效成分、单味中药及中药复方调控谷氨酰胺代谢失调治疗癌症的相关研究进行梳理, 为揭示中医药调节谷氨酰胺代谢治疗癌症的科学内涵及癌症的临床诊断和治疗提供思路和借鉴, 进而发挥好中药的优势。
| [1] |
SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3): 209-249. DOI:10.3322/caac.21660 |
| [2] |
YANG W H, QIU Y J, STAMATATOS O, et al. Enhancing the efficacy of glutamine metabolism inhibitors in cancer therapy[J]. Trends in Cancer, 2021, 7(8): 790-804. DOI:10.1016/j.trecan.2021.04.003 |
| [3] |
HONG J X, SHEN Y A, HSU C Y, et al. Targeting glutamine metabolism enhances responses to platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancers (TNBC)[J]. Genes & Diseases, 2022, 9(6): 1408-1411. |
| [4] |
WU M, WANG Q Z, CHEN S, et al. Metabolic intervention liposome for targeting glutamine-addiction of breast cancer[J]. Journal of Controlled Release, 2022, 350: 1-10. DOI:10.1016/j.jconrel.2022.07.034 |
| [5] |
TABREZ S, ZUGHAIBI T A, HOQUE M, et al. Targeting glutaminase by natural compounds: Structure-based virtual screening and molecular dynamics simulation approach to suppress cancer progression[J]. Molecules, 2022, 27(15): 5042. DOI:10.3390/molecules27155042 |
| [6] |
MAYERS J R, VANDER HEIDEN M G. Famine versus feast: Understanding the metabolism of tumors in vivo[J]. Trends in Biochemical Sciences, 2015, 40(3): 130-140. DOI:10.1016/j.tibs.2015.01.004 |
| [7] |
LEONE R D, ZHAO L, ENGLERT J M, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019, 366(6468): 1013-1021. DOI:10.1126/science.aav2588 |
| [8] |
LUMIBAO J C, TREMBLAY J R, HSU J, et al. Altered glycosylation in pancreatic cancer and beyond[J]. The Journal of Experimental Medicine, 2022, 219(6): e20211505. DOI:10.1084/jem.20211505 |
| [9] |
GUILLAUMOND F, BIDAUT G, OUAISSI M, et al. Cholesterol uptake disruption, in association with chemotherapy, is a promising combined metabolic therapy for pancreatic adenocarcinoma[J]. PNAS, 2015, 112(8): 2473-2478. DOI:10.1073/pnas.1421601112 |
| [10] |
WANG X Y, ZHAO X S, ZHAO J H, et al. Serum metabolite signatures of epithelial ovarian cancer based on targeted metabolomics[J]. Clinica Chimica Acta, 2021, 518: 59-69. DOI:10.1016/j.cca.2021.03.012 |
| [11] |
CHU J H, NIU X J, CHANG J, et al. Metabolic remodeling by TIGAR overexpression is a therapeutic target in esophageal squamous-cell carcinoma[J]. Theranostics, 2020, 10(8): 3488-3502. DOI:10.7150/thno.41427 |
| [12] |
ZHAO J S, SHI S, QU H Y, et al. Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(2): 239-253. DOI:10.1038/s42255-021-00524-2 |
| [13] |
TANG E Y, LIU S Y, ZHANG Z M, et al. Therapeutic potential of glutamine pathway in lung cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11: 835141. |
| [14] |
ZHAO J S, SHI S, QU H Y, et al. Glutamine synthetase licenses APC/C-mediated mitotic progression to drive cell growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(2): 239-253. DOI:10.1038/s42255-021-00524-2 |
| [15] |
LIU Y, ZHAO T L, LI Z Z, et al. The role of ASCT2 in cancer: A review[J]. European Journal of Pharmacology, 2018, 837: 81-87. DOI:10.1016/j.ejphar.2018.07.007 |
