2026, Vol. 45文章信息
- 李雪, 潘保朝, 孙滢, 王健, 李艺萌, 王洁莹, 杨桂英, 刘志龙
- LI Xue, PAN Baochao, SUN Ying, WANG Jian, LI Yimeng, WAHG Jieying, YANG Guiying, LIU Zhilong
- 参附汤加味调控TLR4/MyD88/NF-κB抑制细胞炎症和氧化损伤对LPS诱导L-02肝细胞损伤的影响
- Effects of modified Shenfu Decoction on the TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway in inhibiting cellular inflammation and oxidative stress in LPS-induced L-02 hepatocyte injury
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(2): 199-206
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(2): 199-206
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.02.10
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文章历史
收稿日期: 2025-11-15
引用本文 |
2. 河北省沧州中西医结合医院, 沧州 061001
2. Department of Hepatology, Hebei Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Cangzhou 061001, China
近年来脓毒症发病率不断攀升，已经成为全球性重大健康问题，脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应综合征，全球发病率约为30%，病死率高达30%~50%，是重症监护病房（ICU）患者的主要死亡原因之一[1]。其病因主要包括革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）和阳性菌（如金黄色葡萄球菌）感染，其次为真菌和病毒（如新冠病毒、流感病毒）。革兰氏阴性菌释放的脂多糖（LPS）是核心致病因子，占病因的20%[2-3]。LPS通过激活免疫细胞（如巨噬细胞）释放炎症介质（如TNF-α、IL- 1β），引发过度炎症反应，进而导致多器官衰竭，其中肝脏是常见受累器官[3]。脓毒症肝损伤主要表现为转氨酶（ALT/AST）及胆红素升高、凝血功能障碍（PT延长、血小板减少），伴随肝细胞炎症坏死、胆汁淤积，严重时可进展为多器官衰竭，其机制与LPS介导炎症因子聚集、氧化应激及免疫失衡密切相关[4-5]。但是目前临床治疗手段较为单一，疗效较差。
近些年来，中医药在治疗脓毒症引起的肝损伤方面取得了一定的进展[6-8]，中医治疗脓毒症肝损伤，注重从整体出发，为改善脓毒症肝损伤提供了新的可能性。中医将脓毒症归于“热病”“温毒”“厥证”“脱证”等范畴，其核心病机为正虚邪盛、毒瘀互结、气阴耗伤或阳气暴脱[9-10]。中医治疗强调“扶正祛邪、分期论治、多法联用”，基于此法衍生出许多翔实有效的验方。参附汤加味由人参、附子、丹参组成，具有益气回阳、固脱的功效。脓毒症患者在病情严重时，往往会出现阳气暴脱、四肢不温、呼吸微弱等症状，这些症状与中医理论中的阳气虚衰、阴寒内盛相吻合[11]。临床上发现参附汤加味对于此类疾病有着不俗的疗效，但是具体机制尚未探明[12-14]。因此本文通过参附汤加味含药血清对LPS诱导的肝细胞损伤的作用，探讨参附汤加味对改善脓毒症造成的肝损伤的治疗作用。
