随着人们生活方式和饮食习惯的改变, 中国每年约有300多万人发生脑卒中, 并且脑卒中发病率正在以每年8.7%的速度逐年上升^[1], 其中约90%的患者会出现患侧肢体痉挛^[2]。其临床表现为肌群不协调、腱反射亢进、"挎篮"和"划圈"的异常姿势。偏瘫患者肢体的恢复会经历Brunnstrom6个分期, 即BrunnstromⅠ期(软瘫期, 肌力及肌张力低下)、BrunnstromⅡ期(轻度痉挛并出现联合反应)、BrunnstromⅢ期(痉挛加剧且可随意引起协同动作)、BrunnstromⅣ期(痉挛减弱及出现分离性运动)、BrunnstromⅤ期(自主性运动建立)、BrunnstromⅥ期(共同运动及痉挛消失, 协调运动接近正常), 而本病恢复的关键在第三阶段患者逐渐出现痉挛时使其肌张力逐步降低, 出现分离运动^[3]。如果偏瘫患者不能得到及时有效的治疗, 将无法重新回归社会与家庭, 因此缓解肌肉痉挛十分重要^[4]。目前在临床上有多种治疗与康复方案。西医的治疗主要包括药物治疗和物理治疗, 前者以A型肉毒素、巴氯芬为主, 后者包括康复训练、经颅磁刺激等。虽然药物治疗和物理治疗具有一定成效, 但前者会给患者带来乏力嗜睡以及肝肾损伤, 并引起药物依赖性, 后者需要投入大量人力资源、康复设备以及恢复时间。世界卫生组织指出, 针刺可以有效治疗卒中及其后遗症, 并且具有简便廉验等特点^[5]。

此病可以参考中医的"筋病""痉证", 《临证指南医案·中风》曰: "若肢体拘挛, 半身不遂……风阳夹痰火壅塞, 以致营卫脉络失和。"病机主要是肝肾精血亏虚, 风痰阻络, 气滞血瘀, 经筋失于濡养而痉挛。病理因素包括风、火、痰、瘀、虚, 发病初期属于本虚标实, 恢复期则以虚为主。针刺具有滋补肝肾^[6], 潜阳熄风, 活血通络^[7]的作用。目前西医对本病的发病机制尚不明确, 大体可分为反射性介导与非反射性介导机制^[8], 其中神经反射介导机制失调是当卒中病灶发生在大脑皮质或内囊时, 皮质-网状投射神经受损, 脑桥网状脊髓束兴奋性升高, 延髓网状脊髓束抑制作用下降, 使脊髓运动神经元兴奋性升高, 出现上肢屈肌和下肢伸肌痉挛的症状^[9-10]; 非反射性介导机制是指在脑卒中发生后肌肉组织结构、代谢和功能等发生变化, 与正常肌纤维相比, 痉挛后肌纤维反射机械性下降, 肌纤维刚度增加与横截面积降低。其他潜在的发生机制包括脊髓运动神经元的改变, 肌梭运动系统性增强等^[11]。文章通过论述针刺减少神经元凋亡、重塑皮质脊髓束、调节神经递质、降低脊髓前角运动元兴奋性、协调主动肌与拮抗肌等途径治疗痉挛性偏瘫的机制。

1 减少神经元凋亡 1.1 促进脑部血液循环 1.1.1 调神通络针法

蛋白激酶C(PKC)是神经元内信号转导过程中重要的蛋白激酶, 当缺血发生后PKC会使神经元产生大量有害因子, 扩大脑梗死面积。蛋白激酶Cγ(PKCγ)、蛋白激酶Cδ(PKCδ)是PKC家族中的同工酶, 具有促进兴奋毒性氨基酸释放的作用, 加重神经元缺血性损害。调神通络针法可以抑制PKC, 并减少合成PKCγ与PKCδ蛋白, 增加脑部循环血量, 减少神经元凋亡, 促进肢体功能恢复。有研究发现与单纯四肢联动康复训练相比, 调神通络针法联合四肢联动康复训练可明显改善卒中后偏瘫患者的基底动脉、椎动脉与颈内动脉的血流速度, 增强主动肌与拮抗肌协调性, 改善偏瘫症状^[12]。

