2026, Vol. 45文章信息
- 李林, 李向男, 杨松涛, 李建民, 张云鹤, 付爱军, 张志勇
- LI Lin, LI Xiangnan, YANG Songtao, LI Jianmin, ZHANG Yunhe, FU Aijun, ZHANG Zhiyong
- 冬凌草甲素调节IL-6/STAT3信号通路对氧糖剥夺/复氧小胶质细胞增殖、自噬、凋亡及炎症反应的影响
- The effect of oridonin regulating the IL-6/STAT3 signaling pathway on proliferation, autophagy, apoptosis, and inflammatory response in microglia subjected to oxygen-glucose deprivation/reoxygenation
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(3): 301-307
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(3): 301-307
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.03.07
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文章历史
收稿日期: 2025-12-10
引用本文 |
缺血性脑卒中（CIS）是1种神经系统疾病，在世界范围内造成严重的死亡率和发病率，虽然通过血管再通恢复脑血供是目前CIS的主要治疗方法，但再灌注过程可诱发炎症，是神经元损伤的主要原因，导致CIS患者预后不良[1-2]。小胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞，CIS发生后，小胶质细胞立即活跃起来，成为组织损伤的第一线捍卫者，并迁移到损伤部位，激活的小胶质细胞刺激各种细胞信号级联反应[3-4]。小胶质细胞相关的炎症信号级联与自噬、凋亡等细胞途径有关[5]。氧糖剥夺/复氧（OGD/R）是体外模拟缺血/再灌注（I/R）损伤的常用模型，因此，研究探讨OGD/R诱导的小胶质细胞凋亡和自噬的分子机制，以提高CIS的治疗效能[6]。小胶质细胞的激活过程是M1型和M2型小胶质细胞的极化过程，M1型小胶质细胞分泌白细胞介素（IL）-6等炎症因子，进一步诱导炎症，加速脑缺血的病理进程[7]。IL-6是1种多效、多功能的细胞因子，参与调节多种生理事件，IL-6可以激活转录活化因子3（STAT3），参与脑I/R损伤进程[8]。冬凌草甲素（ORI）是1种天然的二萜类化合物，具有抗炎、抗癌、抗微生物、免疫调节、神经保护等多种药理作用，对脑血管疾病具有较好的改善效果[9]。然而，ORI调节IL-6/STAT3信号通路对OGD/R小胶质细胞凋亡和自噬的影响尚不清晰。研究通过探究ORI对OGD/R小胶质细胞凋亡和自噬的影响以及作用机制，以期为治疗CIS新药物的开发提供理论基础。
1 材料与方法 1.1 细胞小鼠小胶质细胞BV2细胞（批号IM-M042，厦门逸漠生物科技有限公司）。
1.2 药物、试剂及仪器ORI（批号BH-R3769，上海博湖生物科技有限公司）；IL-6/STAT3激活剂重组IL-6（批号CYT-388，上海淳麦生物科技有限公司）；MEM完全培养基、MEM无糖培养基、细胞计数试剂盒8（CCK8）试剂盒（批号CK16、CK11、CK04，上海盖宁生物科技有限公司）；5-乙炔基-2’-脱氧尿苷（EdU）细胞增殖检测试剂盒（批号E-CK-A375，武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）；异硫氰酸荧光素标记的膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V-FITC/PI）试剂盒（批号KA3805，台湾亚诺法生技股份有限公司）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-18、IL-1β酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（批号JLC-R13778、JLC-R14014、JLC-R13926，江西江蓝纯生物试剂有限公司）；二喹啉甲酸蛋白定量试剂盒、化学发光检测试剂盒（批号PW3708、PW9209，武汉贝茵莱生物科技有限公司）；IL-6、STAT3、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）一抗、辣根过氧化物酶标记的二抗（批号ab68153、ab22555、ab233706、ab6734，英国Abcam公司）；细胞培养箱、酶标仪、流式细胞仪（型号CellXpert