1 材料与方法 1.1 材料与仪器人正常肝细胞L-02，购自美国ATCC公司；CCK-8试剂盒，抗Toll样受体4抗体（anti-TLR4抗体）（66350-1-Ig，武汉三鹰）、抗髓样分化初级反应蛋白88抗体（anti -MyD88抗体）（67969-1-Ig，武汉三鹰）、抗核因子κB抗体（antiNF-κB抗体）（66535-1-Ig，武汉三鹰）、抗白细胞介素-6抗体（anti-IL-6抗体）（66146-1-Ig，武汉三鹰）、抗白细胞介素-1β抗体（anti-IL-1β抗体）（66737- 1-Ig，武汉三鹰）；活性氧（reactive oxygen species，ROS）检测试剂盒（E-BC-K138-F，Elabscience）。
仪器：移液枪（Eppendorf，德国）；酶标仪（BioTek，美国）；常温离心机（Eppendorf，德国）；流式细胞仪（深圳迈瑞生物，Bri Cyte E6）；化学发光成像分析系统（北京赛智，Minichemi610）；电泳仪（北京六一生物科技有限公司，DYY-6D型）；Image J软件（V1.8.0，美国国立卫生研究院）。
参附汤加味：人参片（吉林白山，240601）、炮附子片（四川，D24060503）、丹参片（山东泰安，240404），药物储存于阴凉干燥处，人参片、炮附子片、丹参片比例为1.5∶1∶2。
1.2 参附汤加味含药血清的制备27只SPF级四周龄SD大鼠，均购于河南斯贝克斯生物科技股份有限公司（SCXK（豫）2020-0005），饲养于河北省沧州中西医结合医院实验室（SPF级）。动物室光/暗循环12 h，恒温（22±2）℃，湿度（55±10）%。动物实验经沧州中西医结合医院伦理委员会批准（CZX2024058），符合《实验动物护理使用指南》。沧州中西医结合医院院内试剂参附汤加味：人参、附子和丹参。从中随机挑选20只SD大鼠随机分为参附汤加味低剂量组（n=7）、参附汤加味中剂量组（n=7）和参附汤加味高剂量组（n=6），适应性喂养7 d后，进行灌胃，根据临床人标准体质量70 kg，大鼠与人体表面积换算系数为6.3[15]，生药浓度为0.2 g/kg，灌胃剂量分别为（1 g/kg、2 g/kg和4 g/kg），剩余7只为正常组（n=7），使用生理盐水灌胃，灌胃7天，在最后一次灌胃结束后，用七氟醚对大鼠进行麻醉后，腹主动脉取血（正常组=7，参附汤加味低剂量组=7、参附汤加味中剂量组=7，参附汤加味高剂量组=6），之后常温放置半小时后，离心机4 ℃，3 000 r/10 min（离心半径为16 cm）离心取上清后，之后水浴锅56 ℃灭菌处理后，冰箱-80 ℃冷冻备用。
1.3 细胞培养及分组将L-02细胞置于DMEM完全培养基中，之后将其放在5% CO2，相对湿度95% 的细胞培养箱中。将细胞分为正常组：DMEM培养液空白血清正常培养；LPS组：用含有40 µg/mL LPS培养基连续培养24 h；参附汤加味低剂量+LPS组、参附汤加味中剂量+LPS组、参附汤加味高剂量+ LPS组（参附汤加味含药血清与LPS同时进行处理）。
1.4 CCK-8实验检测L-02细胞增殖将L-02细胞制备成细胞悬液，细胞计数板计数，每孔以4×103接种至96孔板，分别为正常组、LPS组、参附汤加味低剂量+LPS组、参附汤加味中剂量+LPS组、参附汤加味高剂量+LPS组，每组设置3个复孔。在24 h后，分别每组加入10 µL CCK-8工作液，之后在温箱孵育1 h后，使用酶标仪检测450 nm处光密度（optical density，OD）值。
1.5 流式检测凋亡周期对各组L-02细胞进行消化处理后，将其收集至离心管中，确保每组细胞浓度达到1×106个/mL。之后1 000 r/5 min（离心半径为16 cm），以去除上层液体。接着，用PBS液对细胞进行两次洗涤，以清除残留的杂质。洗涤完成后，向每管中加入200 µL Binding Buffer液，使细胞充分悬浮。之后，依次加入5 µL Annexin V-FITC液和5 µL Propidium Iodide（PI），每次加入后均需混匀，确保细胞与试剂充分接触，每组设置3个复孔。将处理好的细胞置于4 ℃环境中避光反应30 min，随后利用流式细胞仪进行检测，并借助Cell Quest软件对检测结果进行分析，从而得出各组细胞的凋亡情况。细胞凋亡率=凋亡细胞总数/总细胞数×100%