1.1.2 醒脑开窍针法

石学敏院士认为本病的病机为窍闭神匿, 神不导气, 瘀血痰浊阻滞经络, 筋脉失于濡养, 出现肢体痉挛性偏瘫。他在临床实践中把传统针灸和西医理论相结合, 采用醒脑开窍法醒神调神、开窍启闭、协调阴阳。醒脑开窍针刺法的操作采用科学的手法量学标准, 选穴包括特定腧穴组成主穴处方, 并根据患者具体情况进行加减配穴, 基础研究证实卒中发生后患者脑部血液循环受阻导致脑组织缺血缺氧进而坏死, 发生运动功能障碍。而醒脑开窍针刺法可以加快大脑中动脉和基底动脉的平均血流速度, 降低中动脉的脉动指数^[13]。针刺内关可改善心功能, 加快大脑中动脉血流, 加速新血管生长; 针刺水沟可使大脑的营养消耗减少; 针刺三阴交可以提高相关脑区增加葡萄糖的摄取; 针刺委中可以引起小脑的调节性反应, 抑制中脑前回活动。徐渊等^[14]将卒中偏瘫患者进行针刺结合改良强制性运动治疗, 治疗组予醒脑开窍针刺, 对照组则予假针刺, 结果表明单位时间内治疗组大脑中动脉的血流量高于对照组, 治疗组患者偏瘫症状改善更加明显。

1.1.3 岭南头皮针

岭南头皮针将头部分为阳明区、少阳区、厥阴区、太阳区, 分别是大脑额叶、颞叶、顶叶、枕叶的体表投影区。针刺头皮部穴位可产生内源性血管扩张物质一氧化氮(NO), 其具有促进脑部微循环、抗自由基及稳定溶酶体膜的作用。当卒中发生时, 剧烈的氧化应激反应会释放出大量的内皮素-1(ET-1), 其可使神经元释放大量兴奋性氨基酸, 促进钙离子内流, 发生神经元凋亡。研究表明, 岭南头皮针可以明显升高NO水平, 降低ET-1水平, 提高大脑中动脉及大脑前动脉的血流最大峰值与平均流速, 患者偏瘫症状改善明显^[15]。

1.2 抑制炎症反应

脑缺血再灌注损伤的机制与炎症级联反应十分密切。缺血性卒中发生后脑组织的炎性因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等, 炎性因子过度释放活化出现炎症级联反应, 释放过量氧自由基、蛋白水解酶等, 损伤脑血管内皮细胞和血-脑脊液屏障, 使大脑皮质运动区和上运动神经元功能受损, 出现肢体功能障碍。研究表明针刺抑制促炎性因子表达和促进抗炎性因子表达^[16], 促进脑组织释放抗氧化物质, 提高抗氧化能力。

TNF分为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β), 其中TNF-α会增加毛细血管内皮细胞通透性, 引起血管收缩, 加重缺血性脑损伤及水肿。IL-6由激活的星形胶质细胞分泌, 在缺血性卒中发生后24 h达到高峰, 但是短时间内过量的IL-6会加剧对脑细胞及内皮细胞的损伤^[17]。IL-1β是一种炎症细胞强烈趋化因子, 可以促进炎症介质对脑细胞的损伤, 并上调细胞间黏附分子-1(ICAM-1), 引起微血管持续性低灌注。而白细胞介素-10(IL-10)是一种负调节细胞因子, 可以抑制巨噬细胞分泌TNF、IL-6和趋化因子, 拮抗TNF、IL-1β等介导的促炎反应, 并抑制炎症细胞因子受体的表达及激活。实验表明通过针刺醒脑开窍主穴人中、三阴交等主穴可以有效降低患者体内的TNF-α和IL-6水平, 提高IL-10的水平, 明显改善临床症状^[18]。

