2026, Vol. 45文章信息
- 王蕊, 刘欣雨, 魏爽, 李欣宇, 王成莹, 李遇伯, 金华, 王玉明
- WANG Rui, LIU Xinyu, WEI Shuang, LI Xinyu, WANG Chengying, LI Yubo, JIN Hua, WANG Yuming
- 脂质代谢在类风湿关节炎发病和治疗中的研究进展
- Research progress on lipid metabolism in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(3): 364-375
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(3): 364-375
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.03.14
-
文章历史
收稿日期: 2025-09-28
引用本文 |
2. 天津中医药大学中药学院, 天津 301617
2. School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China
类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎症为特征的全身性自身免疫疾病，临床表现为持续性关节疼痛、僵硬及肿胀。该病具有多系统受累特征，但以外周关节（如手、足、踝、肘）炎性病变最为显著，可导致进行性关节畸形及功能性活动受限[1]。除了关节受到严重影响外，未规范治疗的RA会导致关节及周围的组织不可逆损伤，并累及心脏、呼吸系统以及神经系统出现问题。近年来RA患病率逐年增加，流行病学研究显示，1990—2021年全球RA病例数激增104.9%（49万至100万例）[2]。患者群体呈显著性别与年龄特征（女性占比70%，55岁以上人群占55%）[3]。在正常情况下，脂质平衡是通过严格控制胆固醇和脂肪酸（FA）的水平来维持的，但这些调节机制的不平衡成为人类疾病的根源。不同脂质类别在RA中呈现“分工协作”的病理模式：胆固醇与磷脂在RA中主导炎症信号激活，三酰甘油（TG）与鞘脂调控免疫细胞功能，游离FA则通过代谢应激放大损伤[4]。最近的研究表明，RA患者存在脂质代谢异常，这些异常的脂质代谢物影响RA的进展[5-6]。但在RA的治疗过程中，患者的脂质水平在药物的作用下得到调节。然而，既往关于RA与脂质代谢关系的研究存在诸多不足，如多数研究聚焦于单一免疫细胞，缺乏对不同免疫细胞脂质代谢网络的系统性整合，难以全面揭示RA中脂质代谢异常的全貌。另一方面，对于不同脂质类别在RA不同病程阶段的动态变化及相互作用机制研究较少，限制了针对脂质代谢的治疗策略的开发。因此，文章系统地总结了RA相关免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的脂质代谢失调机制，不仅深入剖析了单一免疫细胞的脂质代谢异常，更创新性地构建了不同免疫细胞之间的脂质代谢网络，填补了该领域的研究空白。同时，结合最新的脂质代谢组学研究结果，详细阐述了各种药物在治疗RA进展过程中的脂质小分子的动态变化，为深入理解RA的发病及治疗机制提供了全新视角。
1 脂质代谢在类风湿关节炎适应性免疫中的作用与其他自身免疫性疾病一样，RA的发展有着不同的阶段，疾病的每个阶段都与免疫细胞功能障碍有关。在RA疾病过程的第一阶段，自身反应性T细胞被激活，并帮助B细胞产生自身抗体，导致炎症反应的启动。多年后开始第二阶段，错误分化的免疫细胞获得组织侵袭效应功能，进入关节，促进炎症加重，并引起临床相关关节炎。在RA疾病过程的第三阶段，持续的免疫细胞及分泌的细胞因子介导的炎症反应导致关节的持续损伤和功能丧失。异常的先天免疫功能出现在适应性自身免疫中，将滑膜炎症转化为侵蚀软骨和骨骼的组织破坏过程。已有研究表明代谢失调是RA所有阶段的基本致病途径[7-8]。脂质代谢是对TG、FA、胆固醇等脂质进行消化、吸收、分解和代谢的过程[9]。在RA患者中，脂质代谢异常可能通过多种机制影响适应性免疫反应，脂质代谢产物（如花生四烯酸、胆固醇衍生物）通过调控细胞信号通路（如mTOR、AMPK），影响炎症因子分泌，进而影响RA的进程[10]。
