2025, Vol. 44文章信息
- 赵逸卿, 陈思宇, 杨彬, 杨珅珅
- ZHAO Yiqing, CHEN Siyu, YANG Bin, YANG Shenshen
- 柴胡-黄芩药对及其活性成分治疗肺系疾病的研究进展
- Research progress of Bupleurum-Scutellaria baicalensis macrocephala herb pair and its active ingredients in the treatment of pulmonary diseases
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(9): 843-850
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(9): 843-850
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.09.11
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文章历史
收稿日期: 2025-04-15
引用本文 |
据国家卫生健康委统计, 呼吸系统疾病是中国第四大死亡原因。由于大气污染、人口老龄化等因素导致呼吸系统疾病患病率不断地增高, 因此寻求安全有效的治疗方法成为了亟待解决的问题[1]。西医理论认为肺系疾病发病机制与病毒、细菌等微生物及免疫失衡有关。针对肺系疾病的治疗主要以抗菌、抗病毒、抗炎, 调节免疫为主[1]。中医理论指出肺系疾病的临床辨证分为虚实两端, 虚在于气阴不足, 实在于气机郁滞, 与少阳病以实为主, 实中夹虚的病理特点相符, 故可以少阳论治肺系疾病[2-3]。
药对是中医临床用药的基本形式, 通过相须、相使或相杀配伍可以达到协同增效、配伍减毒的目的。柴胡-黄芩配伍首见于《伤寒论》中的"小柴胡汤", 是和解少阳的基本结构[4]。柴胡-黄芩配伍后形成辛苦药对[5], 辛可宣通, 苦可清降, 在肺系疾病治疗中两药配伍起到辛开苦降的作用, 两味药一升一降, 共同发挥消解少阳郁火, 调畅气机的作用[6]。文章以柴胡-黄芩药对(柴芩药对)在肺系疾病中用药的安全性为切入点, 全面综述了柴芩药对治疗肺系疾病的临床应用、药理作用及作用机制, 以期为柴胡-黄芩药对的临床合理用药, 进一步研究中药配伍的规律提供一定依据。
1 柴胡、黄芩用药安全性目前柴胡、黄芩在肺系疾病中的应用较为广泛, 在此过程中也会相应的产生一些安全性问题。中药的毒性往往不是由单一成分引起, 而是由多种成分共同导致, 柴胡-黄芩药对在用药过程中也涉及部分毒性反应, 主要包括心脏毒性、肝毒性及神经毒性, 见图 1。据文献报道柴胡在超出药典规定用量并长时间使用时, 会影响肝脏代谢, 诱导一氧化氮(NO)等氧化应激因子的释放, 导致显著的肝肾及血液系统毒性。柴胡中的皂苷和挥发油成分是其肝毒性的物质基础[7-8]。柴胡挥发油对大鼠肝毒性不仅存在着"量-效"关系, 还存在"时-效"关系, 大鼠肝毒性损伤的程度会随柴胡挥发油给药时间延长而加重[9-10], 主要通过减少能量合成或是降低三磷酸腺苷酶活性造成肝组织损伤[11]。柴胡皂苷D(SSD)被认为是柴胡导致肝损害相关性最强的皂苷类成分, 可对人正常的肝细胞(L-02)产生较强的毒性[12]。日本有报道称慢性肝炎患者长期口服小柴胡汤会发生间质性肺炎和肺水肿, 引起支气管哮喘, 检测发现小柴胡汤引起毒性作用的药材为黄芩, 并且柴胡与之配伍会增加黄芩的毒性作用[10]。研究发现, 小柴胡汤在治疗肝炎时会引发药物性肝损伤, 预测其机制与干预Ras/Raf/Mek/ERK、核因子-κB(NF-κB)等信号通路相关。