1.6 荧光探针检测ROS根据试剂盒方法配制DCFH-DA探针（终浓度为10 µmol/L），将每组细胞接种于6孔板中，每组设置3个复孔，按弃原有培养基，每孔加入适量的DCFH-DA探针试剂，培养箱培养1 h后弃培养液，用PBS清洗细胞后用Echo倒置显微镜拍照。
1.7 蛋白质印迹法（Western Blot）检测相关蛋白的表达每组的L-02细胞设置3个复孔，每孔加入100 µL的RIPA裂解液和1% 蛋白磷酸酶抑制剂，用细胞刮刮下细胞后，冰上裂解15 min，之后进行超声，功率30%，震荡8 s，重复三次，冰上静置15 min后，12 000 r/10 min（离心半径为8.4 cm）离心后提取上清，收集细胞蛋白，使用BCA法测量蛋白浓度，与1/4 loading buffer吹打均匀，之后涡旋离心，95 ℃金属浴，10 min经10% SDS-PAGE凝胶电泳分离后活化PVDF蛋白膜，进行湿转膜，使用含5% 脱脂奶粉进行封闭，室温下30 min，TBST×3洗涤，之后加入一抗（目的蛋白TLR4、MyD88、NF-κB、IL-1β、IL-6）以及内参（GAPDH 1∶5 000），之后放入4 ℃摇床孵育过夜。用TBST×3洗涤条带，之后加入稀释的二抗，进行室温孵育1 h，再次用TBST×3洗涤条带。用ECL显色液体显色，之后用化学发光成像系统分析蛋白条带灰度值。
1.8 实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）检测相关基因的表达L-02细胞每组设置3个复孔，将细胞培养基吸弃，加入500 µL trizol试剂，反复吹打5 min后，将其吸入新的ep管中，之后加入200 µL氯仿，震荡30 s，冰上静置，离心机4 ℃，10 000 g（离心半径为8.4 cm），离心10 min，小心吸取上清，加入等体积异丙醇，室温静置10 min，之后离心机4 ℃，10 000 g，离心15 min，弃上清，加入75% DEPC水配置的乙醇进行清洗，离心机4 ℃，5 500 g，离心5 min，之后重复上一步操作，最后按照RNA浓度加入20 µL DEPC水，溶解后测试浓度。之后进行逆转录，将逆转录的cDNA按照qPCR试剂盒进行检测，检测基因见表 1。
| 名称 | 引物序列（5’~3’） | 片段（bp） |
| TLR4 | F：GGAGACTTGGCCCTAAACCA | 308 |
| R：TTGTCTGGATTTCACACCTGG | ||
| MyD88 | F：ACCCAGCATTGGTGCCG | 125 |
| R：ATCAGTCGCTTCTGATGGGC | ||
| NF-κB | F：CATATTTGGGAAGGCCTGAA | 114 |
| R：GGTATGGGCCATCTGTTG | ||
| IL-1β | F：CTTCATTGCTCAAGTGTCTG | 126 |
| R：TTCATCTGTTTAGGGCCATC | ||
| IL-6 | F：TTCTCCACAAGCGCCTTC | 112 |
| R：CGGCTACATCTTTGGAATCT |
数据分析采用GraphPad Prism 8.0.1。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，满足正态性和方差齐性时，多组比较采用单因素ANOVA。当ANOVA结果显示存在统计学差异时（P < 0.05），进一步使用Student-Newman-Keuls检验（SNK-q检验）进行两两比较。所有统计检验均为双侧检验，显著性水平设定为α=0.05，P值＜0.05认为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 参附汤加味对LPS诱导的肝细胞的增殖影响如图 1所示，本研究探讨了参附汤加味对LPS诱导的肝细胞增殖的影响。结果显示，与正常组相比，LPS诱导的肝细胞损伤模型组的增殖能力显著降低（P < 0.001）。而与模型组相比，参附汤加味低、中、高剂量组干预后，LPS诱导的肝细胞增殖能力均有所提升，并显示出剂量依赖性（P < 0.001）。