1.1 T细胞与脂质代谢T细胞是适应性免疫系统的关键组成部分，在RA的病理过程中发挥了重要作用。除了参与关节局部组织损伤的细胞毒性T细胞外，各种辅助性T细胞（如Th细胞）和调节性T细胞（Treg）也在RA的发病机制中发挥了作用。RA患者的关节滑膜组织中存在大量T细胞浸润，具体表现为CD8+ T细胞数量增加，而CD4+ T细胞中Treg细胞与Th17细胞的比值降低。此外，这些T细胞分泌的炎症因子水平升高，抗炎因子水平降低，导致过量的促炎细胞因子释放，从而引发关节滑膜组织异常增生和血管翳的形成[11]，最终导致关节损伤。
T细胞的异常活化会导致RA病情进一步加重。T细胞活化伴随的生物合成与能量需求极高，尤其是在合成生物膜方面。脂质在这一过程中起着关键作用，它不仅提供生物合成的前体，还充当生物能量材料，并且在调节免疫细胞向效应细胞转化中具有重要意义。已有研究表明，脂肪酸分解以及脂肪酸合成过程可以调节T记忆细胞与T效应细胞的早期分化[12-13]。在RA的炎症状态下，脂质水平的变化会引起血脂亚组分和功能的改变。脂质代谢异常不仅加剧了RA的自身免疫和炎症反应，还增加了心血管疾病（CVD）的风险，形成恶性循环[14]。临床前RA和早期RA患者的胆固醇异常特征是典型的代谢综合征，具体表现为血清中的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降，同时胆固醇和TG水平正常或轻度升高[15-16]。研究显示，胆固醇的生物合成途径则是调节CD4+ T细胞抗炎反应的关键因素。抑制胆固醇生物合成会导致T细胞分泌的IL- 10水平降低[17]，从而影响抗炎反应。
大量数据支持了RA中T细胞脂质代谢异常的概念，见图 1。RA中T细胞的脂质异常促进了组织侵袭和迁移，加剧了滑膜炎症，侵蚀软骨和骨骼[18-19]。目前认为，T细胞脂质异常主要是由线粒体代谢缺陷引起的。线粒体在物质代谢方面起着核心作用。线粒体膜电位（MMP）是氧化磷酸化过程中由呼吸链产生的根本属性。MMP的稳定性对细胞存活至关重要，其长期变化可能导致线粒体功能障碍进而影响线粒体功能[20]。线粒体是活性氧（ROS）的主要来源。ROS的生成与电子传递链（ETC）的功能密切相关，当ETC功能受损时，电子泄漏增加，导致ROS生成增加[21]。过量的ROS能够损伤线粒体DNA、蛋白质和膜脂质，进一步导致线粒体功能障碍[22]。三羧酸循环（TCA）作为需氧生物体内普遍存在的细胞代谢的核心途径，其必需的两个分子是乙酰辅酶A和柠檬酸盐。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）是糖酵解途径中的限速酶，由于RA T细胞中PFKFB3活性不足从而引起糖酵解缺陷[23]，无法为TCA循环提供乙酰辅酶A，导致TCA循环中受阻。因此葡萄糖代谢转向磷酸戊糖途径，并增加了细胞内NADPH，高水平的NADPH促进了这些细胞中FA的合成，同时柠檬酸盐通过乙酰辅酶A羧化酶运输到细胞质中用于脂肪酸合成[24-26]。并且固醇调节因子结合蛋白（SREBP）信号通路主要调控细胞内胆固醇和FA的合成，其通路的失调会导致脂质合成酶的过度表达，从而增加脂质合成[27]。脂肪酸β氧化是脂肪酸分解的主要机制，由于线粒体功能障碍，β-氧化受损无法有效分解FA。因此，在RA T细胞胞浆中可以检测到高水平的FA。但是RA T细胞无法使用脂质作为能量载体并且相反T细胞将FA用于脂肪生成程序，不能代谢的多余脂质被储存为细胞质脂滴[28]。T细胞通过在细胞质中沉积脂滴来适应过量FA的形成。随后，将含有脂滴的T细胞膜排列成侵袭性褶皱，促进T细胞在细胞外基质和组织中的迁移[28]。因此推测通过破坏过量脂质储存可以阻止T细胞进入滑膜组织，并在体内提供了有效的组织炎症保护。
|
| 注：PFKFB3，果糖-2，6-二磷酸酶3；PFK-1，磷酸果糖激酶-1；NADPH，还原型辅酶Ⅱ；TCA，三羧酸循环；ROS，活性氧；ETC，电子传递链。 图 1 T细胞中线粒体代谢与脂质储存的动态关系图 |
