胃脘痛，指上腹部近心窝处疼痛，常伴随显著不适感，影响患者进食和日常生活，降低其生活质量^[1]。作为临床常见病症，其全球发病率呈现持续上升趋势，造成了沉重的疾病负担^[2-3]。尽管《胃脘痛中医诊疗专家共识意见（2017）》指出，急/慢性胃炎、功能性消化不良及消化性溃疡等为其常见病因，但上述疾病的病因学及病理生理机制尚未完全明确，且临床诊断标准亦存在一定的异质性。当前临床常规治疗（如抑酸剂、促动力药等）虽能在一定程度上缓解症状，但对部分患者效果并不稳定，复发率高，难以根治^[5]。现代研究日益明确心理因素（特别是焦虑、抑郁）在功能性胃肠病（如功能性消化不良、肠易激综合征）中的作用^[7]。在现代社会应激因素增多的背景下，情志失调被认为是诱发和加重胃脘痛症状的重要因素，两者常形成相互影响的恶性循环^[6]。情志失调在中医学中主要指怒、喜、思、悲、恐等基本情绪的失约，其与现代常见的焦虑、抑郁）等负性心理状态存在关联^[9]。然而，传统观察性研究因难以避免混杂因素干扰，在确立焦虑、抑郁等情志因素对胃脘痛的因果作用方面存在局限。

与西医学视角相补充，中医学对胃脘痛有着系统的理论认识，其核心病机强调情志内伤（如“怒伤肝”与“思伤脾”等扰乱气机而致胃脘痛）^[7]。这与现代医学“脑-肠轴”理论高度契合，均揭示了持续的负性心理状态通过神经、内分泌及免疫等途径调控胃肠功能与感觉的复杂互动关系^[8]。然而，针对“思”“悲”等情志因素作为重要致病因素的系统研究及其针对性干预策略的发展，仍需进一步探索。

基于此，本研究旨在通过孟德尔随机化方法，从遗传学角度验证焦虑、抑郁等情志因素与胃脘痛（以功能性胃肠病为代表）之间的潜在因果关联^[9]。该方法利用大样本全基因组关联研究（GenomeWide Association Study，GWAS）数据，筛选与焦虑、抑郁显著相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量，以希克服传统观察性研究的混杂偏倚与反向因果问题，进而推断情志与胃脘痛相关疾病之间的潜在因果关系^[10]。本研究旨在为中医“情志内伤致胃脘痛”理论提供基于遗传学的证据，并探索为胃脘痛（特别是与情志相关的胃脘痛）的针对性预防及情志调节干预策略提供科学依据。

1 材料与方法 1.1 研究设计与流程

本研究使用公开数据库，筛选了怒、喜、思、悲、恐5种情志的SNPs作为工具变量。所关注的胃脘痛包含食管炎、肠易激综合征、胃溃疡、功能性消化不良、慢性胃炎。本研究严格遵循MR指南要求的三大核心假设，即所选工具变量与对应的多种情志应强相关（P < 5×10^-6），确保工具变量的有效性；工具变量必须独立于混杂因素，排除干扰；工具变量对胃脘痛的影响应完全通过所关联的情志介导，确保因果稳定性。本研究MR流程图，如图 1。

1.2 数据来源

本研究使用国际流行病学联盟（Integrative Epidemiology Unit，IEU）公开的GWAS数据、英国生物银行（UK Biobank，UKB）以及芬兰Finn Gen数据库等权威数据源，开展了深入的探索性分析。由于研究是基于已公开的、去身份化的遗传数据进行，因此无需额外的伦理审查支持或参与者的知情同意。本研究涉及的暴露因素广泛，涵盖了怒、喜、思、悲、恐，共计5种情志，所选用的GWAS数据，是通过选取精神医学或现代心理学研究中与之核心情绪特征最接近的表型来近似代表，如“悲”主要基于抑郁症状或抑郁症的GWAS数据，“思”基于焦虑相关特质或疾病的GWAS数据。研究的主要结局指标则聚焦于食管炎、肠易激综合征、胃溃疡、功能性消化不良、慢性胃炎。各样本编号、名称、样本数等见表 1和表 2。

