肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，K. pneumoniae）于1882年首次由德国微生物学家和病理学家Carl Friedlander描述为从死于肺炎的患者的肺中分离出来的细菌，属于肠杆菌科克雷伯氏菌属，也称弗里德兰氏杆菌^[1]。根据世界卫生组织（WHO）报道^[2-3]，肺炎克雷伯菌被列为“关键优先级”病原体，在医院细菌感染和耐药菌感染致死率排名前三^[4-5]。自20世纪80年代中期和90年代在东南亚首次发现产超毒力酶的肺炎克雷伯菌分离株以来，其陆续在亚洲、欧洲和北美的多个国家流行^[6]。研究表明，肺炎克雷伯菌已对多种抗生素产生广泛耐药性，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率从2005年的3% 上升至2021年的23.1%^[7]。肺炎克雷伯菌感染菌株与机体定植菌株之间的同源性很高，定植患者发生感染的风险显著增加，尤其是血流感染和肺炎^[8]。疾病的症状通常取决于感染和定植开始的位置，引起的疾病状态通常涉及肺、肠、肝脏等脏器，且克雷伯菌对外界抵抗力强，并对多数抗生素易产生耐药性，入血引起的败血症好发于原有他病的患者，病情凶险，多有高热、寒战、大汗等内毒素血症的中毒症状，休克发生率高达63%^[9]，高毒力耐药菌死亡率最高达42%^[10]。作为定植于黏膜表面但不会引起疾病症状的机会性病原体，肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中^[11]，其传播和感染的风险难以监测和控制。当寄主免疫防御功能缺陷及其他诱发因素发生，肺炎克雷伯菌可从黏膜传播到其他组织，定植患者的感染率持续上升，导致危及生命的感染，包括肺炎、尿路感染、血流感染和败血症等，在儿童、老年以及免疫低下的人群中尤为突出，是临床防治的重点和难点^[12]。

定植既是肺炎克雷伯菌传播及发病的第一步，也为其对宿主造成潜在伤害提供干预窗口。研究表明，采取感染控制措施如合理使用抗生素减少定植，可以降低院内感染的风险、降低全因病死率，特别是针对耐药菌株（如碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌，CRKP）的传播^[13-14]。例如，β-内酰胺类药物控制肺炎克雷伯菌感染或体内定植，包括青霉素类哌拉西林、他唑巴坦或头孢类头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢唑肟等三代头孢药物^[15]。当抗生素选择得当并且细菌对其敏感时，抗生素疗法可以减少感染的传播和并发症的发生。然而抗生素易产生耐药性，且在健康个体中产生定植抵抗的药物亟待发现^[16]。除了肺炎克雷伯菌增殖外，其还通过分泌黏附素、形成生物膜以及与共生菌群竞争和免疫逃逸等多重机制协同促进其在呼吸道或肠道长期定植^[17]。研究证实，抑制肠道中的克雷伯菌定植有助于恢复肠道屏障功能，进而发挥防治肺炎的作用^[18]。因此，控制肺炎克雷伯菌定植及传播是阻止其感染的重要途径。

中药具有低耐药性、多作用靶位的广谱抗菌效果，不仅可以跟抗生素联合抑菌产生协同作用，还可以推迟细菌产生耐药性的时间，甚至对细菌的耐药性产生影响^[19]，临床常联合使用以达到最好的抗菌效果。值得注意的是，中医药可以抑制肺炎克雷伯菌在体内定植，强调根据患者个体体质、病情、病因等特点进行个体化治疗方案设计，注重整体调理，在抑制肺炎克雷伯菌的同时，可以通过调节机体免疫功能，提高机体抵抗力，提升药物治疗疾病的效果，还可以改善疾病预后，同时中医药辅助治疗在一定程度上可以减少抗生素的使用，降低对抗生素的依赖性。该综述梳理整合了具有直接抑制肺炎克雷伯菌作用的复方制剂、单味中药、中药单体成分，通过阐释直接和间接作用机制，探讨中药通过抑制肺炎克雷伯菌定植应用防治疾病的可行性，为中药抑制肺炎克雷伯菌的临床应用提供科学依据。