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| 注：SERCA，肌浆网/内质网钙ATP酶；ROS，活性氧；NLRP3，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白；Caspase-1，半胱天冬氨酸蛋白酶-1；Pro-IL- 1β，白细胞介素-1β前体；IL-1β，白细胞介素-1β；GRB2，生长因子受体结合蛋白2；Raf，Raf蛋白激酶；、MEK，丝裂原活化蛋白激酶1；ERK，细胞外信号调节激酶；PI3K，磷脂酰肌醇-3-激酶；AKT，丝氨酸/苏氨酸激酶；PREX1，磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸依赖性Rac交换因子；JNK，应激活化蛋白激酶；NF-κB，核因子κB；Pdgf-β，血小板源生长因子-β；P38，P38丝裂原活化蛋白激酶；Bcl-2，白血病-2基因；Bax，细胞凋亡调控因子；Fas，肿瘤坏死因子受体超家族成员6；Caspase-8，半胱天冬氨酸蛋白酶-8；Bid，BH3相互作用域死亡激动因子；PERK，蛋白激酶R样内质网激酶；eiF2α，真核翻译起始因子2α激酶；ATF4，激活转录因子4；CHOP，C/EBP同源蛋白；m-BDNF，成熟脑源性神经营养因子；CREB，环磷腺苷反应元件结合蛋白；TrkB，原肌球蛋白相关激酶B；pro-BDNF，脑源性神经营养因子前体；p75NTR，p75神经营养因子受体。 图 1 柴胡-黄芩活性成分毒性作用机制 |
针对上述问题, 研究者们采取了一系列措施以减少柴胡、黄芩在用药过程中带来的毒副作用。第一, 药理实验数据表明, 使用低剂量柴胡少有毒性反应, 但高剂量柴胡伴随着毒性反应; 因此, 可通过合理的界定柴胡有效安全剂量范围及毒性剂量范围的方式, 为临床合理用药提供依据。第二, 对于临床上需要长期服用柴胡药物的患者, 需定期进行肝功能检查, 以及时调整或停止用药[13]。第三, 柴胡皂苷被认为是柴胡产生毒性时最重要的物质基础, 通过不同精制工艺得到的柴胡皂苷对小鼠产生的毒性大小有不同影响, 毒性物质主要存在于醇洗脱溶剂中, 经水洗脱后可以使部分毒性物质流失, 起到减毒的作用[14]。第四, 应用不同提取和炮制方法对柴胡毒性大小也存在影响, 首先, 与醇提法相比, 水提法会降低柴胡皂苷A(SSA)的急性毒性[15]; 其次, 醋炙柴胡可以降低柴胡的毒性, 减轻肝脏代谢的负担[16], 蜜炙则可以提高柴胡的安全剂量范围[17]。第五, 不同来源的柴胡中皂苷类、黄酮类、挥发油等成分的含量不同, 且发挥的功效也具有差异; 这提示在临床用药时应"辨证用药", 即在明确患者症状的同时, 还要充分考虑用药习惯、地区差异、用量的多少和配伍减毒、增效关系等因素[18]。第六, 配伍减毒, 研究发现甘草、白芍、当归的多种成分具有拮抗柴胡肝毒性的作用[19]。第七, 通过抑制关键代谢酶活性而降低柴胡毒性, 研究发现半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)通过影响磷脂和胆汁酸代谢, 在降低SSD引起的肝毒性损伤中发挥重要作用。Z-VAD-FMK作为一种广谱的Caspase抑制剂, 可以通过降低Caspase的活性逆转SSD引起的炎症[20]。综上所述, 目前已有较为成熟的方法用以降低柴胡、黄芩的毒性作用, 这为其在肺系疾病的临床用药提供了安全保障。
2 柴胡-黄芩药对治疗肺系疾病的临床应用柴胡-黄芩两药合用最早用于治疗发热性疾病、神经系统及消化系统疾病。近现代以来, 随着现代医药技术的不断进步, 柴胡、黄芩的活性成分、药理作用等被广泛研究, 为其临床研究提供了理论依据, 在很大程度上促进了该药对的发展。现代研究发现以该药对作为君臣药的中药复方, 例如小柴胡汤、大柴胡汤及柴胡渗湿汤等可广泛用于临床治疗支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺癌及肺纤维化等肺系疾病[21]。
2.1 小柴胡汤治疗肺系疾病的临床研究小柴胡汤广泛运用于内外妇儿等多种疾病见少阳证者, 在加减治疗内科疾病时, 尤其临床常见的肺系疾病, 当抓住"少阳枢机不利"以及"半表半里"的辨证要点对症治疗。张春霞等[22]在西医治疗基础上加用加味小柴胡汤治疗小儿支原体肺炎, 发现可以使患者体内CD4+、CD4+/CD8+的含量显著升高, 血清中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的释放减少。张涛[23]发现在临床治疗支气管哮喘施以小柴胡汤合桂枝茯苓丸, 疗效更为突出, 方剂中的柴胡、黄芩不仅可增强免疫系统功能, 对消除局部炎症反应、改善微循环均具有积极作用。吉俊嵘等[24]进一步总结发现, 与西医治疗相比, 小柴胡汤合桂枝茯苓丸治疗支气管肺炎可有效改善其肺功能, 降低炎症因子表达, 且不良反应少, 复发率低。