B细胞与RA的发病机制密切相关，大多数B淋巴细胞产生自身反应性致病性抗体，包括类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）。它们是疾病以及疾病严重程度的公认指标[29]。B细胞不仅能够产生抗体还可以作为抗原呈递细胞介导免疫反应。B淋巴细胞是自身反应性T细胞的抗原呈递细胞，通过表面的B细胞抗原受体结合可溶性抗原然后经过内吞和加工后，以主要组织相容性复合体Ⅱ类（MHC-Ⅱ）分子复合物形式提呈给CD4+ T细胞[30-31]。RA中滑膜组织是B细胞聚集、增殖、浆细胞分化和自身抗体产生的活跃部位。滑膜和关节内的B淋巴细胞通过B淋巴细胞表达受体的CC和CXC趋化因子从外周血中被募集到炎症部位[32]。
胆固醇和FA是细胞膜必不可少的结构成分，作为代谢中间体和信号转导因子参与许多生物过程[33]。它们的合成和摄取受SREBP的转录因子调控[34]。该蛋白与细胞的脂质合成与代谢途径相关。有学者揭示了SREBP控制的甾醇代谢调控B细胞活化的作用[35]，即SREBP信号对体外激活B细胞和体内生发中心B细胞的脂质稳态和快速克隆扩增至关重要。适当的胆固醇代谢对B细胞功能、膜合成和抗体产生至关重要。甾醇通过调节脂筏对B细胞受体信号传导和抗原识别很重要。它们还影响生发中心反应，影响B细胞和浆细胞的形成，以及足够的抗体产生。虽然目前只有理论和动物实验能够说明B细胞脂质代谢异常与抗体滴度的关联性，关于RA的直接临床关联尚未明确。但研究发现，RA患者滑膜中的B细胞经历了体细胞超突变[36]，这可能与ACPA和RF滴度的增加有关。此外，RA患者接受阿西巴普治疗后，RA患者滑膜中B细胞和血液血清中ACPA特异性转换记忆B细胞的比率显著下降，显著降低ACPA的滴度[37]。这表明B细胞的代谢状态和功能可能影响这些自身抗体的产生。具体到脂质代谢，虽然目前没有直接的临床研究明确指出B细胞的脂质代谢障碍是否直接影响RF和ACPA滴度。有研究指出，短链脂肪酸可以调节B细胞分化来显著改善小鼠的关节炎症和骨骼损伤，缓解RA[38]，这暗示了改善B细胞脂质代谢在RA中的潜在治疗作用。因此，B细胞的代谢状态可能通过影响其功能和抗体产生能力，间接影响抗体滴度来缓解RA。未来的研究需要进一步探索B细胞代谢异常与自身抗体滴度之间的直接联系，以及这些代谢变化在RA发病机制中的具体作用。
2 脂质代谢在类风湿关节炎固有免疫中的作用对包括RA在内的系统性自身免疫性疾病致病机制的研究主要集中在T细胞和B细胞反应失调上。但是除了上述的适应性免疫细胞外，一些固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等也在RA的进展中发挥重要作用。见图 2。
|
| 注：ACC，乙酰辅酶A羧化酶；CPT1，肉碱棕榈酰转移酶；NLRP3，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3；PFKFB3，果糖-2，6-二磷酸酶3；SREBP-1，固醇调节元件结合蛋白1；FASN，脂肪酸合成酶；PA，棕榈酸；DHA，二十二碳六烯酸；AA，花生四烯酸；LTB4，白三烯B4；PGE2，前列腺素E2；ACPA，抗环瓜氨酸肽抗体；RF，类风湿因子。 图 2 类风湿关节炎中脂质代谢与免疫细胞相互作用网络图 |
巨噬细胞是RA发生发展过程中非常重要的效应细胞，可与多种细胞相互作用，如T细胞、B细胞以及成纤维样滑膜细胞等，产生大量的炎性细胞因子，使血管翳形成以及破坏骨和软骨[39]。有学者通过确切的标记发现了具体的巨噬细胞，如CX3CR1+滑膜衬里层巨噬细胞[40]。RA滑膜巨噬细胞是关节滑膜中的巨噬细胞，对炎症反应起着至关重要的作用。脂质代谢异常使得RA滑膜巨噬细胞不仅分泌大量的促炎细胞因子，还可分泌趋化因子来募集单核细胞和中性粒细胞进入关节滑膜，导致炎症反应[41]。除了促炎作用外，单核-巨噬细胞在巨噬细胞集落刺激因子、NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的调控作用下可融合为高度分化且具有骨吸收能力的破骨细胞，从而造成关节骨破坏[42-43]。