CS220、Varioskan LUX、MoniSight，北京森西赛智科技有限公司）；荧光显微镜、透射电子显微镜（型号N-SIM、Talos F200i S，北京欧波同光学技术有限公司）；蛋白成像仪（型号LF-G500，北京博普特科技有限公司）。
1.3 方法 1.3.1 细胞培养与分组干预将BV2细胞分为：对照组、OGD/R组、ORI低、中、高浓度（ORI-L、ORI-M、ORI-H）组、ORI与重组IL-6联合处理组。各组干预如下，对照组：在MEM完全培养基中正常培养BV2细胞；OGD/R组：用MEM无糖培养基在37 ℃含95%N2+5%CO2细胞培养箱中培养BV2细胞3 h后，更换新鲜MEM完全培养基在细胞培养箱（37 ℃，21%O2+5%CO2+74%N2）中正常培养BV2细胞24 h[10]；ORI-L、ORI-M、ORI-H组：用MEM无糖培养基在37 ℃含95%N2+5%CO2细胞培养箱中培养BV2细胞3 h后，更换新鲜含10、20、40 μg/mL的ORI[11]的MEM完全培养基在细胞培养箱（37 ℃，21%O2+5%CO2+74%N2）中正常培养BV2细胞24 h；ORI与重组IL-6联合处理组：用MEM无糖培养基在37 ℃含95%N2+5%CO2细胞培养箱中培养BV2细胞3 h后，更换新鲜含40 μg/mL的ORI+40 ng/mL的IL-6/STAT3激活剂重组IL-6[12]的MEM完全培养基在细胞培养箱（37 ℃，21%O2+5%CO2+74%N2）中正常培养BV2细胞24 h。每组均设置6个平行样，每项实验独立重复3次。
1.3.2 CCK8法和EdU染色法检测BV2细胞增殖CCK8法：以1×104个/孔的密度接种BV2细胞在96孔板中培养24 h，然后加入10 μL CCK8溶液孵育2 h，用酶标仪在450 nm处读取吸光度，计算BV2细胞存活率=各干预组吸光度/对照组吸光度×100%。EdU染色法：将在96孔板（1×104个/孔）中培养24 h的BV2细胞用4%多聚甲醛固定30 min，然后暴露于EdU反应液中2 h，用荧光显微镜捕获图像，计算EdU阳性细胞率=染红细胞数/（染红细胞数+染蓝细胞数）×100%。
1.3.3 透射电子显微镜观察BV2细胞自噬收获BV2细胞，在2.5%戊二醛和4%多聚甲醛中固定过夜，加入1%四氧化锇，在乙醇和丙酮中脱水，样品经冲洗后加入环氧树脂，聚合后用切片机制备超薄切片（厚度70 nm），用3%柠檬酸铅和2%醋酸铀乙酯染色，在透射电子显微镜下观察BV2细胞自噬。
1.3.4 流式细胞仪检测BV2细胞凋亡收集BV2细胞进行破碎处理，以，用PBS洗涤两次，并在Annexin V-FITC/PI溶液中重悬，在37 ℃下避光保存30 min，用流式细胞仪测定BV2细胞凋亡率。
1.3.5 ELISA法检测BV2细胞中炎症因子水平收集BV2细胞进行破碎处理，以6 000 r/min离心（离心半径10 cm）收集上清液，将不同比例稀释的TNF-α、IL-18、IL-1β标准品和BV2细胞上清液样本，按相应的ELISA试剂盒说明书配置反应体系，在450 nm处测定吸光度，以标准品的吸光度绘制标准曲线，计算BV2细胞中TNF-α、IL-18、IL-1β水平。
1.3.6 蛋白印迹法检测BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达向BV2细胞中加入含蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲液，在4 ℃以8 000 rpm离心（离心半径10 cm）。收集上清液，利用二喹啉甲酸试剂盒测定每个样品的蛋白质浓度，每组取50 μg蛋白进行凝胶电泳分离，将蛋白转移到聚偏二氟乙烯膜上，室温封闭2 h，用TBST洗涤3次，加入IL-6、STAT3、GAPDH一抗稀释比均为1∶1 000，在4 ℃过夜，然后在膜中加入辣根过氧化物酶标记的二抗（1∶1 000）工作液，室温孵育1 h后，在化学发光反应液中室温孵育进行可视化，采用ImageJ软件进行分析。
