2026, Vol. 45文章信息
- 王爱习, 曹靖浩, 高俐, 王金煜, 张玥, 周昆
- WANG Aixi, CAO Jinghao, GAO Li, WANG Jinyu, ZHANG Yue, ZHOU Kun
- 核桃仁对补骨脂在大鼠体内的药代动力学影响
- Effects of walnut kernel on the pharmacokinetics of psoralea corylifolia in rats
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(3): 293-300
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(3): 293-300
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.03.06
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文章历史
收稿日期: 2025-11-10
引用本文 |
2. 天津中医药大学, 组分中药国家重点实验室, 天津 301617
2. State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China
补骨脂是治疗脾肾阳虚的经典药物[1-3]，与核桃仁配伍使用，具有增强其温肾助阳、强壮筋骨的功效，在《本草纲目》《本草图经》和《本草新编》等历代本草古籍中均有记载[4-5]，《太平惠民和剂局方》中收录的青娥丸提示两者合用具有“活血脉，乌髭须，益颜色”的功效[6]。然而，近年来补骨脂及其制剂引发的肝损伤问题频发，国家药品不良反应监测中心多次通报其潜在风险[7-10]。研究显示，补骨脂常规用药1~2个月可致肝细胞损伤，表现为全身乏力、食欲下降和巩膜黄染等症状，所致肝功能异常以天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等不同程度升高为主[11]。补骨脂性温味辛，其燥烈之性易伤肝阴；核桃仁性平味甘，可润燥化痰、补肾固精。两者配伍后，核桃仁的甘润之性可中和补骨脂的温燥毒性[12-14]。现代药理研究发现，核桃仁富含多酚类物质及油脂，具有保护肝损伤、抗氧化和抗肿瘤等生物活性[15]。
综上，项目拟建立同时检测补骨脂中多种有效成分含量的超高效液相色谱-串联质谱联用技术（UHPLC-MS/MS），并应用其方法对正常大鼠单独服用补骨脂和补骨脂与核桃仁配伍使用后的药代动力学行为进行对比，探究两药单独给药与配伍给药后的药代动力学参数的变化，从药代动力学角度探讨核桃仁减轻补骨脂所致肝毒性的可能机制，为今后两药的配伍应用和药代实验提供一个范例。
1 材料 1.1 实验仪器ExionLC超高效液相仪和AB 4500Qtrap三重四极杆串联质谱仪（美国AB SCIEX）；Vortex-Genie 2涡旋仪（美国Scientific Industries）；LEGEND MICRO 21 R低温高速离心机（美国Thermo，半径7.5 cm）；MS 205 DU电子分析天平（瑞士METTLER TOLEDO）；CVE-3000低温离心浓缩机（日本EYELA）。
1.2 药材与试剂补骨脂药材，其中补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂宁、补骨脂定、异补骨脂二氢黄酮、补骨脂甲素、补骨脂乙素、巴库查尔酮以及新补骨脂异黄酮的含量分别为84.9、20.5、10.9、5.0、13.9、0.9、1.3、1.7、3.4、3.6、1.4、3.2 mg/g。补骨脂和核桃仁购自河北春开制药股份有限公司。
补骨脂素（21010802）；异补骨脂素（19101704）；补骨脂乙素（16110403）；异补骨脂二氢黄酮（22070704）；新补骨脂异黄酮（21010601）。以上标准品均购自成都格力普生物技术有限公司。补骨脂酚（18041707）；补骨脂定（16042601）；补骨脂宁（M1012AS）；补骨脂甲素（16110701）；补骨脂二氢黄酮甲醚（O0505AS）；Corylifol A（17031402）；蛇床子素（IS）（16061303）。以上标准品均购自成都普菲德生物科技有限公司。巴库查尔酮标准品购自河南大学康文艺教授课题组。本实验所用以上标准品纯度均≥98.0%。甲醇（梯度色谱纯，德国Merk公司）；乙腈（梯度色谱纯，德国Merk公司）；异丙醇（色谱纯，美国Thermo Fisher公司）；乙酸乙酯（分析纯，天津津汇杭化工科技有限公司；实验用水为屈臣氏蒸馏水。