RA患者的CVD是导致死亡的首要原因，其中动脉粥样硬化（AS）占据主导地位，提示两者存在显著的共病关联。RA与AS的病理进程共同受慢性炎症、氧化应激、脂代谢紊乱等因素驱动。在RA的病理微环境中，巨噬细胞脂质代谢异常是促进AS发生发展的关键环节：内皮下层的氧化应激诱导低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）发生氧化修饰，增加了LDL与巨噬细胞清道夫受体的亲和力，使得氧化低密度脂蛋白（ox LDL）在巨噬细胞中积累并触发促炎巨噬细胞反应，这个过程被认为是AS病变形成和发展的关键步骤[44-45]。巨噬细胞极化用于描述巨噬细胞的免疫特性，通常有两种表型：M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞具有促炎作用，能够杀死入侵物种并参与广泛的抗原呈递[46]。M2型巨噬细胞具有抗炎作用，能够促进组织修复和伤口愈合。在AS病变中，巨噬细胞暴露于积累的脂质及其衍生物。脂质代谢在调节巨噬细胞功能中起着不可或缺的作用，特别是对FA而言。比如，饱和脂肪酸棕榈酸（PA）能够激活TLR4受体将巨噬细胞转化为M1型[47]。M1型巨噬细胞作为促炎巨噬细胞，可释放多种促炎因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，这些因子影响脂质外排，从而加剧AS的病变。二十二碳六烯酸（DHA）通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）能够显著增强巨噬细胞M2型极化[48]。极化的M2巨噬细胞通过分泌IL-10上调胆固醇流出基因，清除血管中的脂质沉积和细胞碎片，促进血管内皮细胞的修复和血管壁的重塑。从而减轻了AS的进展[49]。总之，RA中脂质代谢异常通过代谢重编程驱动巨噬细胞向促炎表型极化，进而放大免疫炎症反应；相反，炎症因子和自身抗体又通过调控代谢酶和通路加剧脂质紊乱，形成恶性循环。靶向这一交互网络的治疗策略，通过代谢干预和免疫调节的双重作用，为RA以及AS的精准治疗提供了新方向。
2.2 树突状细胞与脂质代谢RA的慢性炎症环境严重影响树突状细胞（DC）的分布和功能，导致耐受性不足，炎症加重。DC通过调节抗原呈递和细胞因子刺激负责T细胞的激活和分化，且抗原呈递强度和细胞因子环境决定了CD4+ T细胞的活化和分化程度[50]。RA患者关节滑液中富含源自单核细胞的DC亚群，这可以促进有害的Th17反应[51]。滑膜细胞通过DC的膜受体信号释放前列腺素（PG）并产生IL-6和TNF-α等细胞因子，导致关节炎中的T细胞分化为Th17细胞。随后，Th17通过滑膜细胞诱导IL-1β、IL-6、基质金属肽酶-1（MMP-1）和基质金属肽酶-3（MMP-3）的产生，进一步促进滑膜细胞中PG的释放。该过程通过DC在RA中形成了促炎循环[52]。
在DC中，脂质除了作为细胞膜结构成分和发挥能量储存的作用外，还在细胞分化的过程中作为第二信使和效应器，具有调节树突状细胞的重要功能[53]，比如脂质的种类以及含量可调节树突状细胞的抗原刺激能力和调控细胞因子的产生。已有研究表明，LDL和ox LDL刺激DC以CD36和TLR4依赖的方式增强IL-6和IL-27的产生[54-55]，而DC通过摄取ox LDL诱导其表面CD36表达并促进IL-6释放[56]，并且包括棕榈酸和油酸在内的游离脂肪酸的摄取增加了骨髓源性DC中IL-23和IL-1β的产生[57]。如果直接给予树突状细胞LDL和ox LDL可促进IL-6和IL-1β的产生，从而通过调节致病性自身免疫性T细胞分化，增强对自身免疫性疾病的易感性[54-55]。胆固醇在树突状细胞中积累，导致自身免疫表型。这些累积的胆固醇增强NLRP3炎性小体活性，促进IL-1β和IL-18分泌和集落刺激因子的表达，使树突状细胞产生更多的促炎细胞因子[58]。
2.3 中性粒细胞与脂质代谢中性粒细胞占RA患者滑液细胞的90% 以上，并且是第一个被招募到感染损伤部位的免疫细胞。它们不仅是对抗侵袭性病原体的效应细胞，而且还可以调节固有免疫系统和适应性免疫系统中其他细胞的功能，在协调炎症的进展中发挥积极作用[59]。中性粒细胞在RA患者滑液中分泌一系列细胞因子和趋化因子，包括RANKL和B淋巴细胞刺激因子，它们分别参与破骨细胞和B淋巴细胞的激活。此外，中性粒细胞可以表达MHCⅡ类分子并向T淋巴细胞呈递抗原[60]，而且其凋亡后被树突状细胞的摄取会使得抗原呈递水平升高。