| [16] |
CHIODI I, PERINI C, BERARDI D, et al. Asparagine sustains cellular proliferation and c-Myc expression in glutamine-starved cancer cells[J]. Oncology Reports, 2021, 45(6): 96. DOI:10.3892/or.2021.8047 |
| [17] |
AMAYA M L, INGUVA A, PEI S S, et al. The STAT3-MYC axis promotes survival of leukemia stem cells by regulating SLC1A5 and oxidative phosphorylation[J]. Blood, 2022, 139(4): 584-596. DOI:10.1182/blood.2021013201 |
| [18] |
YOO H C, PARK S J, NAM M, et al. A variant of SLC1A5 is a mitochondrial glutamine transporter for metabolic reprogramming in cancer cells[J]. Cell Metabolism, 2020, 31(2): 267-283. DOI:10.1016/j.cmet.2019.11.020 |
| [19] |
CLUNTUN A A, LUKEY M J, CERIONE R A, et al. Glutamine metabolism in cancer: Understanding the heterogeneity[J]. Trends in Cancer, 2017, 3(3): 169-180. DOI:10.1016/j.trecan.2017.01.005 |
| [20] |
TEWARI D, PATNI P, BISHAYEE A, et al. Natural products targeting the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway in cancer: A novel therapeutic strategy[J]. Seminars in Cancer Biology, 2022, 80: 1-17. DOI:10.1016/j.semcancer.2019.12.008 |
| [21] |
AKBARZADEH M, MIHANFAR A, AKBARZADEH S, et al. Crosstalk between miRNA and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in cancer[J]. Life Sciences, 2021, 285: 119984. DOI:10.1016/j.lfs.2021.119984 |
| [22] |
NICKLIN P, BERGMAN P, ZHANG B L, et al. Bidirectional transport of amino acids regulates mTOR and autophagy[J]. Cell, 2009, 136(3): 521-534. DOI:10.1016/j.cell.2008.11.044 |
| [23] |
NI F, YU W M, LI Z G, et al. Critical role of ASCT2-mediated amino acid metabolism in promoting leukaemia development and progression[J]. Nature Metabolism, 2019, 1(3): 390-403. DOI:10.1038/s42255-019-0039-6 |
| [24] |
XIONG G F, STEWART R L, CHEN J, et al. Collagen prolyl 4-hydroxylase 1 is essential for HIF-1α stabilization and TNBC chemoresistance[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 4456. DOI:10.1038/s41467-018-06893-9 |
| [25] |
XIANG L S, MOU J, SHAO B, et al. Glutaminase 1 expression in colorectal cancer cells is induced by hypoxia and required for tumor growth, invasion, and metastatic colonization[J]. Cell Death & Disease, 2019, 10: 40. |
| [26] |
MOROTTI M, BRIDGES E, VALLI A, et al. Hypoxia-induced switch in SNAT2/SLC38A2 regulation generates endocrine resistance in breast cancer[J]. PNAS, 2019, 116(25): 12452-12461. DOI:10.1073/pnas.1818521116 |
| [27] |
ELZAKRA N, KIM Y. HIF-1α metabolic pathways in human cancer[J]. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2021, 1280: 243-260. |
| [28] |
MYLONIS I, SIMOS G, PARASKEVA E. Hypoxia-inducible factors and the regulation of lipid metabolism[J]. Cells, 2019, 8(3): 214. |
| [29] |
BRYANT K L, MANCIAS J D, KIMMELMAN A C, et al. KRAS: Feeding pancreatic cancer proliferation[J]. Trends in Biochemical Sciences, 2014, 39(2): 91-100. DOI:10.1016/j.tibs.2013.12.004 |
| [30] |
GAGLIO D, METALLO C M, GAMEIRO P A, et al. Oncogenic K-Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth[J]. Molecular Systems Biology, 2011, 7: 523. |