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| 注：与正常组相比，**P＜0.01；与LPS组相比，#P＜0.05；与LPS组相比，##P＜0.01；n≥3。 图 1 各组细胞增殖率 |
如图 2所示，qPCR分析结果清晰地展示了TLR4、MyD88、NF-κB、IL-1β、IL-6基因的表达水平。研究发现，在与正常对照（NC）组对比时，LPS刺激组的TLR4、MyD88、NF-κB、IL-1β、IL-6 mRNA水平显著上升。进一步对比发现，与LPS组相比，参附汤加味低、中、高剂量组的TLR4、MyD88、NF- κB、IL-1β、IL-6的mRNA水平均显著降低，且呈现剂量依赖，差异具有统计学意义（P < 0.01）。
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| 注：与正常组相比，**P＜0.01；与LPS组相比，##P＜0.01；n≥3。 图 2 各组细胞炎症因子表达水平 |
如图 3所示，本研究探讨了参附汤加味对LPS诱导的肝细胞炎症的影响。与正常组相比，LPS诱导的肝细胞损伤模型组中TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、IL-1β的蛋白表达水平显著上升（P < 0.01）。参附汤加味降低了LPS诱导的肝细胞炎症反应，可见参附汤加味低、中、高剂量组的TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、IL-1β蛋白表达水平均呈现下降趋势，并且这种变化呈现出剂量依赖性（P < 0.001）。
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| 注：与正常组相比，**P＜0.01；与LPS组相比，##P＜0.01；n≥3。 图 3 各组细胞炎症因子蛋白表达 |
如图 4所示，与正常组相比，LPS组肝细胞凋亡率显著增加（P < 0.01），而与LPS组相比，参附汤加味低、中、高剂量组细胞凋亡显著降低，且呈现出剂量依赖性（P < 0.01）。
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| 注：与正常组相比，**P＜0.01；与LPS组相比，##P＜0.01；n≥3。 图 4 各组细胞凋亡流式图 |
如图 5所示，参附汤加味改善了LPS诱导的肝细胞ROS的增多。与正常组相比，LPS诱导的L-02细胞的ROS荧光强度大幅度提高，ROS水平升高，氧化应激增加（P < 0.01）。而与LPS组相比，参附汤加味低、中、高剂量组ROS荧光强度均下降，且呈现出明显剂量依赖，差异具有统计学意义（P < 0.01）。
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| 注: 与正常组相比, **P < 0.01;与LPS组相比, #P < 0.05;与LPS组相比, ##P < 0.01;n≥3。 图 5 各组细胞ROS荧光以及荧光强度定量 |
脓毒症的发病大部分是由革兰氏阴性菌引起，LPS作为革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，当LPS进入血液循环后，它能够被免疫细胞表面的受体（如TLR4）识别并结合[16]。TLR4是识别病原体相关分子模式（PAMPs）的关键受体，其激活后通过与MyD88结合，启动NF-κB信号通路，导致促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，从而引发炎症反应[17]。这些炎症因子在肝脏形成的强烈炎症反应使得更多白细胞迁移至肝脏。随着白细胞数量的增加，肝脏局部的炎症反应会进一步加剧，产生更多的炎症介质和ROS，对肝细胞造成损伤。另外，炎症反应的加剧还可导致肝脏微循环障碍，从而影响肝细胞对营养的摄取以及代谢，进而对肝细胞造成损伤[18]。