1.3 工具变量与MR

在本研究中，为确保选取的情志相关遗传变异数据的质量，我们实施了一系列严格的质量控制措施^[11]。首先，设定P < 5×10^-6作为首要的筛选标准，这一阈值的选择旨在确保所选变异与对应情志之间存在显著的统计学关联^[15]；其次，为消除连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）对结果的影响，采用了更为严格的筛选条件，即选取r < 0.01，且10 000 kb以上的SNPs进行LD去除^[12]，这一步骤有助于减少遗传变异间的连锁关系而导致的虚假关联；此外，排除F值统计量 < 10的变异，F=R（N-k-1）/[k（1-R）]，其中R代表变异与情志之间的相关性系数，N为样本总数，k为模型中除截距项外的参数个数。通过这一步骤，我们能够进一步筛选出那些对模型贡献较小、可能由随机误差引起的变异，从而提高研究的准确性和可靠性。

1.4 统计学分析

在进行MR分析时，逆方差加权法（inverse variance weighting，IVW）常作为参考标准，同时采用IVW和MR-Egger方法来评估结果的异质性，P < 0.05即表明存在异质性；MR-Egger方法还用于检测工具变量的多效性，P>0.05则表明无显著的水平多效性，意味着选定的工具变量不会通过除暴露以外的路径显著影响结果。此外，为验证结果的稳健性，会进行敏感性分析，如留一法（leave-one-out test），以确定是否存在离群值并评估去除特定SNPs后的影响。为增强结果的稳定性，还会采用加权中位数法和加权模式法进行进一步分析。

本研究使用R4.3.1版本以及gwasglue、TwoSampleMR等R包进行数据处理、统计以及绘图，并使用ChiPlot（https://www.chiplot.online/）绘制了相关性热图。

2 结果

本研究以IVW方法P < 0.05为阳性结果，发现共有8个阳性结果被纳入后续研究，如图 2。将阳性结果进行5种方法分析并绘制森林图，见图 3。IVW显示，悲与四种胃脘痛相关疾病的发病风险增加存在因果关联，分别为慢性胃炎（OR=1.39，95%CI：1.18~1.63，P < 0.01）、功能性消化不良（OR= 1.27，95%CI：1.06~1.52，P < 0.01）、胃溃疡（OR=1.60，95%CI：1.31~1.96，P < 0.01）、肠易激综合征（OR=1.49，95%CI：1.26~1.76，P < 0.01）；思（焦虑）同样与上述四种疾病的风险增加存在因果关联，分别为慢性胃炎（OR=1.88，95%CI：1.12~3.17，P < 0.01）、功能性消化不良（OR=2.40，95%CI：1.46~3.94，P < 0.01）、胃溃疡（OR=2.83，95%CI：1.61~4.98，P < 0.01）、肠易激综合征（OR=2.76，95%CI：1.68~4.56，P < 0.01）。经过异质性与多效性检验后，Q_pval均>0.05，表明本研究不存在异质性与多效性，见表 3。

3 讨论

本研究结果提示，思（焦虑）、悲（抑郁）显著增加了慢性胃炎、功能性消化不良、胃溃疡及肠易激综合征等胃脘痛相关疾病的发病风险。这一发现为中医“情志内伤致胃脘痛”的核心理论提供了关键遗传学证据支持，印证了情志因素是胃脘痛发病的内在动因。

胃脘痛病机虽涉及多种因素，然其本常责之于情志不遂、肝失疏泄导致的中焦气机升降失常^[13]。《内经》提出“思伤脾”“悲伤肺”，后世医家发展出“肝郁乘脾”理论，指出忧思抑郁（思/悲）引发肝气郁结，进而横逆犯胃或克伐脾土，最终导致胃失和降或脾失健运而发为胃脘痛的动态病机演变过程^[14]。《景岳全书·泄泻》亦云：“凡遇怒气便作泄泻者，必先怒时挟食，致伤脾胃。”^[15]《中药新药临床研究指导原则》指出，情志致病因素贯穿于胃肠疾病核心证型（如肝胃不和、脾胃虚弱等）的病理演变过程^[16]。

