由肺炎支原体（MP）所致肺炎支原体肺炎（MPP）是儿童群体中常见的一种社区获得性肺炎（CAP）类型之一。流行病学调查显示，该病原体在学龄前期及学龄期儿童中具有较高易感性，MPP在CAP中的发病率约为10%~40%，每3~8年会发生一次社区性流行，且在不同季节和地理地域中表现出分布差异^[1-2]。MPP的典型症状包括早期刺激性干咳和持续发热，其肺部影像学检查常与肺部体征不一致，外周血检测指标缺乏特异性。因MP缺乏细胞壁，及四环素和喹诺酮类抗菌药物对儿童牙釉质及骨骼发育产生的不良影响，目前指南推荐将大环内酯类抗菌药物作为一线治疗选择。近年来，随着大环内酯类抗菌药物耐药现象的日益普遍，难治性及重症MPP（SMPP）发生率亦随之升高，耐药虽不会直接增强MPP患者的临床症状，但会延长病程并增加出现并发症的风险^[3]。因此，目前针对小儿MPP的治疗仍存在巨大挑战。

MPP在中医传统理论体系中可归类于“肺炎喘嗽”这一病症范畴。根据当代医家对其病因及临床特征的认识，将其主要病机归纳为外邪侵袭，肺气郁闭，邪从热化，肺闭与郁热酿津血为痰瘀，阻于气道肺络，进一步郁闭肺气，导致肺失宣降、气机失常。相较于其他病原体导致的CAP，MPP患儿早期常见持续高热，咳嗽持久呈呛咳，且病情迁延难愈、复发率高，肺部影像学改变可见肺实变、节段性大叶性改变，实验室检查常伴凝血功能异常等。且根据现有文献显示^[4]，在儿童大环内酯类耐药MPP病例的临床治疗中，若能实现早期确诊并及时应用大环内酯类药物干预，可显著改善临床症状，具体表现为病程持续时间和发热症状的缩短。基于以上临床观察和相关研究，李新民教授在治疗实践中确立了“早期肺闭尤应重视，化瘀通络贯彻始终”的诊疗原则，并由此确立了以“清热宣肺、通络化瘀”为核心的治疗方案。

课题组前期的临床研究结果证实，与对照组相比，临床治疗过程中应用“宣肺清热，化瘀通络”法能显著缩短MPP患儿完全退热时间、咳嗽缓解时间和住院天数，提高临床痊愈率^[5]。通常认为MPP患儿的临床症状表现较轻，病程呈现自限性，且患者预后普遍良好。但病程中亦可伴随急性喘息发作、哮喘发作和胸腔积液等其他呼吸系统疾病^[6]，可导致闭塞性细支气管炎、肺不张、支气管扩张等多种肺部后遗症，或引起多系统肺外并发症^[7-8]，给患儿身心健康带来显著负面影响。本研究采用回顾性队列研究设计，以1 567例MPP患儿为研究对象，旨在评估“宣肺清热、化瘀通络”中药复方与阿奇霉素联合用药方案的临床效果，以期获得循证医学证据支持的中医药在该疾病治疗中的应用价值。

1 研究内容 1.1 研究对象

本研究以2018年1月—2019年10月为观察时段，纳入在天津医科大学第一附属医院儿科住院治疗的1 567例MPP患儿为研究对象。该临床研究方案经天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过（项目名称：宣肺清热、化瘀通络法治疗小儿肺炎支原体肺炎的临床疗效及免疫机制研究，伦理批件号：TYLL2018[K] 字019。

1.2 研究方法

本研究采用回顾性队列研究设计，以常规使用阿奇霉素为基础治疗，根据中医辨证论治原则进行分组。其中，将依据中医"宣肺清热、化瘀通络"治疗理论开具中药汤剂进行干预的病例纳入暴露组，将使用依据常规中药治法开处的中药汤剂的患儿纳入非暴露组，旨在评估以“宣肺清热、化瘀通络”法为指导的中药方剂联合阿奇霉素治疗小儿MPP的临床疗效。

1.3 诊断标准 1.3.1 西医诊断标准

儿童MPP西医诊断标准参照《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》（2015）^[9]、《诸福棠实用儿科学》（第8版）^[10]制定。