该实验中研究发现，LPS诱导L-02细胞后，产生大量炎症因子，引发炎症反应。与正常组相比，LPS诱导的L-02细胞的TLR4、MyD88、NF-κB、IL- 6、IL-1β的蛋白和mRNA水平均有所上升，产生的大量炎症因子进一步加剧肝细胞氧化应激和细胞凋亡，对肝细胞造成损伤。这与大量研究结果是一致的，有研究表明，LPS通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路激活库普弗细胞（KCs）、肝窦内皮细胞和肝细胞，释放大量促炎因子，如TNF-α、IL-6和IL- 1β[19]。这些因子不仅直接损伤肝细胞，还通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进细胞焦亡和氧化应激，进一步加重肝损伤[20]。此外，LPS还可通过激活簇分化抗原14（CD14）和脂多糖结合蛋白（LBP）复合物，增强TLR4信号传导，进一步放大炎症反应[21]。另有研究指出，LPS诱导的L-02细胞中，TLR4、NF-κB、IL-6和IL-1β的蛋白和mRNA水平均显著升高，表明LPS通过TLR4/NF-κB通路介导的炎症反应在肝细胞损伤中起重要作用[22]。另外，在脓毒症急性肾损伤模型中，TLR4、MyD88和NF-κB的表达显著升高，炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平也显著升高[23]。
炎症反应加剧，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等途径产生大量ROS，炎症反应与氧化应激之间形成恶性循环，ROS的积累会激活NF-κB信号通路，NF-κB通过磷酸化核因子κB抑制蛋白（IκB），导致其降解，从而释放出NF-κB亚单位（如p65和p50），进入细胞核并调控炎症基因的表达[24]。在研究中也发现，与正常组相比，LPS诱导的肝细胞ROS荧光强度显著增强，且炎症因子显著增加。这与其他研究结果相一致，向轩等人在研究中发现，舒芬太尼可以降低氧化应激和铁死亡来减轻脓毒症心肌损伤[25]。
参附汤加味是由人参、附子和丹参组成，其组成简单却功效显著，在传统中药中，人参与附子的配伍是其核心，具有回阳救逆、益气固脱的功效[26]。丹参具有活血化瘀、清心除烦、安神定志的功效，丹参的加入可以提高参附汤活血化瘀，改善微循环的作用[27-28]。在现代药理研究中发现，人参中的活性成分，如人参皂苷，具有显著的抗氧化和抗炎作用。人参还能抑制炎性细胞因子如IL-1、IL-6和IL-8的分泌，降低炎症反应[29]。另外有研究发现参皂甙Rg3能够显著降低小鼠过敏性气道炎症和氧化应激的水平[30]。丹参中的活性物质如丹参酮、丹酚酸等，具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善血液流变学等作用[31]，能够通过抑制NF-κB信号通路，减少炎症介质如TNF-α、IL-6和IL-1β的生成。附子中的活性成分能够通过激活抗炎通路，如NF-κB和MAPK，从而减少炎症介质的生成。因此，参附汤加味对于改善LPS诱导的肝细胞损伤是通过改善炎症而发挥的作用，通过对LPS诱导的炎症指标、细胞凋亡以及氧化应激指标ROS检测发现，与LPS组相比，参附汤加味降低了LPS诱导的肝细胞的TLR4、MyD88、NF -κB、IL -6、IL -1β的蛋白以及mRNA表达以及氧化应激水平，减少了肝细胞的凋亡，进而减少LPS对肝细胞的损伤。
综上所述，脓毒症肝损伤作为脓毒症常见的并发症之一，其发病机制复杂，涉及过度的炎症反应与氧化应激，这两者共同加剧了肝细胞的损伤和功能障碍。针对这一病理过程，传统中药方剂参附汤加味展现出了独特的疗效，通过调节炎症与氧化应激状态，为脓毒症肝损伤的治疗提供了新的策略。其独特的药理作用机制，不仅有助于减轻肝脏的炎性损伤和氧化应激损伤，还能促进肝细胞的修复和再生。未来，随着对参附汤药效机制的深入研究，其在脓毒症肝损伤治疗中的应用前景将更加广阔。但是我们的实验依然存在局限性，仅进行体外实验验证，没有进行动物研究或临床试验研究，还未验证参附汤加味对于动物甚至于临床的疗效探索，因此我们下一步计划将在动物模型进行探索研究，进一步验证参附汤加味对治疗脓毒症肝损伤的机制研究。
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