1.4 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行数据分析，经检验计量资料符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，用单因素方差分析进行多组间的差异比较，进一步两两比较行SNK-q检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 ORI对BV2细胞增殖的影响与对照组比较，OGD/R组BV2细胞存活率、EdU阳性细胞率降低（P < 0.01）；与OGD/R组比较，ORI-L组、ORI-M组、ORI-H组BV2细胞存活率、EdU阳性细胞率呈浓度依赖性升高（P < 0.05）；与ORI-H组比较，ORI与重组IL-6联合处理组BV2细胞存活率、EdU阳性细胞率降低（P < 0.01）；见图 1、表 1。
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| 注：Edu（红色）：细胞增殖标记；DAPI（蓝色）：细胞核染色；Merged：多通道叠加。 图 1 各组BV2细胞增殖情况（EdU染色，×200） |
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 细胞数 | 存活率 | EdU阳性细胞率 | ||||||||||||||||||||||||||
| 对照组 | 6 | 100.00±0.00 | 47.31±5.04 | ||||||||||||||||||||||||||
| OGD/R组 | 6 | 54.28±6.28** | 11.58±1.98** | ||||||||||||||||||||||||||
| ORI-L组 | 6 | 67.34±8.46# | 20.47±2.97## | ||||||||||||||||||||||||||
| ORI-M组 | 6 | 79.86±9.07##△ | 31.28±3.65##△△ | ||||||||||||||||||||||||||
| ORI-H组 | 6 | 90.21±4.25##△△▲ | 42.60±4.76##△△▲▲ | ||||||||||||||||||||||||||
| ORI与重组IL-6联合处理组 | 6 | 63.79±7.93▽▽ | 16.82±2.05▽▽ | ||||||||||||||||||||||||||
| 注：与对照组比较，**P < 0.01；与OGD/R组比较，#P < 0.05，##P < 0.01；与ORI-L组比较，△P < 0.05，△△P < 0.01；与ORI-M组比较，▲P < 0.05，▲▲P < 0.01；与ORI-H组比较，▽▽P < 0.01。 | |||||||||||||||||||||||||||||
与对照组比较，OGD/R组BV2细胞自噬空泡数升高（P < 0.01）；与OGD/R组比较，ORI-L组、ORI-M组、ORI-H组BV2细胞自噬空泡数呈浓度依赖性降低（P < 0.01）；与ORI-H组比较，ORI与重组IL-6联合处理组BV2细胞自噬空泡数升高（P < 0.01）；见图 2、表 2。
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| 注：箭头所示为自噬空泡。 图 2 各组BV2细胞自噬情况（柠檬酸铅和醋酸铀乙酯染色，×5 000） |
| 组别 | 细胞数 | 自噬空泡数（个） | 凋亡率（%） |
| 对照组 | 6 | 1.68±0.47 | 0.97±0.31 |
| OGD/R组 | 6 | 41.83±4.92** | 39.66±5.84** |
| ORI-L组 | 6 | 30.52±3.74## | 29.74±3.47## |
| ORI-M组 | 6 | 19.74±2.61##△△ | 16.51±2.31##△△ |