花生四烯酸（AA）是一种必需脂肪酸，是哺乳动物细胞的主要成分，也是二十烷类生物活性脂质代谢物的前体。越来越多的证据表明，AA在生物化学中发挥着至关重要的作用。其经磷脂酶A2释放后，通过环氧化酶途径、脂氧合酶途径和细胞色素P450途径分别产生成前列腺素、白三烯和环氧二十碳三烯酸等代谢物。AA及其代谢物广泛参与体内的免疫和炎症反应并与多种疾病的发生有关，如RA、非酒精性脂肪肝等。既往研究表明，RA患者中性粒细胞摄入免疫复合物和滑膜液补体成分后，释放的PGE2、白三烯B4（LTB4）是驱动关节炎症的重要因素[61]。这些炎症介质可以抑制中性粒细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞的功能，其中LTB4作为强效促炎物质[62-63]，一方面通过NADPH氧化酶生成ROS，激活IKK复合体，促进NF-κB核转位，上调抗凋亡基因（如Mcl-1）参与中性粒细胞抗凋亡[64-65]。另一方面通过ROS和Caspase-1依赖的IL-1β分泌，激活NLRP3炎性小体，进一步招募中性粒细胞并增强中性粒细胞浸润[66]。上述机制表明，中性粒细胞不仅直接作用于滑膜组织，更通过AA代谢产物介导的免疫调控网络，显著影响RA的炎症级联反应与疾病进程。
3 RA常用药物对脂质代谢的影响及治疗启示目前，治疗RA的药物多种多样，RA的常见药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统合成改善病情的抗风湿药（cs DMARDs）、生物制剂以及中成药等[61]。由于不同种类的药物治疗RA的作用途径具有不同的靶点，它们对RA缓解的效果也不同。近年来，越来越多的研究表明，脂质代谢异常在RA的发病机制中起着重要作用。脂质代谢异常不仅参与了炎症反应的调控，还影响了关节组织的损伤和修复过程。因此，改善脂质代谢的药物已成为RA或其引起的CVD治疗的一个新方向。笔者主要从脂质代谢的视角重新审视常用的RA治疗药物，不仅深化了对现有疗法机制的理解，更揭示了代谢干预在RA治疗中的独立价值。见图 3。
|
| 注：LC-MS，液相色谱-质谱联用。 图 3 临床上治疗类风湿关节炎的药物（A）及聚焦脂质代谢的中药复方治疗RA的流程图（B） |
一般来说，RA患者经药物治疗后体内炎症减少且脂质水平升高[67]，与未经药物治疗患者相比，经传统合成改善病情抗风湿药（cs DMARDs）治疗的患者血清脂质谱中总胆固醇（TC）和HDL - C的含量增加的更多[68]。脂质水平变化与疾病活动之间的关系首次在cs DMARDs中被观察到。在荷兰1项早期联合治疗RA的研究中，134名RA患者接受了磺胺嘧啶单药治疗或甲氨蝶呤和泼尼松龙联合治疗，两组患者的胆固醇水平均较基线显著升高，第16周时联合治疗组的TC和HDL-C显著升高，疾病活动度也有较大改善[69]。
关于RA的指南已推荐甲氨蝶呤（MTX）作为临床实践中的首选方案[70-71]。MTX在过去几十年中在改善RA方面表现出高效率。其通过抑制叶酸代谢及嘌呤合成，改善核苷酸代谢、能量代谢以及脂肪酸代谢，恢复RA患者血浆代谢物稳态。Medcalf等[72]通过对健康受试者和经MTX治疗的RA患者进行半靶向血浆代谢组学分析发现MTX治疗可逆转RA患者的血浆异常代谢物至正常水平。Yang等[73]通过多组学技术对经MTX和中药复方（化瘀强肾通痹方）治疗后的RA患者血浆脂质谱进行分析发现其进一步调节了21种TG、磷脂及鞘氨醇的水平。来氟米特（LEF）则是通过其活性代谢物特立氟胺激活AMPK通路和抑制DHODH通路，减少游离脂肪酸诱导的脂质积累并改善棕榈酸诱导的内皮功能障碍[74]，在降低CVD风险中展现出潜力。临床研究显示，MTX单药治疗可以增加RA患者血液中的TC和LDL-C水平，同时降低CVD疾病风险[75]。而LEF单药则可以使HDL-C水平升高，并具有增加高血压的风险[76]。但两者联合使用对血脂异常的改善具有协同作用。1项纳入112例RA患者的随机对照试验表明，MTX联合LEF组的TC、LDL-C和TG水平较单药组显著下降，且AS发生率显著降低（联合组14.29%，单药组37.14%）[77]。这表明DMARDs药物具有改善脂质代谢并降低AS的发生与缓解RA早发动AS患者病情发展的作用。