1.3 实验动物雄性Sprague Dawley（SD）大鼠，SPF级，体质量为180~220 g，购买自北京华阜康生物科技股份有限公司，公司许可证号为SCXK（京）2024-0003。实验通过天津中医药大学实验动物伦理委员会批准进行，伦理审批号为TCM-LAEC202409GLP402，饲养环境22~25 ℃，12 h光照。
2 方法与结果 2.1 分析条件 2.1.1 色谱条件流动相为0.1%甲酸水（A）和乙腈（B）；色谱柱为Thermo C18液相色谱柱（100 mm×2.1 mm，1.9 μm）；柱温为40 ℃；流速0.2 mL/min；进样体积3.0 μL。洗脱梯度为：0~2 min，5%~8%B；2~3 min，8%~20%B；3~6 min，20%B；6~11 min，20%~32%B；11~13 min，32%~58%B；13~17 min，58%~78%B；17~20 min，78%B；20.00~20.10 min，78%~5%B；20.10~22，00min，5%B。
2.1.2 质谱条件离子源为ESI，采用正负离子快速切换模式以及质谱多反应监测（MRM）模式进行分子离子的采集检测；气帘气、GasⅠ、GasⅡ均为N2，压力分别为10、40、50 psi；喷射源电压分别为正4 500 V以及-4 500 V；ESI温度为500 ℃。9种化合物和IS的母离子与子离子的m/z、去簇电压（DP）和碰撞能量（CE），见表 1。
| 编号 | 成分 | 模式 | 母离子 （m/z） |
子离子 （m/z） |
DP （V） |
CE （V） |
| E1 | 补骨脂素 | + | 187.0 | 131.0 | 100.0 | 34.0 |
| E2 | 异补骨脂素 | + | 187.0 | 131.0 | 100.0 | 32.0 |
| E3 | 补骨脂酚 | - | 225.1 | 172.0 | -110.0 | -23.0 |
| E4 | 补骨脂二氢黄酮甲醚 | + | 337.0 | 119.0 | -110.0 | -46.0 |
| E5 | 补骨脂甲素 | - | 323.0 | 103.0 | -120.0 | -27.0 |
| E6 | 补骨脂乙素 | - | 323.0 | 119.0 | -115.0 | -35.0 |
| E7 | 异补骨脂二氢黄酮 | + | 325.1 | 149.1 | 80.0 | 33.0 |
| E8 | 新补骨脂异黄酮 | - | 321.0 | 265.0 | -150.0 | -40.0 |
| E9 | 巴库查尔酮 | - | 339.1 | 119.0 | -110.0 | -40.0 |
| E10 | 蛇床子素（IS） | + | 245.1 | 189.1 | 95.0 | 22.0 |
精密称取9种受试成分及IS对照品，加甲醇定容，配制成质量浓度为1 mg/mL的对照品储备液，4 ℃储存备用。
2.2.2 灌胃溶液的配制称取补骨脂和核桃仁药材粉末，加入适量的0.5% CMC-Na溶液，研磨定容。按照青娥丸中补骨脂与核桃仁的比例（8∶5）用药，补骨脂药材给药剂量为1.05 g/kg（根据《中华人民共和国药典》成年人每天服用6~10 g补骨脂生药推算），核桃仁药材给药剂量为0.66 g/kg，4 ℃储存备用。
2.3 血浆样品处理精确吸取100 μL血浆样品于离心管中，加入500 ng/mL的IS溶液10 μL，加1 mL乙酸乙酯，涡旋3 min，使大鼠血浆充分沉淀后，置4 ℃低温离心机中以8 000 r/min离心10 min，取上清液置真空浓缩仪中挥干，再加入100 μL体积分数为50%的乙腈溶液复溶，涡旋3 min，置于4 ℃的低温离心机中再以14 000 r/min的转速离心10 min，离心两次后，取上清进样分析。
2.4 方法学考察参考课题组前期方法学考察[16-17]，对大鼠口服补骨脂后血浆中9种主要入血成分进行专属性、线性和定量下限、准确度和精密度、基质效应、提取回收率和稳定性验证。
2.4.1 专属性通过比较大鼠空白血浆样品、添加了9种补骨脂分析物和IS的大鼠空白血浆样品，以及灌胃补骨脂后的大鼠血浆样品，按照“2.3”方法步骤操作，处理样品后进行UHPLC-MS/MS分析，分别在“2.1”仪器条件下进样检测，记录色谱图。结果显示各待测成分未受到血浆中杂质及内源性物质的干扰，且待测成分与内标可实现完全分离，表明所建立方法专属性良好。见图 1。