情志因素与胃脘痛的因果关联，“肝郁乘脾”病机得到解释，同时与现代医学“脑-肠轴”理论框架高度一致^[17]。研究表明，焦虑抑郁状态可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），导致皮质醇水平升高，进而抑制表皮生长因子（EGF）、前列腺素E₂（PGE₂）等胃黏膜修复因子的表达与功能，参与黏膜损伤及溃疡形成与进展^[18]。这一过程可视为中医“肝气郁结，日久化火，灼伤胃络”病机演变的现代生物学体现，解释了肝郁乘脾导致胃溃疡、慢性胃炎、胃痛、吞酸等症状的微观基础。焦虑状态下，功能性消化不良患者的内脏高敏感性和胃肠动力障碍会通过5-羟色胺（5-HT）信号通路增强痛觉感知而加重^[19]。此机制恰与中医“肝气郁结，横逆犯胃，胃失和降”所致之脘腹痞闷、胀满疼痛的病机高度吻合。

研究发现，抑郁症患者常出现肠道菌群显著失调（如厚壁菌门/拟杆菌门比值异常）。这种失调可能由Toll样受体4（TLR4）等免疫细胞受体参与，并通过短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物的紊乱，影响肠道免疫、通透性及神经信号传导，进而参与肠易激综合征（IBS）腹痛、腹泻等症状的发生 ^[20-23]。这一发现与《医方考》中“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻”的理论阐述相符。临床研究报道，应用痛泻要方加味干预腹泻型肠易激综合征（IBS-D）肝郁脾虚证患者，有助于提升临床疗效、改善临床症状及中医证候积分、降低复发率^[24]。从治疗学角度反证了“肝郁乘脾”是IBS-D的核心病机，也证实了情志因素的关键作用。

中医理论从整体出发系统揭示了情志内伤（尤以肝气郁结为核心）导致胃脘痛的动态病机演变规律，为临床实践提供理论指导。《素问·六元正纪大论》早有明训：“木郁之发……民病胃脘当心而痛”，指出肝气郁滞是胃脘痛之源^[25]。其核心在于肝主疏泄而调畅气机，忧思抑郁则肝郁气滞，疏泄失职。若横逆犯胃则胃失和降，发为痞满、嗳气（功能性消化不良）^[26]；若气郁日久化火，灼伤胃络，可见胃痛、吞酸（胃溃疡、慢性胃炎）^[27]；若肝郁乘脾，脾运失健，湿浊内生，下注大肠，则成泄泻（腹泻型肠易激综合征）^[28]。一项网状Meta分析显示，对于传统治疗无效的功能性消化不良患者，应用逍遥丸与加味半夏泻心汤的疗效优于安慰剂^[29]。国医大师李振华教授治疗慢性萎缩性胃炎秉持“中焦如衡，以平为期”的学术思想，其经验方香砂温中汤被证实可通过调节能量代谢与氧化应激相关蛋白的表达，促进胃黏膜修复，临床报道总有效率可达84%^[30-31]。田耀洲教授在辨治肠易激综合征时，强调运脾与柔肝并举的治疗策略，并取得良好效果。这些成功实践印证了基于中医病机理论干预的有效性^[32]。

本研究存在一定局限性。首先，主要依赖于欧洲人群的GWAS数据，其结论推广至其他人群需谨慎验证。其次，研究未针对中医证候分型（如肠易激综合征的不同亚型）进行分层分析。未来研究可考虑整合多民族/种族的大样本队列资源，并联合代谢组学、肠道宏基因组学等多组学技术平台，深入分析“特定情志特质-肠道菌群及其代谢产物-胃肠疾病”之间的复杂相互作用^[33-35]。

4 结论

综上所述，本研究基于孟德尔随机化分析提示，焦虑、抑郁可能是慢性胃炎、功能性消化不良、胃溃疡及肠易激综合征的潜在遗传风险因素。其内在机制可参照现代医学“脑-肠轴”功能障碍的相关假说进行探讨，并与中医“肝郁乘脾”的病机理论具有相关性。在临床诊治胃肠疾病时，除依据辨证论治原则选用疏肝和胃、健脾化湿等治法外，需关注患者的情志状态评估。可考虑辅以心理疏导或具有疏肝解郁、宁心安神功效的中药干预。这符合“形神共调”（即身心同治）的整合医学诊疗理念。