虽然在cs DMARDs中，MTX、LEF可通过上述靶点改善脂质代谢紊乱并降低CVD的发病率和死亡率[78]，但其在部分重症RA患者中的疗效欠佳，且长时间、大剂量应用易引起骨髓抑制、肝功能不全等不良反应，在临床应用中具有一定的局限性。
3.2 生物制剂生物制剂是含有生物来源活性成分的药物[79]。抗TNF-α药物和抗IL-6药物是RA治疗中常见的生物制剂，可有效缓解炎症[80]。目前，治疗RA常用生物制剂包括依那西普、托珠单抗和英夫利昔单抗等。TNF-α抑制剂在治疗炎症性关节炎中很常用。抗TNF-α药物的使用与RA患者血液脂质谱的变化有关，其通过阻断TNF-α信号通路降低炎症水平，代谢效应表现为升高血浆中的TC、HDL-C及LDL-C，同时降低TG和动脉粥样硬化指数（TC/HDL-C）[81-82]。临床研究显示，23例经依那西普治疗的儿童风湿病患者中应答者的TC、HDL-C和LDL-C显著高于无应答者，且TG及TC/ HDL-C比值更低[82]。IL-6是1种炎症细胞因子，被认为是肝脏中C-反应蛋白合成的主要调节因子，能够影响多种系统，包括免疫系统、肝脏系统和血液循环系统。托珠单抗是1种重组人单克隆抗体，可能通过靶向阻断IL-6受体信号促进细胞胆固醇外排的能力，调节患者血液中的胆固醇水平[83]。其代谢效应表现为：患者血清的TC、LDL-C及载脂蛋白B水平显著增加，且ox LDL水平降低，从而降低脂蛋白促AS潜力。临床研究显示，经托珠单抗治疗12周后RA患者血清LDL-C水平升高，而胆固醇负载能力降低[84]。另1项观察性研究评估了托珠单抗对RA患者LDL和HDL特性的影响[85]，也证实了此变化。
以抗TNF-α和抗IL-6为主的生物制剂对非甾体抗炎药、糖皮质激素或cs DMARDs反应不足的患者有益[86]。这些药物能够改善RA症状、降低红细胞沉降率，但是药物的价格比传统药物高且容易产生依赖性和耐药性。需明确的是，此类药物并非直接靶向脂质代谢，其改善脂质紊乱的作用源于全身炎症缓解及免疫稳态恢复。因此，更宜将此类药物归类为“具有脂代谢调控潜力的免疫疗法”。除此之外，值得注意的是经典调脂药物（如阿托伐他汀、非诺贝特）在RA中的潜在价值逐渐受到关注。临床研究显示，他汀类药物除降脂外，可能通过抑制甲羟戊酸途径减少炎性细胞因子分泌，但其对RA疾病活动度（如DAS28评分）的改善作用尚存争议[87]。未来需进一步探索调脂药物与免疫疗法的协同机制。
3.3 中药治疗目前国内外临床使用的cs DMARDs使得患者难以耐受并且具有明显的肝肾损害等毒副反应问题，而新型生物制剂价格昂贵，长期使用有可能诱发癌症。由于这些治疗方法的缺点，人们积极寻找副作用少、成本低的新药来治疗RA。中医药治疗RA历史悠久，治疗效果主要通过整体调节来实现。中医药治疗RA的特点在于“多靶点调控、个体化干预、副作用可控”等，对病情的缓解和治疗均具有明显优势，并且安全性较高[88]。一些化学成分已被用于治疗RA。例如，青藤碱具有抗风湿作用并已被中国食品药品监督管理总局批准用于治疗RA[89]。此外，一些中成药在临床治疗中被广泛使用，雷公藤多苷片和昆仙胶囊已被用于治疗RA多年并且效果显著。
桂枝芍药知母汤（GSZD）是一种经典且著名的方剂，自汉代以来在中国用于治疗RA并具有显著的临床疗效。主要成分为肉桂、白芍、麻黄、知母、炙甘草、防风、附子、生姜和白术。网络药理学研究表明，GSZD中的知母皂苷作用于前列腺素还原酶3从而调节PG代谢过程，影响脂质介质合成，进而抑制炎症反应[90-91]。动物实验进一步证实，GSZD干预后RA模型大鼠血清中甘油磷脂代谢物（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺）显著上调，提示其通过调控脂肪酸氧化和甘油磷脂代谢通路，改善脂代谢紊乱从而缓解RA[92]。GSZD在临床上治疗RA也有一定的效果。有临床研究表明无论是单独或是和西药联合治疗，治疗后患者体内的C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）及RF水平显著降低且DAS28评分下降[93-94]。