余帮蝉等[25]发现, 小柴胡汤可以使慢性阻塞性肺病(COPD)患者的咳嗽、气急呼吸困难等临床症状明显减轻或消失。向杰等[26]进一步发现, COPD患者在服用小柴胡汤后, 肺功能及免疫功能得到有效改善。此外, 对于非小细胞肺癌的患者来说, 在化疗基础上加服小柴胡汤[27], 可有效缓解患者咳嗽、咯痰、痰血等症状, 且白细胞下降、血小板减少等不良反应的发生率明显降低。李悦斐等[28]应用小柴胡汤联合痰热清治疗慢性肺源性心脏病患者。结果发现不仅可以有效缓解机体呼吸困难情况, 使患者痰液易于咳出。降低肺动脉压力的同时还可以使患者通气情况得到改善, 还可有效调节免疫系统平衡。姜振[29]在口服羧甲司坦口服液的基础上加用小柴胡颗粒治疗慢性支气管炎患者。小柴胡颗粒成分中柴胡疏散少阳之邪; 半夏、生姜发挥和胃降逆止呕功效; 黄芩清泻少阳之热, 该方与慢性支气管炎病机相符。两者发挥协同作用, 减少了患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的释放, 显著改善了患者肺功能、咳嗽、发热及咽部疼痛等症状, 在临床治疗中效果显著[30]。
2.2 以柴胡、黄芩为主要药效成分的其他中药复方治疗肺系疾病的临床研究在肺系疾病的临床治疗中, 大柴胡汤、柴胡渗湿汤等也发挥了重要的作用。张仕娜等[31]初步证实大柴胡汤能有效降低热毒内结型脓毒症患者外周血炎症因子含量, 且未出现明显不良反应。贺志敏[32]发现大柴胡汤合桂枝茯苓丸辅治慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果较好, 能改善临床症状、肺功能和血气指标。该方中柴胡对血液免疫细胞的抑制活性及辅助T细胞有诱导作用, 并增强Ig G活性, 有利于提高机体免疫水平, 从而改善心肺功能[3]。柴胡渗湿汤是由小柴胡汤合薏苡仁、冬瓜仁、车前草、茯苓、石韦、杏仁、鱼腥草、生石膏组成[33], 以柴芩药对作为君药和臣药, 发现可以升高特发性肺纤维化患者体内氧分压, 有效地减轻咳嗽、憋喘等症状, 且服用后不会诱发肝肾功能损害等不良反应[34]。
3 柴胡-黄芩药对在肺系疾病中的药理作用基于广泛的现代药理研究, 总结发现柴芩药对可通过抗炎、抗氧化应激、抗病毒、调节免疫、调节代谢等多种药理作用治疗肺系疾病, 不仅能提高临床治疗效果, 也可减少不良反应。
3.1 抗炎炎症是一种常见的病理现象, 可导致严重的组织退化及局部水肿。研究表明柴胡、黄芩可有效抑制促炎细胞因子释放、减轻肺系炎症性病理损伤并促进炎性病变修复。黄芩可降低人核因子抑制蛋白(Iκ-Bα)的降解, 抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的过度表达, 从而抑制机体全身炎症反应, 减轻病理损伤并促进肺组织修复[35-37]。此外, 黄芩还可通过降低肺泡灌洗液中总细胞数量及蛋白质浓度水平[38], 减少MIP2和CXCL-1的分泌来降低炎症细胞因子表达, 从而减轻慢性阻塞性肺疾病小鼠炎症反应[39]。柴胡则通过阻断NF-kB信号通路, 抑制Ik-Bα和NF-kB p65的磷酸化, 降低血清及肺组织中促炎性细胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α的表达, 发挥抗炎作用[40-41]。
3.2 抗氧化应激氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态, 导致中性粒细胞炎性浸润, 蛋白酶分泌增加, 产生大量氧化中间产物, 其被认为是导致肺系疾病的一个重要因素。研究证实柴胡、黄芩均具有提高抗氧化酶活性、清除氧自由基、抑制氧化应激反应等功效。黄芩水提物在治疗肺系疾病时会通过调节机体内不同的指标, 发挥抗氧化应激作用。一方面, 通过提高超氧化物歧化酶(SOD)活性, 降低丙二醛(MDA)含量来降低肺损伤氧化应激损伤程度[42]。另一方面, 通过清除体内过度累积的自由基和发挥抗脂质过氧化作用来减轻内毒素血症大鼠体内的氧化应激损伤[43]。