1）临床表现：本病起病可急可缓，以发热和咳嗽为主要表现，中高度发热多见，也可低热或无热。病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续2周甚至更长。

2）胸部X线改变：可表现为以下4种类型：（1）与小叶性肺炎相似的点状或小斑片状浸润影；（2）与病毒性肺炎类似的间质性改变；（3）与细菌性肺炎相似的节段性或大叶性实质浸润影；（4）单纯的肺门淋巴结肿大型。婴幼儿多表现为间质病变或散在斑片状阴影，年长儿则以肺实变及胸腔积液多见。

3）病原学诊断：应用明胶颗粒凝集试验（PA）检测血清IgM和IgG混合抗体，是目前临床上最常用的方法，一般在感染发病后的4~5 d至1周方可检出。单次MP抗体滴度≥1∶160可作为诊断MP近期感染或急性感染的参考；确诊MP感染均需要恢复期和急性期MP抗体滴度至少4倍的增高或减低。

4）诊断依据：根据临床表现和（或）影像学改变，结合MP病原学检查，即可诊断。

1.3.2 病情严重程度评估标准

MPP患儿病情严重度评估，参考《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）》^[11]制定。见表 1。

1.3.3 中医辨证标准

本研究肺炎喘嗽·风热闭肺证的中医辨证标准主要依据中华中医药学会制定的《中医儿科常见病诊疗指南·肺炎喘嗽》（2012）^[12]。

1）风热闭肺证：主症：（1）发热恶风；（2）咳嗽；（3）痰稠色黄；（4）呼吸急促。兼症：（1）微有汗出；（2）口渴欲饮；（3）咽红；（4）鼻塞流清涕或黄涕。舌脉指纹：（1）舌尖红；（2）苔薄黄；（3）脉浮数，指纹浮紫。具备主症至少2项+兼症至少3项，参考舌脉指纹，即可辨证。

2）痰热闭肺证：主症：（1）发热；（2）咳嗽；（3）咳痰黄稠或喉间痰鸣；（4）气喘鼻煽。兼症：（1）咽红肿；（2）有汗；（3）口渴欲饮；（4）纳呆；（5）便秘；（6）小便黄少。舌脉指纹：（1）舌质红；（2）苔黄腻；（3）脉滑数，指纹紫滞。具备主症至少2项+兼症至少3项，参考舌脉指纹，即可辨证。

1.4 纳入和排除标准

纳入标准：1）患儿年龄在0~18岁。2）出院时西医诊断为“肺炎支原体肺炎”或“肺炎、支原体感染”，中医诊断为“肺炎喘嗽”，辨证分型属“风热闭肺证”或“痰热闭肺证”。排除标准：1）未达到儿童MPP西医诊断标准，不符合“风热闭肺证”或“痰热闭肺证”中医辨证标准者。2）伴有免疫系统异常疾病，或存在重要脏器（包括心血管系统、中枢神经系统、肝脏、肾脏及血液系统）严重器质性病变，或确诊精神障碍性疾病者。3）纳入研究的病例入院时均排除合并其他严重并发症的情况。4）病历记录存在信息缺失或临床数据采集不完善者。

1.5 分组标准 1.5.1 西医常规治疗

阿奇霉素静脉给药方案如下：按10 mg/（kg·d），最大剂量不超过0.5 g/d，使用5% 葡萄糖注射液稀释至100~250 mL后静脉滴注（5 d为1个疗程，之后停药4 d），根据病情需要后可继续静点或口服（疗程3 d）以序贯治疗；对于腋温≥38.5 ℃患儿，可口服对乙酰氨基酚或布洛芬5~ 10 mg/（kg·次）；若存在细菌混合感染，可以联合其他抗菌药物治疗；若咳嗽喘息明显者，可雾化吸入硫酸特布他林雾化液2.5~5.0 mg、布地奈德混悬液0.5~1.0 mg治疗；若痰壅明显者，可加用盐酸氨溴索静脉给药（7.5~15.0 mg，每日2次）；若喘息较重者，口服孟鲁司特钠片（4~10 mg，每晚1次）；若粒细胞减少者，口服利可君片（10~20 mg，每日3次）；合并心肌损害者，静脉输注磷酸肌酸钠（0.5~1.0 g，每日1次）；病情较重者，静脉输注甲泼尼龙[1~2 mg/（kg·d）]，疗程5~7 d。