此外炎症反应与核转录因子-κB(NFκB)信号激活密切相关, 脑卒中发生后缺血缺氧的病理状态会激活IκB激酶(IKK), 降解NF-κB的核因子抑制蛋白(IκB), 激活NF-κB信号通路, NF-κB二聚体发生核异位后与DNA上相应的κB位点发生结合, 加快炎症相关基因转录, 促进炎症因子IL-6、TNF-α释放到细胞外, 引起炎症级联反应。Huang等^[19]发现针刺可上调NF-κB抑制蛋白IκB-α的表达, 抑制NF-κB通路激活, 减少炎症反应。而针刺不仅可以直接抑制NF-κB信号通路, 还可以通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路抑制NF-κB信号, 减轻脑组织内炎症损伤^[20-22]。小胶质细胞(MG)是中枢神经监视内环境稳态的免疫细胞, 由于缺血性脑卒中发生后的病理阶段影响和微环境的改变, 活化的MG可极化成促炎型M1样表型和抗炎型M2样表型, Liu等^[23]发现通过针刺大脑中动脉闭塞大鼠的百会和大椎可抑制NF-κB通路, 不仅减少皮质MG坏死, 并且减少MG向促炎型M1表型的转化, 减轻对脑组织的损伤。

2 重塑皮质脊髓束

皮质脊髓束(CST)是大脑控制四肢肌肉进行精细运动的主要信号下行传输途径^[24]。其上运动神经元起自大脑运动前区、辅助运动区、顶叶等, 经放射冠与对侧神经纤维组成外侧皮质脊髓束, 少部分形成前皮质脊髓束, 止于脊髓前灰柱的下运动神经元。CST完整性可做为预测卒中后运动功能恢复的生物标志物。各向异性分数(FA)是检查脑白质纤维束结构是否完整的标志, 是评估卒中后皮质脊髓束结构完整性的重要指标^[25]。研究表明针刺可通过延缓华勒氏变性、促进神经生长因子及神经生长相关蛋白43合成释放等途径重塑CST^[26]。钱跃等^[27]予对照组患者基础药物治疗及常规康复治疗, 试验组患者在对照组基础上加用醒脑开窍针刺法, 结果发现试验组患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分降低, 简化Fugl-Meyer评分升高, CST平均FA值升高, 且优于对照组。并且使用扩散张量成像技术发现试验组患者经过醒脑开窍针刺治疗后CST增粗更明显。因此针刺可促进脑梗死患者的CST重塑, 改善神经功能缺损, 提高运动功能。

3 调节神经递质 3.1 避免神经元兴奋性毒性

卒中发生后, 缺血和缺氧的病理环境会导致兴奋性神经递质谷氨酸(Glu)转运蛋白活性受损, 继而Glu在突触间隙不断积累, 出现Glu的增多以及抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的降低, 从而使神经元过度兴奋。研究发现密波电针脑缺血肢体痉挛大鼠的曲池穴和阳陵泉穴可抑制其大脑皮质中Glu表达, 促进GABA表达, 通过调节"GABA-Glu"平衡从而改善痉挛^[28]。兴奋性神经递质Glu产生痉挛的机制: 1)激活下游细胞外信号调节细胞外调节蛋白激酶(ERK), 减少合成神经营养因子, 出现神经元兴奋毒性。2)与突触后膜上的受体结合, 使钠离子内流引起膜去极化, 神经元开始兴奋, 从而引起肢体痉挛状态^[29]。GABA的抗痉挛机制: 1)与激活剂结合后激活G蛋白, 降低突触前膜钙离子通透性, 抑制钙离子内流, 产生突触前抑制或通过激活钾离子通道产生慢抑制性突触后电位及突触抑制, 降低神经元兴奋性, 减轻肌肉痉挛。2)促进GABA转运蛋白-3/4在反应性星形胶质细胞中的表达, 降低痉挛性偏瘫患者肢体的肌张力。3)与γ-氨基丁酸a型受体(GABAa受体)结合, 开放突触后膜GABAa通道, 氯离子内流, 突触后膜超极化, 产生快速抑制性突触后电位, 抑制神经元放电, 产生突触后抑制^[30]。