| ORI-H组 | 6 | 8.45±1.28##△△▲▲ | 6.38±1.04##△△▲▲ |
| ORI与重组IL-6联合处理组 | 6 | 35.29±4.06▽▽ | 34.50±4.25▽▽ |
| 注：与对照组比较，**P < 0.01；与OGD/R组比较，##P < 0.01；与ORI-L组比较，△△P < 0.01；与ORI-M组比较，▲▲P < 0.01；与ORI-H组比较，▽▽P < 0.01。 | |||
与对照组比较，OGD/R组BV2细胞凋亡率升高（P < 0.01）；与OGD/R组比较，ORI-L组、ORI-M组、ORI-H组BV2细胞凋亡率呈浓度依赖性降低（P < 0.01）；与ORI-H组比较，ORI与重组IL-6联合处理组BV2细胞凋亡率升高（P < 0.01）；见表 2、图 3。
|
| 图 3 各组BV2细胞凋亡情况 |
与对照组比较，OGD/R组BV2细胞中TNF-α、IL-18、IL-1β水平升高（P < 0.01）；与OGD/R组比较，ORI-L组、ORI-M组、ORI-H组BV2细胞中TNF-α、IL-18、IL-1β水平呈浓度依赖性降低（P < 0.01）；与ORI-H组比较，ORI与重组IL-6联合处理组BV2细胞中TNF-α、IL-18、IL-1β水平升高（P < 0.01）；见表 3。
| 组别 | 细胞数 | TNF-α（ng/mL） | IL-18（ng/mL） | IL-1β（pg/mL） |
| 对照组 | 6 | 9.84±2.99 | 29.37±5.33 | 14.58±3.27 |
| OGD/R组 | 6 | 73.46±8.36** | 96.28±10.92** | 82.74±9.05** |
| ORI-L组 | 6 | 58.31±6.08## | 74.47±8.31## | 60.36±7.45## |
| ORI-M组 | 6 | 34.65±4.27##△△ | 51.96±7.54##△△ | 42.52±6.39##△△ |
| ORI-H组 | 6 | 16.92±3.85##△△▲▲ | 37.05±6.29##△△▲▲ | 24.87±4.03##△△▲▲ |
| ORI与重组IL-6联合处理组 | 6 | 63.70±7.34▽▽ | 83.72±9.20▽▽ | 72.61±8.34▽▽ |
| 注：与对照组比较，**P < 0.01；与OGD/R组比较，##P < 0.01；与ORI-L组比较，△△P < 0.01；与ORI-M组比较，▲▲P < 0.01；与ORI-H组比较，▽▽P < 0.01。 | ||||
与对照组比较，OGD/R组BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达升高（P < 0.01）；与OGD/R组比较，ORI-L组、ORI-M组、ORI-H组BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达呈浓度依赖性降低（P < 0.05）；与ORI-H组比较，ORI与重组IL-6联合处理组BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达升高（P < 0.01）；见图 4、表 4。
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| 注：A，对照组；B，OGD/R组；C，ORI-L组；D，ORI-M组；E，ORI-H组；F，ORI与重组IL-6联合处理组。 图 4 各组BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白印迹图 |
| 组别 | 细胞数 | IL-6/GAPDH | STAT3/GAPDH |
| 对照组 | 6 | 0.27±0.08 | 0.33±0.10 |
| OGD/R组 | 6 | 1.05±0.16** | 1.19±0.19** |
| ORI-L组 | 6 | 0.83±0.14# | 0.91±0.15# |
| ORI-M组 | 6 | 0.64±0.12##△ | 0.73±0.11##△ |
| ORI-H组 | 6 | 0.39±0.10##△△▲▲ | 0.42±0.09##△△▲▲ |