1 中药对肺炎克雷伯菌体外直接抑菌效果

中药具有悠久的历史和独特的理论体系，从简单的单味药到组合增效的复方制剂，都有可以直接显著抑制肺炎克雷伯菌的经典药物及组方制剂。中药复方抑制肺炎克雷伯菌主要是清热解毒类中药的代表方，如清开灵和双黄连，具有解热毒，消炎的作用，临床适用于热毒病症，且有广谱抗菌作用，体外抑菌实验表明双黄连冻干粉对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯菌的最小抑菌浓度低于清开灵注射液（31.25ml/L）^[20]；单味药抑菌中归属于清热解毒类的有黄芩、黄连、连翘、贯众等，其中黄芩对临床分离的肺炎克雷伯菌的最小抑菌浓度最低为1.56 mg/mL，相同的药物浓度下抑菌活性更优^[21]，泻下药大黄也有明显的体外抑菌效果；与复方或单味药相比，中药中所提取出的单体化合物成分具有更好的抑菌活性，主要是由于单体化合物相比于中药多成分复杂性，纯度更高，具有更精确的抗菌靶点，且生物利用度更高。见表 1。

2 中药抑制肺炎克雷伯菌定植的作用机制 2.1 抑制肺炎克雷伯菌生长

中药对肺炎克雷伯菌的直接抑菌机制主要涉及破坏细菌细胞膜的稳定性、干扰细胞内蛋白质合成和代谢途径等方面。这些作用共同导致了细菌的生长受到限制，甚至导致细菌的死亡，可减少肺炎克雷伯菌的黏附与繁殖，是抑制其定植的重要机制之一。见图 1。

2.1.1 破坏细胞膜完整性

细菌细胞膜是由磷脂双分子层与镶蛋白质构成的富有弹性的半透性膜，有稳定内环境、物质运输、细胞识别等功能，细胞膜的完整性对维持其正常生命活动至关重要^[38]。中药中的生物碱、挥发油、鞣酸及多糖类等化合物均可破坏细菌细胞膜。有研究表明中药肉桂中的有效成分肉桂醛可以在短时间内起到损伤肺炎克雷伯菌细胞膜的作用，药物作用导致菌体细胞膜通透性增强，菌体大分子DNA短时间大量外渗，破坏细胞膜的完整性^[39]。绿原酸作为金银花等中药的主要成分，具有抗菌抗炎，抗氧化等生物活性，512 µg/mL浓度的绿原酸在体外能有效抑制肺炎克雷伯菌细胞膜的形成，并通过增加细菌细胞内膜通透性，诱导外膜脱落来抑制其生长代谢，从而达到抗菌作用^[34]。丹皮酚有效抑制肺炎克雷伯菌的生长，最低抑菌浓度为64 µg/mL，它被证明会破坏细菌细胞膜的完整性，改变细胞形态^[36]。源于广藿香、艾叶等中药的单萜挥发油成分1，8-桉叶油素（14.42 mg/mL）通过诱导产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC-KP）氧化应激，导致细菌细胞膜破裂、胞内泄漏和死亡^[40]。

2.1.2 影响蛋白质合成及关键酶活性

蛋白质是生命体遗传信息的翻译产物与生物生命活动的主要承担者，细菌的正常代谢及繁殖等生命活动离不开蛋白质的参与^[12]。中药可通过干扰或阻断细菌蛋白质合成影响其正常生长代谢发挥抑菌作用。研究发现黄连、细叶小檗等中药中的有效成分小檗碱可使细菌内膜转运蛋白AcrB过度表达，通过细胞间接触介导的机制抑制细菌细胞生长，达到抑菌效果^[41-42]。

细菌可以分泌多种酶，这些酶可以帮助细菌降解有机物变为营养物质，修复DNA损伤，抵御氧化应激等。有研究称经中药艾叶的挥发油处理的细菌其ATPase活力显著降低^[43]，而ATPase是细菌生物膜上的一种蛋白酶，其在物质运输、能量转换和信息传递等方面均发挥着重要作用^[44]，对该蛋白酶的抑制影响了细菌体内的能量供应。果糖磷酸激酶和苹果酸脱氢酶是细菌体内两种重要的氧化呼吸代谢调节酶，中药中的芳樟醇能够有效降低细菌的呼吸链脱氢酶活性，从而抑制菌体的生长^[45]。

2.2 抑制肺炎克雷伯菌定植

除直接抑制肺炎克雷伯菌生长的作用外，中药对肺炎克雷伯菌定植的抑制作用还可以通过多种途径实现，如抑制生物膜形成和调节菌群和宿主免疫系统等间接机制，不仅可以影响致病菌在宿主内的定植和传播，还有助于预防和治疗感染性疾病。见图 2。