1）暴露组：基于“宣肺清热、化瘀通络”治疗法则的干预方案：针对风热闭肺证，在麻杏甘石汤合银翘散加减基础上合用柴胡、葛根以增强宣肺力量；证候转化为痰热闭肺证者，则使用麻杏甘石汤合苏葶丸加减治疗；在整个治疗过程中，均配伍使用郁金、僵蚕等活血化瘀药。

2）非暴露组：基于常规中药治疗法则的干预方案：针对风热闭肺证，选用麻杏甘石汤合银翘散加减；证候转为痰热闭肺证者，则使用麻杏甘石汤合苏葶丸加减。

1.6 观测指标

基线资料：1）人口学指标：性别、年龄、民族、既往病史、家族史。2）入院时情况：发病季节、院前用药、院前病程、主要症状/体征等。3）疾病相关情况：影像学表现、疾病严重程度。4）合并用药情况。

有效性指标与观测时点：1）疾病疗效，出院时评价。2）完全退热时间，热退后评价。3）咳嗽缓解时间，出院时评价。4）中医证候疗效，治疗结束后评价。

1.7 疗效评价标准 1.7.1 主要有效性指标

以疾病疗效评价作为主要有效性评估指标。

1）临床痊愈：经治疗后体温恢复至正常范围，呼吸道症状（咳嗽、咳痰）及肺部体征基本消失，临床症状、体征总积分改善率≥90%；

2）显效：经治疗后体温恢复正常，呼吸道症状（咳嗽、咳痰）及肺部体征显著缓解，临床症状、体征总积分较基线下降≥70%；

3）有效：经治疗后体温恢复正常，呼吸道症状（咳嗽、咳痰）及肺部体征减少或减轻，临床症状、体征总积分改善率≥30%；

4）无效：经治疗后临床表现未满足上述任一疗效等级标准。

注：总有效=临床痊愈+显效+有效。

根据病历资料对患儿出、入院时的状态进行评分，并计算出疾病疗效评价结果。

1.7.2 次要有效性指标

1）中医证候疗效评价

（1）临床痊愈：患者中医证候表现完全消退或接近完全消退，证候积分改善率≥95%；（2）显效：中医临床症状获得显著缓解，证候积分改善率介于70%~95% 之间；（3）有效：中医临床症状呈现一定程度减轻，证候积分改善率处于30%~70% 之间；（4）无效：中医临床症状未达到明显改善标准或出现加重现象，证候积分改善率不足30%。

注：证候积分和=主症评分+次症评分+舌象脉象评分之和。

证候积分改善率计算公式=（[疗前总积分和-疗后总积分和）/疗前总积和]×100%。

根据病历资料对患儿出入院时的状态中医证候评分，并计算中医证候疗效评价结果。见表 2。

2）完全退热时间：患者入院后，其腋下温度下降至低于37.3 ℃并维持不低于24 h的持续时间。

3）咳嗽缓解时间：自入院后到咳嗽症状缓解至不影响日常活动及睡眠所用时间。

4）并发症发生情况：住院期间出现的与疾病相关的并发症。

1.7.3 SMPP临床痊愈情况

根据1.3.2中病情严重程度评估标准，对纳入病例中SMPP患儿的临床痊愈情况进行组间比较，以进一步评估“宣肺清热、化瘀通络”法对儿童SMPP的治疗效果。

1.8 统计学方法

本研究运用SPSS 22.0版本统计工具对实验数据进行处理与分析。采用均数±标准差（x±s）的形式描述符合正态分布的计量资料，组间差异比较采用独立样本t检验；以中位数（四分位间距）表示非正态分布的计量资料，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；采用例（百分率）表示计数资料，采用卡方检验（χ²检验）或Fisher确切概率法进行组间差异分析。采用倾向评分匹配法（Propensity Score Matching，PSM）进行受试者筛选，以1∶1配比原则从总体样本中筛选出暴露组和非暴露组研究对象。匹配过程中采用卡钳匹配策略，将匹配半径严格控制在0.02个标准差范围内，并以暴露组作为参照基准实施配对。对匹配出的组间均衡的病例，组间疗效差异采用χ²检验、秩和检验等统计方法进行。统计分析过程中，将检验水准α设定为0.05，当假设检验所得P值小于该临界值时，即认为差异具有统计学显著性。