3.3 调节免疫免疫失衡是慢性阻塞性肺病、支原体肺炎和脓毒症等多种疾病的重要表现形式。黄芩提取物可通过调控TCF蛋白、GSK-3β蛋白、β-连环蛋白(β-catenin)表达量, 升高T细胞亚群的CD4+水平, 降低中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞的浸润[44], 有效改善急性肺损伤小鼠的免疫功能[42]。三物黄芩汤通过促进T和B淋巴细胞增殖, 增强NK细胞活性, 改善巨噬细胞吞噬功能, 从而减轻小鼠肺炎损伤程度, 起到调节免疫的功能[45]。柴胡则通过改善由呼吸道合胞病毒导致的Th1/Th2细胞因子失衡, 调节机体免疫紊乱现象[46]。
3.4 抗病毒黄芩作为常用的清热解毒药可通过抑制病毒的增殖或通过提高机体免疫等机制发挥抗病毒作用。研究发现黄芩提取物通过降低病毒膜蛋白血凝素及神经氨酸苷酶活性来降低病毒的复制能力[47]。柴胡不仅能够抑制病毒对宿主细胞的感染, 还能够抑制病毒诱导的细胞因子生成, 具体表现在通过抑制TLR4-NF-κB信号通路降低呼吸道合胞病毒感染大鼠肺组织病毒载量[46]。柴胡-黄芩颗粒剂可下调自噬相关的蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1的表达水平, 并上调p-mTOR蛋白表达水平, 通过调节宿主细胞自噬而发挥抗病毒的作用[48]。
3.5 调节代谢代谢紊乱会诱发多种肺系疾病, 如慢性阻塞性肺病、脂质性肺炎、肺癌等[49]。黄芩可通过回调鸟嘌呤、胸腺嘧啶核苷、花生4烯酸等多种内源性代谢物含量, 干预苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成, 组氨酸代谢等通路, 发挥治疗呼吸道合胞病毒肺炎的作用[50]。生黄芩可通过调节D-谷氨酰胺与D-谷氨酸代谢通路和鞘脂类代谢通路抑制肺损伤的炎症反应, 而酒黄芩会通过回调肺损伤小鼠粪便中苯丙氨酸含量, 作用于苯丙氨酸代谢通路抑制炎症反应[51]。
4 柴胡-黄芩药对中的活性成分及作用机制柴胡中活性成分主要包括皂苷类、黄酮类、多糖类、挥发油类等; 黄芩中活性成分主要包含黄酮类、多糖类及挥发油类。以柴芩药对中4种主要活性成分柴胡皂苷A(SSA)、柴胡皂苷D(SSD)、黄芩苷(Baicalin)、黄芩素(Baicalein)为例, 归纳了柴芩药对中活性成分通过多成分、多靶点、多途径调控疾病相关靶点及信号通路治疗肺系疾病的作用机制, 见图 2。
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| 注：CHK2，细胞周期检查点激酶2；P53，抑癌基因p53；PIGS，磷脂酰肌醇糖基锚生物合成S类蛋白；Cytc，细胞色素c；Caspase-9，半胱天冬氨酸蛋白酶-9；Caspase-3，半胱天冬氨酸蛋白酶-3；TLR4，Toll样受体4；MyD88，髓样分化初级应答蛋白88；I-κB，人核因子κB抑制蛋白α；IL-1β，白细胞介素-1β；TGF-β，转化生长因子-β；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）；TGF-βⅡ，转化生长因子-β2；CAMKⅡ，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ；Nrf2，核因子E2相关因子2；HO-1，血红素加氧酶-1；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；P38，P38丝裂原活化蛋白激酶；Apaf-1，凋亡蛋白酶激活因子-1；SDF-1，基质细胞衍生因子。 图 2 柴胡-黄芩活性成分治疗肺系疾病的作用机制 |
柴胡皂苷作为柴胡中的主要活性成分, 柴胡皂苷A与柴胡皂苷D均具有较强的抗炎、抗氧化及抗肿瘤作用[52]。抗炎作用主要通过作用于NF-κB信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路实现。抗氧化作用是通过激活Nrf2信号, 降低自由基活性氧和MDA含量, 升高超氧化歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶活性[53]。抗肿瘤作用可通过抑制信号传导及转录激活蛋白磷酸化, 以剂量依赖性方式抑制肺癌细胞增殖, 诱导细胞周期停滞和凋亡[54-55]。