2.2.1 抑制生物膜形成

细菌生物膜，即嵌入胞外聚合物自生基质中的细胞相互黏附，和/或附着在接触表面的聚集体是一种由多糖、蛋白质等组成的复杂结构^[46]，可保护自身抵抗宿主细胞的攻击和抗生素渗入，且生物膜可促进菌间基因的水平传播，大大增加了肺炎克雷伯菌在宿主中的定植抗性以及对抗菌药物的耐药性。肺炎克雷伯菌的群体感应系统可以调节细菌群落相关基因表达并促进生物膜的形成，其自诱导信号分子（AI）中Ⅰ型AI-1和Ⅱ型AI-2分别由LuxR和LuxS调控组成，对应分别影响细菌种内和种间交流。LuxR直接参与了生物膜形成相关基因的调控，LuxS间接影响了细菌群体行为和生物膜形成^[47]，两者共同影响肺炎克雷伯菌的生物膜形成。现代药理学研究发现，蒲桃中的锦葵素能够干扰生物膜的形成和稳定性，从而削弱肺炎克雷伯菌的耐药性和毒力^[48]；枸杞中的花青素主要通过降低生物膜形成相关基因 mrkA 和wbbM的表达来降低肺炎克雷伯菌的生长能力以及生物膜形成能力^[49]；黄芩中的黄芩素能够通过调节luxS和luxR基因抑制和破坏生物膜，进而干扰群体感应系统，来对抗肺炎克雷伯菌^[50]；含挥发油双黄连口服液、不含挥发油双黄连口服液和纯双黄连挥发油三种双黄连制剂对耐多药肺炎克雷伯菌的强生物膜形成能力有抑制作用，三种制剂均可以降低Ⅲ型菌毛编码基因 mrkD 的转录水平，只有含挥发油的双黄连制剂能显著降低 wbbM 和 wzm 的基因转录水平，而纯双黄连挥发油在抑制生物膜形成和下调生物膜形成基因方面效果最好^[22]。

2.2.2 促进菌群生态位竞争

肺炎克雷伯菌进入人体除扩散到肝脏，血液等引起实质性损伤疾病外，大多数则无症状定植于口咽部和肠道中，待机体免疫力下降或菌群平衡被破坏后，肺炎克雷伯菌失去制衡，迅速增殖扩张，而中药可通过提高菌群对肺炎克雷伯菌的定植抗性，从根本上防治疾病。肠道菌群参与食物消化与营养吸收，有助于维持肠道健康和屏障，调节免疫系统平衡，以及代谢性疾病的发展。菌群对病原体的定植抵抗需要微生物群和宿主防御的协同努力，肺炎克雷伯菌可直接利用其6型分泌系统（T6SS）杀死同一空间生态位的肠菌，并且由于肺炎克雷伯菌具有编码碳水化合物代谢的多种基因，可以利用细胞膜副产物乙醇胺或纤维素肠菌代谢物纤维二糖等“非优选”营养素^[51-52]，进而绕过直接营养竞争这一主要定植抵抗，在这种情况下，抗生素或免疫抑制剂治疗不仅不会抑制肺炎克雷伯菌，反而会清除可以制衡肺炎克雷伯菌的肠道有益菌如拟杆菌和厌氧菌^[53]，破坏肠菌稳态，加重肠道屏障功能受损，而维持肠道菌群稳态是中药发挥功效的关键靶点。现代药理研究发现，玉竹中的有效成分玉竹多糖（400 mg/kg效果最显著）可以改善脂多糖（LPS）造成的肺炎性损伤，促进短链脂肪酸产生菌约氏乳杆菌富集并减少克雷伯菌增殖，增加肠道菌群的物种丰富度，改善微生物群的群落结构^[54]。体外抑菌试验表明，玉竹多糖可通过促进益生菌约氏乳杆菌的生长抑制肺炎克雷伯菌^[55]。肠道菌群在宿主防御肺炎克雷伯菌引起的化脓性肝脓肿中也起到重要的保护作用^[56]。除了肠道，肺部被证明也存在多样的微生物群落，和肠道菌群一样处于动态平衡的状态，肺部菌群紊乱在很多疾病如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺炎中被观察到，而肺炎克雷伯菌是引起呼吸道感染的重要病原体，中药支持菌群通过生态位竞争限制肺炎克雷伯菌增殖，同时调节肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFAs）和Toll样受体，挽救肺部免疫损伤，预防或改善呼吸系统疾病。