2 研究结果

本研究纳入符合标准的患儿共计1 567例，根据暴露情况分为两组：暴露组（n=810），非暴露组（n= 757）。研究采用PSM方法，按照1∶1配对原则从总体样本进行匹配，匹配变量涵盖性别、年龄、喂养方式、既往病史、疗前用药和合并用药等协变量。以暴露组为基准组，应用卡钳值设定为0.02的最近邻匹配算法。经匹配后，最终获得586对基线特征均衡的病例对，两组间协变量分布具有可比性。

2.1 匹配后基线情况

经统计学分析，两组患儿的基线资料比较结果显示，在性别分布、平均年龄、既往疾病史、过敏情况等一般资料方面均未见显著差异（P>0.05）。此外，在呼吸频率、心率、血氧水平、体温等生命体征指标，以及咳嗽症状评估结果和影像学表现特征等方面，两组间差异亦无统计学意义（P>0.05）。见表 3。

2.2 临床痊愈率

暴露组的疾病治疗有效患儿564例（96.2%），非暴露组的疾病治疗有效患儿532例（90.8%），组间比较有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。

2.3 中医证候疗效评价

暴露组中医证候临床痊愈患儿562例（95.9%），有效患儿24例（4.1%）；非暴露组中医证候临床痊愈率患儿517例（88.2%），有效患儿69例（11.8%）；组间比较有统计学意义（P < 0.05）。见表 5。

2.4 完全退热时间

暴露组纳入发热患儿532例，非暴露组纳入537例。统计分析显示，暴露组平均退热时间为（2.70 ± 0.85）d，较非暴露组的（3.37 ± 1.03）d明显缩短，两组患儿在完全退热时间上存在显著差异（P < 0.05）。见表 6。

2.5 咳嗽缓解时间

暴露组纳入咳嗽患儿584例，非暴露585例。统计分析显示，暴露组患儿咳嗽缓解时间（6.97±1.51）d，较非暴露组的（7.77±1.72）d明显缩短，两组患儿在咳嗽缓解时间上存在显著差异（P < 0.05）。见表 7。

2.6 合并症发生情况

病程中出现合并症患儿中，暴露组56例（9.6%），非暴露组92例（15.7%），组间比较有统计学差异（P < 0.05）。见表 8。

2.7 SMPP患儿临床痊愈情况

本研究中，共183例SMPP患儿，其中暴露组116例，非暴露组67例。运用PSM方法对研究样本进行筛选。在匹配过程中，将研究对象划分为暴露组与非暴露组，按照1∶1的比例进行配对。匹配变量涵盖以下关键协变量：患者性别、年龄、喂养方式、既往病史、治疗前用药情况以及联合用药方案。匹配过程中以暴露组作为参照基准，采用卡钳匹配算法进行精确匹配，设定卡钳阈值为0.02。最终获得59组基线特征均衡的匹配对，有效控制了混杂因素的影响。

研究发现，暴露组的疾病治疗有效患儿58例（98.3%），非暴露组的疾病治疗有效患儿52例（88.1%），组间比较有统计学意义（P < 0.05）。见表 9。

3 讨论

MP属于无细胞壁的原核细胞微生物，其典型特征为寄生于宿主呼吸道黏膜内皮细胞，可通过飞沫传播的方式，引发MPP。由于MP的独特生物学特性，其天然对β-内酰胺类抗生素耐药，在临床治疗中，大环内酯类抗生素为首选治疗方案。MPP以发热、咳嗽为主症，临床表现无明显特异性，但随着大环内酯类抗生素耐药率的增加，导致难治性及SMPP的临床发病率呈现显著上升趋势，出现病程延长、临床症状加重及相关并发症的发生风险明显增高等表现，这一现象对患儿及其家庭造成了严重的生理和心理负担。虽然新型四环素类抗生素在耐药MPP中表现出较好的治疗效果，但其对生长发育的影响，低龄儿童仍面临着抗生素使用受限的困境。因此，寻找针对本病的有效确切的中医药治疗方案，具有重要意义。