| ORI与重组IL-6联合处理组 | 6 | 0.94±0.15▽▽ | 1.02±0.17▽▽ |
| 注：与对照组比较，**P < 0.01；与OGD/R组比较，#P < 0.05，##P < 0.01；与ORI-L组比较，△P < 0.05，△△P < 0.01；与ORI-M组比较，▲▲P < 0.01；与ORI-H组比较，▽▽P < 0.01。 | |||
I/R损伤病理生理学的一个突出标志为小胶质细胞异常活化，小胶质细胞负责免疫募集、炎症反应，介导自噬和凋亡，进而加重脑损伤，阻碍神经功能恢复[13-15]。因此，探讨小胶质细胞活化的分子机制，寻找作用于该靶点的新药物，对提高CIS患者的生存率具有重要意义。研究采用OGD/R诱导小胶质细胞I/R损伤，结果发现OGD/R导致BV2细胞增殖能力降低，自噬和凋亡能力升高，且可促进炎症因子（TNF-α、IL-18、IL-1β）表达，提示OGD/R可能通过诱导炎症反应，抑制小胶质细胞增殖，介导小胶质细胞自噬和凋亡，进而导致CIS疾病的发生。
ORI作为冬凌草的主要生物活性化学成分，其结构经过长期自然进化优化，具有更低的细胞毒性和更高的生物相容性，适合长期神经保护治疗，此外，ORI的小分子量和中等脂溶性赋予其较好的血脑屏障穿透能力[16]。有报道显示，ORI能够改善癫痫模型小鼠癫痫发作频率，减轻神经炎症、神经元损伤及焦亡，发挥神经保护作用[17]。Li等[18]发现，ORI可以通过促核因子E2相关因子2的核易位来防止氧化应激诱导的内皮损伤，修复血脑屏障完整性，抑制炎症细胞浸润和神经炎症，从而减少CIS小鼠模型的梗死体积，可作为治疗CIS的新药物。研究显示，ORI能有效抑制受体相互作用蛋白激酶3介导的过度线粒体自噬，改善CIS小鼠神经元细胞凋亡[19]。研究采用ORI处理OGD/R诱导的小胶质细胞BV2细胞结果发现，ORI可以呈浓度依赖性促进BV2细胞增殖，抑制BV2细胞自噬、凋亡及炎症因子（TNF-α、IL-18、IL-1β）表达；表明ORI可能通过抑制炎症反应过程，减轻OGD/R诱导的小胶质细胞自噬和凋亡，并提高小胶质细胞存活率，有望成为CIS疾病治疗的潜在新药物。
IL-6参与免疫应答、炎症、造血、骨代谢、胚胎发育等生理过程；STAT3是一种细胞信号转录因子，可调节先天性和适应性免疫、细胞生长和分化以及程序性细胞死亡等多种生物事件[20-21]。STAT3作为IL-6的重要下游靶点，在IL-6刺激后，STAT3可以转移到细胞核中诱导转录，在多种疾病的发展中发挥重要作用[22]。Shu等[23]报道发现，OGD/R后会导致小胶质细胞中IL-6活化，进而激活STAT3，促进小胶质细胞自噬和凋亡。有研究显示，抑制IL-6/STAT3信号通路能够减轻CIS大鼠神经炎症、氧化应激和神经元细胞凋亡，改善大鼠神经功能障碍和梗死状况[24]。Liu等[25]研究发现，大黄酚能够降低IL-6/STAT3通路活性，从而抑制CIS小鼠小胶质细胞介导的神经炎症，促进小鼠神经功能恢复，IL-6/STAT3信号转导可能作为大黄酚治疗CIS后神经炎症反应的靶点。研究发现，经OGD/R后的BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达升高，而不同浓度ORI干预后均可抑制BV2细胞中IL-6、STAT3蛋白表达，且ORI浓度越高对IL-6、STAT3蛋白的抑制效果越明显；提示ORI可对IL-6/STAT3信号通路产生抑制作用。实验进一步采用ORI高浓度与重组IL-6联合处理OGD/R后的BV2细胞，发现ORI高浓度与重组IL-6联合处理能够逆转ORI高浓度对BV2细胞增殖的促进作用及对自噬、凋亡、炎症因子的抑制作用；表明ORI可能通过抑制IL-6/STAT3信号通路，促进OGD/R诱导的小胶质细胞增殖，抑制OGD/R诱导的小胶质细胞自噬、凋亡及炎症反应。
综上所述，对IL-6/STAT3信号通路的抑制效果可能是ORI促进OGD/R诱导的小胶质细胞增殖，减轻OGD/R诱导的小胶质细胞自噬、凋亡及炎症反应的作用机制。然而，本研究仅局限于IL-6/STAT3信号通路且只进行体外细胞实验，后续将设计体内动物实验进行深入研究。
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