2.2.3 调控宿主免疫及减轻炎症损伤

中药通过调节免疫相关的细胞和分子，增强机体的免疫功能。研究表明黄芪促进免疫器官的发育，增强黏膜免疫功能，增加巨噬细胞，自然杀伤细胞（NK）等先天免疫细胞的数量和吞噬能力，促进T细胞和B细胞的成熟和分化，提高获得性免疫中抗体的表达^[57]。芍药苷中、高剂量组（100、200 mg/mL）可降低气管给肺炎克雷伯菌大鼠的免疫调节因子TNF-α、IL-1β，改善大鼠肺功能^[58]。丹皮酚可有效抑制肺炎克雷伯菌的生长，最低抑菌浓度为64 µg/mL，除被证明会破坏细菌细胞膜的完整性，改变细胞形态之外^[36]，还可以通过将高迁移率族蛋白1（HMBG1）限制在细胞核内来促进巨噬细胞吞噬能力，增强机体免疫力^[59]。

中药中富含的多种化合物如黄酮类化合物、天然有机酸类化合物均具有抗氧化、抗炎的作用。中药的抗氧化和抗炎作用可以减轻细菌感染引起的氧化应激和炎症反应，减少细菌感染的扩散和侵袭，保护细胞和机体免受损伤^[60]。如黄芪通过抗炎和抗氧化作用抵抗肺炎克雷伯菌感染，其抗炎机制与调控炎性因子相关，其中的活性成分黄芪甲苷能明显降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平，且呈剂量依赖性，通过信号通路相关蛋白分析发现黄芪甲苷可能通过抑制TGF-β1/Smad信号通路减轻气管滴注肺炎克雷伯菌大鼠的肺损伤情况^[61]。从连翘中分离出的连翘酯苷和连翘苷均有抗氧化和抗炎活性^[62]，可以中和肺炎克雷伯菌感染过程中产生的大量活性氧，保护肺部组织免受氧化损伤。

中药间接抑菌作用之间相互联系相互影响，首先破坏生物膜形成，使肺炎克雷伯菌失去保护作用以提高菌群的生态位竞争清除和机体的定植抵抗，其次除通过增强机体免疫功能和抗炎抗氧化抑制细菌生长和修复损伤外，中药增加了肠道益生菌的丰度，而益生菌已被证明可以调节免疫系统功能并以菌株特异性方式影响炎症，多重抑菌作用相互促进，多途径多靶点实现肺炎克雷伯菌的定植抵抗。

3 中药通过抑制肺炎克雷伯菌定植的防治疾病的应用现状及前景 3.1 与抗生素联用协同抑菌

研究发现多种中药及其活性成分联合抗生素不仅增加肺炎克雷伯菌的清除，还可以抑制耐药基因的转移。体外研究表明，黄芩素与美罗培南（MEM）或多黏菌素E（PE）联用可有效抑制肺炎克雷伯菌群体感应QS基因（LuxS 和 LuxR）表达^[63]；与头孢噻肟联合使用可以通过抑制CTX-M型广泛谱β-内酰胺酶1型（CTX-M- 1）mRNA表达增加抗β-内酰胺酶阳性肺炎克雷伯菌活性^[37]；单独的黄芩素可抑制肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（blaKPC）多药耐药基因的传播，有可能在临床中用于抑制耐药基因跨细菌物种的转移，进而预防和遏制碳青霉烯类耐药感染暴发^[64]。银花平感颗粒与美罗培南联用体外通过外排泵基因簇和氧化应激增加耐药菌株的抗生素敏感性并破坏菌膜完整性；在多重耐药肺炎克雷伯菌诱导小鼠肺损伤实验中，联合用药通过NF-κB/NLRP3通路改善肺病理损伤^[65]。痰热清作为治疗风温肺热病的经典方剂，与亚胺培南（IPM）联合使用通过下调生物膜形成相关基因（luxS、wbbM、wzm、lsrK），抑制AI-2分子活性增加肺炎克雷伯菌的清除率；在动物实验中，痰热清注射液（0.5 mL/kg）联合IPM（15 mg/kg）显著降低豚鼠肺部感染模型中肺组织细菌载量^[66]。来源于中药紫雪花的活性成分白花丹醌（Plumbagin）100 µmol/L即可以将庆大霉素的最小抑菌浓度从>16 µg/mL降低到4 µg/mL，增强氨基糖苷类药物对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的抗菌活性^[67]。中药联合抗生素治疗肺炎克雷伯菌感染展现出强大的潜能有待研发成新型有效协同抗菌剂。