研究显示, 针刺不仅可以直接提高GABA含量或促进GABA受体表达, 降低神经元兴奋性, 抑制肌肉痉挛; 还可以提高痉挛大鼠血清中脑源性神经营养因子含量, 进而缓解肢体痉挛。脑源性神经营养因子(BDNF)是一种小分子碱性蛋白, 可以提高神经元对氧自由基的耐受, 促进脑梗死大鼠功能恢复^[31]。BDNF通过突触前、后两种调控机制缓解肢体痉挛, 一方面BDNF与酪氨酸激酶B(TrkB)结合可促进ERK等合成, 激活信号传导通路, 发挥其调节作用, 此即BDNF的突触前调控机制; 另一方面BDNF在GABA能神经能突触可塑性起着关键作用, BDNF可以增强海马GABA的转录活性, 促进GABA与GABAa的表达^[32], 影响到Glu和GABA能突触后神经递质受体的数量和分布, 此即BDNF的突触后调控机制。谢志强等^[33]使用密波电针针刺造模大鼠的阳陵泉、曲池后, 发现造模大鼠大脑皮质BDNF、TrkB、GABAa表达均升高, 大鼠痉挛状态得到缓解。

3.2 调节GABA受体环境

内源性阿片样物质(OLS)是痉挛发病过程中重要的多肽类神经递质, 包括内啡肽、强啡肽、脑啡肽、内吗啡肽、痛敏肽等。高频率的电针刺激会促进脊髓强啡肽的释放, 降低脊髓运动神经元的兴奋性, 从而缓解肌肉痉挛。王春琛等^[34]通过针刺卒中后肢体痉挛大鼠夹脊穴发现促进脑纹状体-内啡肽分泌水平的分泌, 进而调节GABA受体环境, 从而减轻痉挛。

4 降低脊髓前角运动元兴奋性

卒中后大脑上运动神经元功能受损, 中枢神经对脊髓运动神经元的抑制作用减弱, 脊髓前角的γ运动神经元功能亢进, 激活γ-肌梭系统, Ia初级与Ⅱ类次级传入信号增强, 脊髓α运动神经元兴奋性随之增加, α-γ运动环路的兴奋性增强, 导致患侧肢体优势肌群肌张力增高及相应拮抗肌的肌张力降低^[35]。针刺健侧可以抑制前角γ运动神经元反射, 降低肌电图F波的波幅, 缓解肌肉过度牵拉。当神经接收到刺激后沿运动神经传导至脊髓, 兴奋脊髓前角细胞, 继而神经冲动沿运动神经传出至肌肉并在肌肉被记录时产生F波。F波用来监测脊髓前角运动细胞兴奋性, 其出现频率与肌肉紧张度呈正比。H反射是α运动神经元发生兴奋频率和数量的指标, 具有监测传导通路上感觉及运动纤维的功能状态的作用。滕飞等^[36]将脑缺血性卒中后痉挛性偏瘫患者分为小刺激组、中刺激组和大刺激组, 结果表明针刺治疗后各组的H反射与F波均有改善, 但小刺激量组的H反射与F波变化更明显, 该组患者的偏瘫症状改善更好。

5 协调主动肌与拮抗肌

卒中后脑组织的缺血坏死, 会升高脊髓前角运动神经元的兴奋性, 导致主动肌的肌张力升高, 破坏主动肌和拮抗肌的平衡, 出现肢体痉挛^[37]。上肢痉挛的肌群主要是上肢前内侧的屈肌肌群, 拮抗肌是外侧的伸肌肌群。下肢痉挛的主动肌主要为大腿前内方及小腿后方的肌群, 拮抗肌为半腱肌、股二头肌等。所以治疗肢体痉挛的重点是加强上肢伸肌及下肢屈肌的力量, 降低上肢屈肌及下肢伸肌力量, 促进肢体出现分离运动。