4.2 黄酮类黄芩中黄酮类成分主要包括黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等; 柴胡中包括槲皮素、芦丁等。黄酮类成分治疗肺系疾病时主要发挥了抗氧化、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等功效。黄芩苷可能通过作用于蛋白激酶B、AMP依赖的蛋白激酶(AMP-AMPK)等多种信号通路, 减轻炎症反应、抑制肺纤维化细胞增殖[56]、诱导肿瘤细胞凋亡和自噬[57-58]。黄芩素可通过作用于MAPK和NF-κB信号通路介导炎症反应, 逆转肺组织凋亡和自噬[59-60]。槲皮素及芦丁则主要作用于NF-κB信号通路抑制炎症因子表达及发挥抗氧化作用, 减轻机体的炎症反应[61-62]。
4.3 多糖类柴胡多糖具有增强免疫、抗病毒的功效, 黄芩多糖具有抗氧化、调节免疫的功效[63]。柴胡多糖可通过调节巨噬细胞中的Toll样受体TLR4信号传导激活NF-kB信号通路来减轻脂多糖(LPS)刺激的炎症反应[64], 并通过抑制炎症因子释放和补体的过度激活等方式减轻LPS诱导的急性肺损伤[65]。另一项研究表明, 柴芩多糖通过抑制内毒素血症大鼠肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的释放, 减少肺组织细胞凋亡、升高超氧化物歧化酶的活性发挥治疗作用[66]。黄芩多糖可以显著增强机体免疫功能, 促进巨噬细胞的活化和细胞免疫的增强, 从而提高机体对病原微生物的抵抗能力[67]。此外, 还可以抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭, 诱导肿瘤细胞凋亡, 从而对多种肿瘤如肺癌、肝癌等具有抗肿瘤作用[68]。
5 总结与展望中医对肺部疾病病因病机进行探讨, 认为"热、毒、痰、瘀"贯穿疾病的始终。"热、毒"为发病基础, "痰、瘀"为致病因素。中医在治疗肺系疾病时强调"分期论治"理论, 通过对疾病不同阶段的辨证, 明确各阶段的治疗方法, 有助于更精确地把握疾病的变化规律, 为选择合适的方药提供依据[69]。中医在治疗肺系疾病时应用治未病理论, 综合病因病机, 运用中医药养生调摄手段, 对肺系病症的防治和患者的康复具有重要的指导意义[70]。现代研究表明, 以柴胡、黄芩为核心药对的各类方剂被广泛应用于支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺癌、肺结核、肺源性心脏病等肺系疾病。在治疗时能显著提高临床治疗有效率、缩短疗程, 改善患者病理状态、减少不良反应的发生。
通过基础研究已经发现柴芩药对在临床治疗肺系疾病时效果较好, 但对于病情较重的患者常联合现代医疗技术加以治疗, 这主要是因为中医药治疗是多元化的诊治过程 [71], 通过辨证不同时期的证候调整治疗时使用的方剂及用量, 为临床应用提供安全可靠的科学依据。总的来说, 柴胡、黄芩有调节代谢、抗炎、抗氧化应激、调节免疫、抗病毒等药理作用, 其作用机制与柴胡皂苷类、黄酮类及多糖类成分抑制NF-κB、NF-κB-NLRP3、Wnt/PCP等信号通路激活, 降低促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β表达、调节抗氧化剂谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平, 升高CD4+/CD8+、CD4+、CD8+水平, 改善Th1/Th2细胞因子的免疫失衡, 促进肿瘤细胞凋亡等有关。柴芩药对配伍后可增加柴胡皂苷A和黄芩苷等有效成分的溶出度并增加疗效。
有研究者通过网络药理学发现柴芩药对可能通过抗炎抗病毒作用治疗肺炎, 但体内外药效评价及作用机制研究报道甚少。有部分研究者通过非靶向代谢组学发现了一批有价值的关键代谢物, 但内源性代谢物不仅仅是末端产物, 还具有激活蛋白信号通路、改变表观遗传机制等功能, 类似于对机体"二次打击"[72-73]。因此有必要进一步探索柴芩药对通过调控关键代谢物治疗疾病的作用机制。同样值得注意的是, 目前多从单一活性成分出发来开展作用机制研究, 而成分间的协同作用研究不足。在未来的研究中, 建议以配伍后溶出度显著增加的成分为研究对象, 进行配伍增效机制及配伍优化研究。
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