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| 注：图A，空白血浆样品；图B，添加12种标准品化合物和内标（IS）的空白血浆样品；图C，含药血浆样品（1.补骨脂素；2.异补骨脂素；3.补骨脂酚；4.补骨脂二氢黄酮甲醚；5.补骨脂甲素；6.补骨脂乙素；7.异补骨脂二氢黄酮；8.新补骨脂异黄酮；9.巴库查尔酮）。 图 1 大鼠血浆样品主要入血成分及内标（IS）的MRM色谱图 |
精密吸取“2.2.1”项下各成分的对照品储备液，用甲醇进行稀释，得到系列浓度的对照品溶液，吸取相同体积的各成分系列工作液进行混匀，得到包含9种受试成分在内的一系列混合工作液，即混合标曲溶液。精密吸取各浓度混合标曲溶液各100 μL，置真空浓缩仪中进行挥干，按照“2.3”项步骤处理后，在“2.1”分析条件进样检测。纵坐标（Y）设置为样品/内标峰面积，横坐标（X）设置为对照品浓度，以1/x2作为权重系数，计算各成分标准曲线方程和线性范围。其中在血浆中补骨脂素、异补骨脂素的浓度为：10、25、50、250、500、1 000、2 500、5 000 ng/mL；补骨脂酚的浓度为：2、5、10、50、100、200、500、1 000 ng/mL；补骨脂甲素、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮以及巴库查尔酮的浓度为：0.2、0.5、1、5、10、20、50、100 ng/mL，以各成分与其周围基线噪音的比值（S/N）计算出定量下限（LLOQ，S/N=10）以及检测下限（LLOD，S/N=3）及标准曲线方程，见表 2，各分析物在相应范围内线性关系良好（r>0.990）。
| 编号 | 成分 | 线性方程 | r | 线性范围 （ng/mL） |
LLOQ （ng/mL） |
| 1 | 补骨脂素 | Y=0.004 78X+0.132 13 | 0.991 3 | 10~5 000 | 10.0 |
| 2 | 异补骨脂素 | Y=0.003 74X+0.065 70 | 0.994 2 | 10~5 000 | 10.0 |
| 3 | 补骨脂酚 | Y=0.001 06X+0.016 25 | 0.997 7 | 2~1 000 | 2.0 |
| 4 | 补骨脂二氢黄酮甲醚 | Y=0.004 82X+0.004 43 | 0.996 8 | 0.2~ 100 | 0.2 |
| 5 | 补骨脂甲素 | Y=0.004 01X+0.001 27 | 0.994 8 | 0.2~ 100 | 0.2 |
| 6 | 补骨脂乙素 | Y=0.002 46X+0.002 89 | 0.998 7 | 0.2~ 100 | 0.2 |
| 7 | 异补骨脂二氢黄酮 | Y=0.061 25X+0.002 68 | 0.996 9 | 0.2~ 100 | 0.2 |
| 8 | 新补骨脂异黄酮 | Y=0.008 49X+0.003 53 | 0.999 6 | 0.2~ 100 | 0.2 |
| 9 | 巴库查尔酮 | Y=0.002 98X+0.002 67 | 0.997 8 | 0.2~ 100 | 0.2 |
精密吸取“2.2.1”项下各成分的标准品储备液，得到含有9种成分的低、中、高3种不同浓度的混合质控品工作液。质控样品（QC）的质量浓度分别为：补骨脂素、异补骨脂素的低、中、高浓度为：10，500，5 000 ng/mL；补骨脂酚的低、中、高浓度为：2，100，1000 ng/mL；补骨脂甲素、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮以及巴库查尔酮的低、中、高浓度为：0.2，10，100 ng/mL。每个浓度平行制备5份，按照“2.3”项步骤处理，在“2.1”仪器条件进样检测，将样品/内标峰面积比代入工作曲线，计算大鼠血浆中补骨脂9种活性成分的浓度，并对其日内、日间精密度（RSD）及准确度（ACC）进行考察。在血浆中，低浓度样品中所有受试成分的日内RSD和日间RSD均小于19.92%和18.59%，这些分析物的ACC均在90.60%~118.00%和92.87%~114.25%；中、高浓度样品中所有受试成分的日内RSD和日间RSD均小于10.94%和12.84%，这些分析物的ACC为95.41%~114.92%和93.00%~109.93%。表明该方法所有数值均在可接受范围内准确、精密，可以应用在样品分析中。