交互抑制是一种突触后抑制, 是指当主动肌的运动神经元受到刺激兴奋时, 其相应的拮抗肌的神经元则会被抑制^[38]。在交互抑制的作用下, 针刺拮抗肌可以协调其与主动肌之间的平衡。有研究发现针刺治疗痉挛性偏瘫选择拮抗肌的穴位较多, 支持度最高的穴位关联群位于拮抗肌附着部, 比如阳陵泉、足三里、外关等; 穴位聚类树状图显示, 治疗痉挛的经穴主要位于拮抗肌附着部, 如合谷、曲池、外关等^[39]。周晓玲等^[40]在对照组常规康复的基础上使用电针针刺拮抗肌取穴, 观察组患者的血清GABA水平上升明显, 关节活动度、肢体活动功能改善较好, 神经元特异性烯醇化酶、神经肽Y水平降低, 患者偏瘫症状改善明显。肌肉的运动点多位于神经的入肌处和肌腹, 是神经兴奋性最高的部位。针刺拮抗肌肌肉运动点后, 痛觉信号传导到大脑皮质中央后回, 整合后由锥体系或锥体外系传出, 提高拮抗肌的肌张力, 从而抑制主动肌的痉挛。针刺肱三头肌、腕伸肌、伸指总肌的运动点可抑制上肢屈肌痉挛。针刺股二头肌、腓骨长肌、腓骨短肌的运动点可抑制下肢伸肌痉挛。张译尹等^[41]将试验组患者进行电针针刺步行核心肌肉运动点, 与对照组常规针刺环跳穴等相比, 试验组患者的徒手肌力评定、Holden步行功能分级量表评分均优于对照组, 试验组患者的偏瘫症状改善更明显, 步行平衡能力更强。

此外也有研究发现针刺上肢屈肌及下肢伸肌的经筋结点^[42]及起止点^[43]可协调主动肌与拮抗肌之间的肌张力, 其机制包括针刺可减少血清中TNF-α、IL-6和C反应蛋白等炎性细胞因子表达, 调节Glu与GABA平衡, 降低主动肌的肌张力, 缓解肌肉痉挛。

6 问题与展望

综上所述, 针刺可以通过以上五种机制干预卒中后痉挛的病理状态, 提高痉挛偏瘫患肢的肌力、步频、步幅、支撑向时间, 降低偏瘫患肢的肌张力, 通过总结相关研究发现以下问题尚待解决: 1)针刺治疗痉挛性偏瘫现阶段机制研究多为单机制途径, 期待有研究完整的论述痉挛性偏瘫的病理生理变化, 明确针刺多通道多靶点治疗痉挛性偏瘫的机制。2)目前所纳入的临床研究对象多为单中心、小样本资料, 应进行大样本、多中心的高质量随机对照试验, 并适当延长随访期, 以此比较针刺和与局部注射肉毒素等西药的长期疗效, 以突出针刺治疗该病的优势。未来的展望: 1)肠道菌群在脑卒中的转归预后十分重要^[44], 肠道菌群可从神经、内分泌、细菌产物等多种途径影响脑卒中患者的病情发展^[45], 现已有研究表明针刺可以改善肠道内的有益菌群, 调节脑肠轴治疗肢体障碍, 但相关机制仍未明确, 因此应加大力度研究针刺如何通过影响肠道微生物组的物种丰富度和整体微生物多样性治疗痉挛性瘫痪, 完善中医在"肠道菌群-肠-脑轴"方面的基础理论研究。2)本病的治疗关键阶段为患者在BrunnstromⅢ期痉挛加剧, 可随意引起协同动作时使其肌张力逐步降低, 出现分离运动, 因此应开展相关研究确定针刺在Brunnstrom 6个分期中最佳的介入时机, 以及不同分期的针刺刺激量、针刺最佳疗程; 结合针刺手法量学、现代系统生物学、力学生物学、人工智能等先进技术对痉挛肌肉生物学特性进行科学的研究, 突出痉挛性偏瘫各个时期的针刺治疗特点, 明确疗效量化标准, 形成完善的治疗体系或临床路径。3)针刺治疗该病的研究多限于调节神经递质, 协调主动肌与拮抗肌, 减轻炎症反应等方面, 有关针刺对皮质脊髓束恢复的研究较少, 未来可进行针刺对皮质脊髓束的基础研究和临床研究, 阐明针刺重塑CST的生物学机制。4)目前中国脑卒中人数分布不均, 主要表现为北方高南方低, 中部地区突出^[46], 因此可建立区域卒中后痉挛性瘫痪的数据库, 逐步建立成熟的针刺科学大数据平台, 为临床应用与科学研究提供更精准的数据支撑。