脂质代谢的不平衡会导致细胞膜中的脂质过氧化增加，从而促进铁死亡。因此通过调节与铁死亡相关的脂质也可以改善RA。金乌健骨胶囊在治疗RA方面具有显著效果。有学者[95]通过灌胃对胶原诱导的关节炎大鼠给予金乌健骨胶囊一月，最后将大鼠血清通过与铁死亡相关的脂质进行分析，与铁死亡相关的脂质包括AA、PGE、LTB、DHA、γ-亚麻酸、亚油酸，等等，金乌健骨胶囊通过下调与铁死亡相关的脂质来影响脂质代谢以减轻炎症。1项对金乌健骨胶囊联合LEF治疗RA的临床观察性研究表明，两者联合可以降低炎症指标（ESR、CRP、IL-6）水平且有效改善RA患者关节和全身症状，且安全性较好[96]。
3.4 中西医联合治疗近些年RA发病呈年轻化趋势，且具有病程长、易复发的特点，显著增加了临床治疗难度。西医以抗炎及免疫调节为核心治疗原则，采用依那西普、甲氨蝶呤等药物抑制炎性因子释放并调控免疫反应，虽可快速缓解RA患者的疼痛感[97]，但长期应用易出现耐药性及毒副作用且停药后复发率较高。中医认为RA属“历节”“骨痹”范畴，认为湿热痹阻、气血运行失调为关键病机，主张以清热除湿、通络止痛、调和气血为治疗原则。中医药具有安全性高、多靶点、疗效佳的优点。中医药通过多靶点调控和辨证施治，在改善疾病活动度、缓解关节症状及提升生活质量方面优势显著，但存在起效较慢的局限。基于此，融合西药快速抗炎与中药整体调节的协同治疗模式，成为优化RA管理、实现长效缓解的重要策略。西医治疗RA时常使用免疫抑制剂、生物制剂等药物以改善病情、控制并发症的进展，减轻疾病损害，保护关节和脏器功能。中医治疗则在西医治疗的基础上，运用中医药辨证论治之法，通过益气养血、通络止痛或清热解毒等方式巩固西医治疗的疗效并减少疾病复发。1项临床研究表明，芍药总苷可显著降低RA患者在接受MTX和LEF治疗时引起的肝损伤，并减少不良反应的发生[98]。此外，1项关于中西药联合治疗RA的荟萃分析显示：相较于单独接受西药治疗的患者，接受中西药结合治疗的患者疗效更佳，且可能产生更少的毒副作用[99]。
4 总结与展望RA是一种以进行性滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病。RA的发展与易感基因、表观遗传修饰和环境有关[88]。脂质作为细胞中最丰富的代谢物，在能量供应和储存、细胞膜构建、运输和信号转导等方面发挥着不可或缺的作用。本研究系统揭示了RA的发病机制与免疫细胞脂质代谢紊乱密切相关，其核心在于不同免疫细胞（如巨噬细胞及中性粒细胞）的脂质代谢失调通过双重机制驱动疾病进展：一方面，脂肪酸氧化增强、胆固醇合成亢进等代谢重编程通过激活NF-κB、mTORC等通路，促进促炎因子（TNF-α、IL-6、LTB4）分泌，形成炎症级联放大效应；另一方面，滑膜巨噬细胞因脂质过载转化为脂质负载巨噬细胞并释放基质金属蛋白酶和RANKL，直接导致软骨破坏与骨侵蚀，而B细胞脂筏胆固醇富集则能够促进自身抗体（如ACPA）产生，加剧免疫失衡。未来研究需聚焦多组学技术（单细胞代谢组学、空间代谢组学）解析代谢异质性，开发靶向AMPK的小分子药物或CD36/LOX纳米递送系统以重塑代谢稳态，并结合脂质代谢分型制定个体化治疗策略。总之，脂质代谢既是RA病理的“推动者”，亦是治疗的“突破口”。期望未来可以将代谢组学技术与人工智能结合预测药物反应，并通过便携式代谢传感器动态监测LTB4、PGE2等标志物，实现从“广谱抗炎”到“代谢精准干预”的治疗模式转型。
| [1] |
LONG H, LIU Q, YIN H, et al. Prevalence trends of sitespecific osteoarthritis from 1990 to 2019:Findings from the Global Burden of Disease Study 2019[J]. Arthritis & Rheumatology, 2022, 74(7): 1172-1183. |
| [2] |