2.4.4 提取回收率和基质效应在血浆基质的考察中，精密吸取QC样品各100 μL，挥干加入内标、空白血浆、乙酸乙酯，按“2.3”项下处理后进样，测得相应峰面积A；取100 μL空白血浆，加乙酸乙酯，取上清挥干，加入3个浓度的QC样品，加入内标后，取上清挥干，复溶进样，测得相应峰面积B；精密吸取低、中、高3个浓度QC样品，加内标，取上清挥干后，直接复溶进样，测定相应峰面积C。提取回收率=A/B×100%；基质效应=B/C×100%。结果表明，在大鼠血浆中，低浓度所有分析物提取回收率均在72.69%~107.70%之间，RSD均小于19.66%。低浓度所有分析物的基质效应均在93.00~118.40%之间，RSD均小于18.69%，中、高浓度所有分析物的基质效应均在85.13%~114.89%之间，RSD均小于14.60%。表明这些分析物的提取回收率可靠，且无显著的基质效应。
2.4.5 稳定性采用不同条件下的低、中、高浓度样品自动进样条件下12 h；3次冻融循环；7 d，-80 ℃长期循环，研究9种分析物的稳定性。血浆稳定性结果表明，低浓度所有分析物的RSD均小于19.93%，中、高浓度所有分析物的RSD均小于14.62%。9种分析物在这些试验中均稳定，符合生物样品测定要求。
2.5 药代动力学研究 2.5.1 动物分组与给药将12只大鼠随机分为两组，分别为补骨脂组（补骨脂1.05 g/kg）和配伍给药组（补骨脂1.05 g/kg和核桃仁0.66 g/kg）。大鼠按照10 mL/kg体积单次灌胃制备的补骨脂生药溶液以及核桃仁生药溶液。
2.5.2 方法及结果将补骨脂组和配伍给药组大鼠分别在给药前（0 h）及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、10、12、24 h目内眦取血，置含肝素钠溶液20 μL的离心管中轻摇混匀后，静置放冷至室温，离心、取上层血浆，置于2.1分析条件下检测。使用DAS 3.0软件非房室模型的方法计算各成分药代动力学参数；使用GraphPad软件绘制补骨脂在大鼠体内主要入血成分24 h内的药时曲线，见图 2。与补骨脂组比较，配伍给药组大鼠体内的多数成分出现血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、药峰浓度（Cmax）水平和平均滞留时间（MRT）降低现象。其中异补骨脂素的Cmax值显著性降低；补骨脂二氢黄酮甲醚、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮和巴库查尔酮的AUC0-t显著降低，补骨脂二氢黄酮甲醚、异补骨脂二氢黄酮和巴库查尔酮的AUC0-∞显著降低；补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂甲素、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮和巴库查尔酮的MRT0-t有显著性降低。新补骨脂异黄酮和巴库查尔酮MRT0-∞显著性降低；另外，补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮和新补骨脂异黄酮的CL值均显著性升高，其他成分无显著性变化，见表 3。
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| 图 2 补骨脂组与配伍给药组在给药后24 h内药时曲线图（x±s，n=6） |
| 组别 （n=6） |
成分 | AUC（0-t） （μg·h/L） |
AUC（0-∞） （μg·h/L） |
MRT（0-t） （h） |
MRT（0-∞） （h） |
T1/2 （h） |
Tmax （h） |
CLz/F （L/h/kg） |
Cmax （ng/mL） |
| 补骨脂组 | 补骨脂素 | 27 279.04±9 184.69 | 37 119.05±16 208.92 | 5.35±1.38 | 9.32± 2.74 | 5.69± 2.50 | 2.00±2.00 | 33.74± 16.66 | 3 260.40±1 261.51 |