| [31] |
SAQCENA M, MUKHOPADHYAY S, HOSNY C, et al. Blocking anaplerotic entry of glutamine into the TCA cycle sensitizes K-Ras mutant cancer cells to cytotoxic drugs[J]. Oncogene, 2015, 34(20): 2672-2680. |
| [32] |
SAQCENA M, MENON D, PATEL D, et al. Amino acids and mTOR mediate distinct metabolic checkpoints in mammalian G1 cell cycle[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e74157. |
| [33] |
GWINN D M, LEE A G, BRIONES-MARTIN-DEL-CAMPO M, et al. Oncogenic KRAS regulates amino acid homeostasis and asparagine biosynthesis via ATF4 and alters sensitivity to L-asparaginase[J]. Cancer Cell, 2018, 33(1): 91-107.e6. |
| [34] |
王义平, 雷群英. 胰腺癌通过调控非经典谷氨酰胺代谢维持氧化还原稳态[J]. 中国细胞生物学学报, 2017, 39(1): 1-5. |
| [35] |
BRUNELLI L, CAIOLA E, MARABESE M, et al. Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell lung cancer cells[J]. Oncotarget, 2014, 5(13): 4722-4731. |
| [36] |
SON J, LYSSIOTIS C A, YING H Q, et al. Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway[J]. Nature, 2013, 496(7443): 101-105. DOI:10.1038/nature12040 |
| [37] |
SUZUKI S, TANAKA T, POYUROVSKY M V, et al. Phosphate-activated glutaminase (GLS2), a p53-inducible regulator of glutamine metabolism and reactive oxygen species[J]. PNAS, 2010, 107(16): 7461-7466. DOI:10.1073/pnas.1002459107 |
| [38] |
YAO X M, LI W, FANG D, et al. Emerging roles of energy metabolism in ferroptosis regulation of tumor cells[J]. Advanced Science, 2021, 8(22): e2100997. DOI:10.1002/advs.202100997 |
| [39] |
ZHANG C, LIU J, ZHAO Y H, et al. Glutaminase 2 is a novel negative regulator of small GTPase Rac1 and mediates p53 function in suppressing metastasis[J]. eLife, 2016, 5: e10727. DOI:10.7554/eLife.10727 |
| [40] |
ZHANG Y, DUBE C, GIBERT M Jr, et al. The p53 pathway in glioblastoma[J]. Cancers, 2018, 10(9): 297. DOI:10.3390/cancers10090297 |
| [41] |
冯慧, 周婷婷, 黎子文, 等. α-常春藤皂苷调控SNX10介导的谷氨酰胺代谢抑制肠上皮细胞恶性转化研究[J]. 中草药, 2023, 54(7): 2135-2143. |
| [42] |
张波. 人参皂苷CK对三阴性乳腺癌谷氨酰胺代谢的影响及作用机制[D]. 西安: 西北大学, 2022.
|
| [43] |
WANG Y, SHI K, TU J Y, et al. Atractylenolide Ⅲ ameliorates bile duct ligation-induced liver fibrosis by inhibiting the PI3K/AKT pathway and regulating glutamine metabolism[J]. Molecules, 2023, 28(14): 5504. DOI:10.3390/molecules28145504 |
| [44] |
MA C Y, LI Y, WU H Q, et al. Metabolomics analysis of the potential anticancer mechanism of annonaceous acetogenins on a multidrug resistant mammary adenocarcinoma cell[J]. Analytical Biochemistry, 2018, 553: 1-6. DOI:10.1016/j.ab.2018.04.022 |
| [45] |
SAQCENA M, MUKHOPADHYAY S, HOSNY C, et al. Blocking anaplerotic entry of glutamine into the TCA cycle sensitizes K-Ras mutant cancer cells to cytotoxic drugs[J]. Oncogene, 2015, 34(20): 2672-2680. DOI:10.1038/onc.2014.207 |
| [46] |
王洪涛, 梁育芩, 李海峰. 马尾连碱乙抑制谷氨酰胺代谢影响胃癌细胞迁移及侵袭的机制[J]. 河北医药, 2022, 44(13): 1930-1933, 1938. |
| [47] |
肖华, 梁永钢, 张春艳, 等. 小檗碱通过上调miR-145-5p抑制宫颈癌细胞的增殖、侵袭、迁移和谷氨酰胺代谢[J]. 现代肿瘤医学, 2022, 30(22): 4058-4063. |