3.2 改善呼吸道感染致肺损伤

除与抗生素联合使用外，研究发现中药在治疗肺炎克雷伯菌引起的呼吸道感染，修复肺损伤上也有显著的效果。首先，呼吸道感染的发病机制是病原微生物黏膜定植与呼吸道黏膜间的相互作用，呼吸道菌群与这一过程密切相关。肺炎克雷伯菌（KP43816）致小鼠下呼吸道感染诱导呼吸道微生物失调，具体表现为变形菌门相对丰度增加，衣原体相对丰度降低，中药黄芩水提物被发现可改善下呼吸道感染小鼠肺损伤，其中6 g/kg剂量的水提物效果最显著，并且以微生物依赖方式增强宿主对呼吸道感染的免疫力，调节呼吸道微生物失调^[68]。肺炎克雷伯菌反复呼吸道感染和长期不正确的抗生素治疗加重疾病进程并易发展为肺炎或慢性阻塞性肺病（COPD）。源自中药黄芪的活性成分黄芪甲苷Ⅳ可以通过抑制TGF- β1/Smad通路缓解肺炎克雷伯菌诱导的大鼠肺炎炎症；治疗细菌性肺炎的荆防败毒散在临床治疗上也获得了普遍的认可，以50% 乙醇为洗脱剂收集的荆防败毒散馏分可以显著抑制肺组织细胞凋亡，改善肺炎小鼠肺损伤^[69]；肺炎克雷伯菌导致的慢性阻塞性肺病通常在初始阶段会并发骨骼肌功能障碍，中药补肺健脾颗粒由黄芪、党参、白术等共六味中药组成，可能通过抑制肺炎克雷伯菌，发挥益气健脾，补肺止咳的功效。研究表明，5.0 g/kg补肺健脾颗粒可以改善香烟烟雾和肺炎克雷伯菌（KP46114）共同造模的COPD大鼠的肺功能，以及并发症所引起的骨骼肌萎缩，增强膈肌张力和耐力，改善线粒体功能障碍，减轻肺部和全身炎症。除直接抑菌作用外中药通过改善菌群失调，提高宿主免疫辅助治疗肺炎克雷伯菌引起肺部相关疾病，多靶点治疗作用协同增效。

3.3 修复肠道微生态

肺炎克雷伯菌初始定植部位通常在胃肠道，并表现为无症状定植，无症状携带者不仅增加病原体传播，当机体免疫力下降或服用抗生素抵抗外界病原体入侵后，肺炎克雷伯菌胃肠道增殖，有数据统计，住院患者粪便检出率高达77%，且在出院后对细菌呼吸道感染的易感性增加，因此降低肺炎克雷伯菌初始胃肠道定植可有效阻止后续疾病的发生发展。研究发现，玉竹粗多糖可以上调短链脂肪酸产生菌约氏乳杆菌，降低肺炎克雷伯菌相对丰度，改善脂多糖诱导的肺炎性损伤^[55]。中药在防治或疾病康复阶段通过调节肠道菌群，增加肠菌对肺炎克雷伯菌的定植抗性，改善肠道菌群生态位和黏膜免疫屏障，有望研发出更多中药制剂预防并改善患者预后。

4 总结与展望

中药中含有许多具有抗菌活性的成分，这些成分通过影响细菌细胞膜结构和功能，干扰蛋白质合成，抑制酶活性等方式来抑制细菌的生长和繁殖。从抑菌机制来看，不同中药成分的抑菌机制不同。黄酮类化合物主要通过破坏细菌细胞壁和细胞膜完整性，抗氧化和抗炎作用来抑菌，多糖类化合物通过免疫调节，改善肠道菌群平衡和生态位组成，生物碱类化合物可以干扰细菌细胞壁及蛋白质的合成，增强机体免疫功能，从而抑制肺炎克雷伯菌的生长和定植。根据中医理论，中药抗菌可以综合考虑个体体质差异，病情急缓，中药药性，合理调配确保疗效的同时减少不良反应的发生。针对不同体质的病人，可以使用不同功效的中药来治疗肺炎克雷伯菌感染，如气虚体质病人可以首选黄芪党参等补益类中药既能增强机体免疫功能，又可抵抗肺炎克雷伯菌定植及感染，过敏体质病人可以使用金银花连翘等中药，清热解毒的同时可减轻过敏反应对抗感染。

综上所述，中医药作为一种对抗多重耐药菌的新方法，无论是单独使用还是与西药联合使用，均可发挥出更大的潜能，深入研究中药抑菌及定植抵抗机制，对临床防治细菌性感染、继发感染和相关疾病防治具有理论与实践指导意义。