| 配伍给药组 | 27 391.09±12 169.88 | 39 845.66±29 612.34 | 4.79±1.15 | 9.49± 6.43 | 6.02± 4.67 | 0.71±0.46 | 39.71± 29.82 | 3 378.22±1 132.31 | |
| 补骨脂组 | 异补骨脂素 | 27 145.03± 8 989.67 | 32 549.75± 8 738.72 | 6.22±1.53 | 8.95± 2.80 | 4.81± 2.29 | 3.92±3.11 | 34.10± 8.50 | 2 651.04± 657.10 |
| 配伍给药组 | 20 479.35± 9 816.90 | 22 744.40± 7 678.27 | 6.56±1.95 | 9.19± 4.22 | 4.96± 3.24 | 2.00±0.96 | 50.74± 16.38 | 1752.57± 599.99* | |
| 补骨脂组 | 补骨脂酚 | 3 314.82± 3 315.75 | 3 687.04± 3 339.48 | 10.48±2.51 | 14.09± 4.47 | 10.57± 6.69 | 7.00±7.98 | 613.41± 716.14 | 596.40± 560.27 |
| 配伍给药组 | 1 476.51± 369.69 | 1 886.79± 940.80 | 13.58±2.08 | 19.02± 7.53 | - | 0.75±0.43 | 659.06± 321.48 | 204.05± 61.23 | |
| 补骨脂组 | 补骨脂二氢黄酮甲醚 | 484.04± 242.87 | 684.60± 310.95 | 9.24±1.38 | 21.89± 14.80 | 15.92± 11.03 | 2.31±3.14 | 35.77± 18.33 | 99.48± 96.02 |
| 配伍给药组 | 85.35± 10.89* | 86.53± 11.99** | 2.06±0.79*** | 2.14± 0.72 | 4.78± 6.15 | 0.75±0.43 | 908.99±1 203.51 | 96.97± 59.00 | |
| 补骨脂组 | 补骨脂甲素 | 112.30± 63.48 | 147.57± 74.65 | 4.96±1.09 | 9.29± 5.71 | 6.54± 4.43 | 2.31±3.14 | 198.98± 163.56 | 43.30± 36.58 |
| 配伍给药组 | 33.11± 2.72 | 155.63± 174.20 | 2.78±1.09* | 100.58±161.13 | 74.06±119.16 | 0.75±0.43 | 268.98± 197.39 | 28.96± 18.23 | |
| 组别 （n=6） |
成分 | AUC（0-t） （μg·h/L） |
AUC（0-∞） （μg·h/L） |
MRT（0-t） （h） |
MRT（0-∞） （h） |
T1/2 （h） |
Tmax （h） |
CLz/F （L/h/kg） |
Cmax （ng/mL） |
| 补骨脂组 | 补骨脂乙素 | 88.08± 61.22 | 120.18± 79.44 | 4.56±1.60 | 8.67± 6.28 | 5.60± 4.67 | 1.68±3.11 | 282.00± 224.40 | 37.84±42.40 |
| 配伍给药组 | 29.28± 3.36 | 29.64± 3.48 | 2.09±0.92* | 2.17± 0.85 | 5.29± 7.02 | 4.42±6.58 | 681.19± 79.75* | 30.03±18.51 | |
| 补骨脂组 | 异补骨脂二氢黄酮 | 116.88± 44.96 | 145.86± 36.85 | 8.22±1.83 | 16.38±10.09 | 11.43± 7.64 | 2.31±3.14 | 144.73± 36.95 | 35.06±28.22 |
| 配伍给药组 | 23.40± 3.56** | 33.41± 15.59*** | 2.31±1.59*** | 5.09± 5.23 | 3.56± 2.87 | 0.75±0.43 | 691.80± 309.71*** | 23.45±14.40 | |
| 补骨脂组 | 新补骨脂异黄酮 | 182.25±143.92 | 225.49±162.46 | 9.45±1.52 | 17.91± 9.08 | 16.11±13.51 | 4.26±4.82 | 5.95± 2.35 | 35.74±26.95 |