| [48] |
李克雄, 徐鹏, 徐为公. 苦参碱类生物碱抗癌作用研究进展[J]. 中国新药杂志, 2010, 19(21): 1948-1953. |
| [49] |
陈立, 王承, 郝必烈. 氧化苦参碱靶向EGFR抑制胶质母细胞瘤细胞谷氨酰胺代谢[J]. 医学研究杂志, 2022, 51(10): 66-70. |
| [50] |
郭舜, 石磊, 张松, 等. 黄芩素通过调控糖酵解及谷氨酰胺代谢抑制肝癌细胞能量代谢[J]. 中国药师, 2021, 24(12): 2154-2159. |
| [51] |
LI J Y, ZHANG D, WANG S H, et al. Baicalein induces apoptosis by inhibiting the glutamine-mTOR metabolic pathway in lung cancer[J]. Journal of Advanced Research, 2025, 68: 341-357. DOI:10.1016/j.jare.2024.02.023 |
| [52] |
CHENG G R, PI Z F, ZHUANG X Y, et al. The effects and mechanisms of Aloe-emodin on reversing adriamycin-induced resistance of MCF-7/ADR cells[J]. Phytotherapy Research, 2021, 35(7): 3886-3897. DOI:10.1002/ptr.7096 |
| [53] |
LI X, QIN X M, TIAN J S, et al. Liquiritin protects PC12 cells from corticosterone-induced neurotoxicity via regulation of metabolic disorders, attenuation ERK1/2-NF-κB pathway, activation Nrf2-Keap1 pathway, and inhibition mitochondrial apoptosis pathway[J]. Food and Chemical Toxicology, 2020, 146: 111801. DOI:10.1016/j.fct.2020.111801 |
| [54] |
何能婷, 秦燕萍, 李昊, 等. 裂果薯皂苷Ⅰ通过干预谷氨酰胺代谢影响人肝癌BEL-7404细胞增殖的研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2023, 39(9): 1232-1236. |
| [55] |
BIAN Y, YIN G, WANG G, et al. Degradation of HIF-1α induced by curcumol blocks glutaminolysis and inhibits epithelial-mesenchymal transition and invasion in colorectal cancer cells[J]. Cell Biology and Toxicology, 2023, 39(5): 1957-1978. DOI:10.1007/s10565-021-09681-2 |
| [56] |
ZHU S L, WEI L Y, LIN G X, et al. Metabolic alterations induced by Kudingcha lead to cancer cell apoptosis and metastasis inhibition[J]. Nutrition and Cancer, 2020, 72(4): 696-707. DOI:10.1080/01635581.2019.1645865 |
| [57] |
WANG G, WANG Y Z, YU Y, et al. Triterpenoids extracted from Rhus chinensis mill act against colorectal cancer by inhibiting enzymes in glycolysis and glutaminolysis: Network analysis and experimental validation[J]. Nutrition and Cancer, 2020, 72(2): 293-319. DOI:10.1080/01635581.2019.1631858 |
| [58] |
李静阳, 向丽, 孟宪丽. 中药调控谷氨酰胺代谢重编程在治疗肺癌中的潜力[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2021, 35(10): 743. |
| [59] |
陆颖颖, 黄枭, 罗子宸, 等. 蛹虫草抗非小细胞肺癌的血清代谢组学研究[J]. 中国中药杂志, 2022, 47(18): 5032-5039. |
| [60] |
王致红. 四君子汤通过调控谷氨酰胺代谢改善吉非替尼耐药的机制研究[D]. 北京: 北京协和医学院, 2022.
|
| [61] |
WANG Z H, LI T F, LI R S, et al. Sijunzi Tang improves gefitinib resistance by regulating glutamine metabolism[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 167: 115438. |
| [62] |
YUE Y Z, LI M X, WANG X H, et al. UPLC-Q-TOF/MS-based serum metabolomics reveals potential anti-tumor mechanism of Banxia Xiexin decoction in colorectal cancer mice[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2024, 30(7): 623-632. DOI:10.1007/s11655-023-3552-0 |
| [63] |
WU L, YANG F R, XING M L, et al. Multi-material basis and multi-mechanisms of the Dahuang Zhechong pill for regulating Treg/Th1 balance in hepatocellular carcinoma[J]. Phytomedicine, 2022, 100: 154055. DOI:10.1016/j.phymed.2022.154055 |