中医学者对小儿MPP发病机制进行了深入探讨，普遍认为该病的致病因素可归纳为“热、毒、痰、瘀、虚”5个方面，其病机关键在于肺气闭阻。基于对儿童MPP“病初肺闭尤应重视，化瘀通络贯彻始终”的认识，和MPP患儿较普通肺炎具有发热程度重，持续时间长，咳嗽以刺激性干咳为主，肺部影像学多呈节段性大叶性肺炎、肺门淋巴结肿大和间质性肺炎表现，易见高凝状态或凝血功能异常的特点，针对儿童MPP早期多见风热闭肺证，李新民教授总结出“宣肺清热，化瘀通络”的治疗法则，并创立了清宣通络方（专利号ZL201810211552.5）。“宣肺清热，化瘀通络”法以热退为线，分为两方，均以麻杏石甘汤加僵蚕、郁金为底方。方中主麻黄以宣肺，臣石膏以清热，佐杏仁以宣利肺气，使甘草以和诸药，共奏清热宣肺、止咳平喘之功。郁金与僵蚕合用，性趋上而能降，非仅化瘀通络，亦助气机升散，而收透邪之功。病初邪盛、郁闭肺气，证属风热闭肺证，以宣肺清热、祛邪外出为主法。热虽盛，不用苦寒，反以辛甘大寒之石膏为清热主将，恐苦寒之品碍全方升散之势，使药力不专而减疗效。同时合金银花、连翘以清热透表，合柴胡、葛根以解肺透邪，取轻清透散，以解肺气郁闭之意。病初肺闭尤甚，自当专力祛邪开闭，化瘀通络的使用，起到了气血合治、协同增效的效果。热退之后，肺闭渐解，证转痰热闭肺证，此阶段之肺闭因有形之痰饮血瘀痹阻，需合入泻肺化痰之品以痰瘀同治、疏理气机。故合入泻肺降逆之桑白皮、苏子、葶苈子，又因痰瘀胶结致生里热，合苦寒之黄芩以助清热，共助清泻痰热。

肺主卫司腠理开阖，邪犯肺卫，腠理开阖失司，肺失宣降，肺气郁闭于内，闭气而成热，又小儿脏腑娇嫩，肺常不足，为“稚阴稚阳之体”，且“发病容易，传变迅速”，感邪之后迅速入里化热，热邪熏蒸，炼液成痰，阻于气道，进一步加重了肺气闭阻，肺气闭阻则热不得宣透，而致热势更盛，热闭互结，互为因果，致早期肺热郁闭更甚，而退热时间延长。“肺朝百脉，主治节”，贯心以行气血，肺气郁闭，则气血运行不畅，发病早期即出现气凝血结，瘀阻肺络。本病病程常较长，络病则生瘀血。瘀血作为病理产物，导致体内气血状态改变后，成为气血恢复清明的阻碍，进一步加重瘀血状态。因而，从中医角度而言，认为“瘀血”贯穿于MPP之始终。另外，西医学认为，免疫炎性损伤和高凝状态是MPP发生的重要机制。MP侵犯人体后刺激机体释放大量细胞因子及趋化因子等^[13]，进而引发血管内皮损伤，导致炎症反应的发生。而在这一病理过程中，受损的内皮细胞通过上调促凝因子表达并抑制纤溶系统活血，导致机体凝血功能异常，从而形成高凝状态^[14]。高凝状态下，凝血系统活化产生的过量凝血酶和纤维蛋白具有双重病理作用：一方面可直接作为炎症介质加剧局部炎症反应^[15]；另一方面，这些物质在炎症部位沉积形成物理屏障，显著降低抗炎药物的局部生物利用度，从而形成炎症反应与凝血功能之间存在显著的相互促进作用，最终导致病理性恶性循环的形成。因此，MPP的病理机制以瘀阻为核心特征，且贯穿于疾病的全过程，是病情进展、发生重症的关键，临床治疗时强调“化瘀通络贯彻始终”，可防止瘀阻化生，有效阻断疾病进展。

本研究以前期临床研究结果为基础，进一步验证了以“宣肺清热，化瘀通络”法为指导的儿童MPP中西医结合治疗方案，能有效缩短患儿完全退热、咳嗽缓解时间，提高中医证候痊愈率和临床痊愈率，减少并发症和重症发生。但尚缺乏进一步规范的前瞻性临床研究，及中药作用机制的深入探讨。