| 配伍给药组 | 19.15± 31.71** | 45.26± 36.81 | 1.98±1.10*** | 2.05± 1.04** | 1.63± 0.81 | 0.32±0.47 | 662.85± 436.79** | 69.98±77.08 | |
| 补骨脂组 | 巴库查尔酮 | 135.17± 14.17 | 157.44± 33.65 | 7.77±1.00 | 12.09± 4.51 | 8.69± 6.03 | 2.12±3.31 | 6 908.54± 1 411.38 | 33.37±15.84 |
| 配伍给药组 | 30.10± 14.24*** | 37.12± 21.67*** | 2.12±0.62*** | 3.61± 1.20** | 2.86± 2.02 | 1.06±0.72 | 13 936.71±26 669.00 | 21.44±15.04 | |
| 注：与补骨脂组比较，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；“-”表示无法计算。 | |||||||||
研究采用经验证的UHPLC-MS/MS方法，分析补骨脂单用及与核桃仁配伍后大鼠血浆中9种主要成分的药代动力学特征，包括补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂甲素、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮和巴库查尔酮。所有成分在5 min内即可在血浆中检测到，并在24 h内完全消除。
研究证实与核桃仁配伍可降低补骨脂中7种主要成分的暴露水平、药峰浓度和滞留时间，升高血浆清除率。其中，与补骨脂单用相比，两者配伍后，异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮甲醚等多数活性成分的AUC、Cmax显著降低，补骨脂二氢黄酮甲醚、异补骨脂二氢黄酮等成分的MRT明显缩短，补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮的血浆清除率则显著升高，表明核桃仁可显著降低补骨脂活性成分的体内暴露水平，缩短其滞留时间，加快代谢清除。这可能与核桃仁的脂质成分能够包裹补骨脂中的疏水性活性分子，降低其溶解度和肠道上皮渗透性有关，从而降低补骨脂活性成分在肠道的吸收效率[18]；核桃仁可能诱导肝药酶CYP450活性，加速补骨脂活性成分的Ⅰ相代谢或Ⅱ相结合反应生成极性更高的代谢产物，促进其后续的代谢转化。核桃仁可能通过激活法尼醇X受体（FXR），增加胆汁酸合成及胆汁流量，加速补骨脂成分或其代谢产物经胆汁排泄，从而降低补骨脂活性成分在大鼠体内的平均滞留时间[19]。补骨脂的某些成分可能通过肠肝循环被重吸收，而核桃仁通过结合肠道中的胆汁酸或改变肠道菌群活性，减少其成分的肠道再吸收，从而降低其全身暴露水平[20]。
基于药代动力学实验结果，核桃仁还有可能通过以下机制调控补骨脂活性成分的吸收和代谢和排泄过程，从而降低其肝毒性：在吸收过程中，补骨脂的某些成分可能依赖肠道转运蛋白吸收，而核桃仁中的成分可能竞争性抑制这些转运体的活性，减少补骨脂成分的跨膜转运[21]。核桃仁可能通过调节肠道pH值或促进黏液分泌，形成物理屏障，延缓补骨脂成分的释放和吸收速率，导致Cmax降低[22]。在代谢方面，补骨脂成分在代谢过程中可能产生活性氧或亲电中间体，而核桃仁的抗氧化成分，如维生素E可通过清除自由基或增强谷胱甘肽储备，减轻代谢中间体对肝细胞的损伤[23]。在排泄方面，核桃仁可能通过减轻肝损伤导致的肾血流量下降，间接增加肾脏对补骨脂代谢产物的滤过效率。核桃仁中的有机酸成分还可能竞争肾小管分泌转运体，如OAT1、OCT2，促进补骨脂代谢产物的主动分泌至尿液[24]。
综上所述，研究结果为补骨脂-核桃仁药对配伍的临床合理用药提供了药代动力学依据。未来需进一步通过组织分布、代谢酶活性测定及肠道菌群干预实验阐明具体机制，为补骨脂-核桃仁药对配伍的临床应用与研发提供更全面支撑。
| [1] |
唐昌娟, 施贝, 修彦凤, 等. 二神汤中补骨脂素、异补骨脂素的药动学研究[J]. 上海中医药杂志, 2011, 45(7): 72-74. |
| [2] |
唐昌娟, 施贝, 修彦凤, 等. 四神丸水煎液中补骨脂素和异补骨脂素的大鼠体内药动学研究[J]. 中成药, 2012, 34(2): 248-251. |
| [3] |
高家荣, 徐双枝, 韩燕全, 等. 补骨脂-肉豆蔻药对配伍前后主要成分的UPLC-MS/MS测定及药代动力学研究[J]. 中国中药杂志, 2017, 42(9): 1782-1786. |
| [4] |
郭欣, 蔡涛涛, 黄娜娜, 等. 青娥丸及不同拆方组合水提物对正常小鼠急性毒性影响的实验研究[J]. 中国药物警戒, 2021, 18(5): 427-432. |
| [5] |
郭旭光. 核桃补骨脂蜜膏治肾虚腰痛[J]. 中国蜂业, 2022, 73(6): 33. |
| [6] |
汪庆飞, 高家荣. 补骨脂的药理作用研究进展[J]. 中国妇幼健康研究, 2016, 27(S1): 256-257. |
| [7] |
宋迪, 陈帅帅, 李朋彦, 等. 补骨脂潜在肝毒性的修制减毒方法研究: 酒浸水漂法[J]. 药学学报, 2020, 55(2): 276-282. |
| [8] |
吴育, 许妍, 吴丽, 等. 补骨脂临床不良反应报道、毒性研究及减毒思考[J]. 中药药理与临床, 2021, 37(6): 207-213. |
| [9] |
徐博, 肖涟波. 补骨脂肝毒性及减毒研究进展[J]. 时珍国医国药, 2023, 34(1): 159-161. |
| [10] |
张婧茜, 曲晓琳, 殷佳, 等. 补骨脂致肝损伤的研究进展[J]. 山东中医杂志, 2022, 41(5): 576-582. |
| [11] |
杨宇婷, 陈亮亮, 杨娟娟, 等. 补骨脂肝毒性及配伍减毒机制研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报, 2025, 27(1): 84-90. |
| [12] |
郭文鹤, 李晓宇, 黄娜娜, 等. 基于中药性味理论的补骨脂配伍规律研究进展[J]. 中国药物警戒, 2017, 14(12): 737-741. |
| [13] |
蔡涛涛. 常用配伍对补骨脂肝毒性的影响研究[D]. 济南: 山东中医药大学, 2019.
|
| [14] |
李宝玉, 胡明华. 加味青娥丸治疗腰背肌筋膜炎35例[J]. 河南中医, 2014, 34(11): 2160. |
| [15] |
吴疆, 魏巍, 袁永兵. 补骨脂的化学成分和药理作用研究进展[J]. 药物评价研究, 2011, 34(3): 217-219. |
| [16] |
朱娜, 成丽媛, 张孝莹, 等. 补骨脂中11种活性成分在正常和糖尿病大鼠体内的药代动力学研究[J]. 中国中药杂志, 2024, 49(5): 1369-1377. |
| [17] |
ZHANG Y, WU J, ZHOU Y, et al. Effects of psoralen on the pharmacokinetics of anastrozole in rats[J]. Pharmaceutical Biology, 2018, 56(1): 433-439. DOI:10.1080/13880209.2018.1501584 |
| [18] |
刘玲, 陈朝银. 核桃功能研究进展[J]. 安徽农业科学, 2009, 37(27): 13227-13228. |
| [19] |
叶倩伶, 王明刚, 毛德文, 等. 胆汁酸在肝肠循环中的作用及中药参与其调控的相关机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(11): 2617-2620. |
| [20] |
贾昊宇, 杨长青. 胆汁酸在肠-肝轴中的作用[J]. 肝脏, 2018, 23(7): 574-575. |
| [21] |
姜京汝. 补骨脂素逆转P糖蛋白介导乳腺癌多药耐药的研究[D]. 滨州: 滨州医学院, 2016.
|
| [22] |
周晓雯, 刘志辉. 在体单向肠灌流模型研究补骨脂素的大鼠肠吸收特性[J]. 中国民族民间医药, 2012, 21(14): 37-39. |
| [23] |
花义同. 补骨脂素逆转谷胱甘肽-S-转移酶-π介导的乳腺癌多药耐药性的研究[D]. 滨州: 滨州医学院, 2017.
|
| [24] |
吴晓燕, 赫俊杰, 阎星旭, 等. 基于"有故无殒"的补骨脂对不同肾虚证模型大鼠肝脏功能的影响[J]. 中草药, 2023, 54(2): 434-441. |