YANG Y, NING X, ZHOU L, et al. A comparative assessment of rheumatoid arthritis burden: Trends in China, the US, India, Europe, and globally from 1990 to 2021 and forecasts to 2030 utilizing GBD data[J]. Zeitschrift fur Rheumatologie, 2025, 84(9): 703-716. DOI:10.1007/s00393-025-01628-w |
| [3] |
GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019:A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. The Lancet, 2020, 396(10258): 1204-1222. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30925-9 |
| [4] |
YAN J, YANG S, HAN L, et al. Dyslipidemia in rheumatoid arthritis: The possible mechanisms[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1254753. DOI:10.3389/fimmu.2023.1254753 |
| [5] |
PAŠKOVÁ U. Lipid profile and risks of cardiovascular diseases in conditions of rheumatoid arthritis[J]. Česká a Slovenská Farmacie, 2019, 68(6): 219-228. |
| [6] |
MCGRATH C M, YOUNG S P. Lipid and metabolic changes in rheumatoid arthritis[J]. Current Rheumatology Reports, 2015, 17(9): 57. DOI:10.1007/s11926-015-0534-z |
| [7] |
PERL A. Review: metabolic control of immune system activation in rheumatic diseases[J]. Arthritis & Rheumatology, 2017, 69(12): 2259-2270. |
| [8] |
WEYAND C M, GORONZY J J. Immunometabolism in early and late stages of rheumatoid arthritis[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2017, 13(5): 291-301. DOI:10.1038/nrrheum.2017.49 |
| [9] |
SALCICCIA S, CAPRIOTTI A L, LAGANà A, et al. Biomarkers in prostate cancer diagnosis: from current knowledge to the role of metabolomics and exosomes[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(9): 4367. DOI:10.3390/ijms22094367 |
| [10] |
LEI Q, YANG J, LI L, et al. Lipid metabolism and rheumatoid arthritis[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1190607. DOI:10.3389/fimmu.2023.1190607 |
| [11] |
LINA C, CONGHUA W, NAN L, et al. Combined treatment of etanercept and MTX reverses Th1/Th2, Th17/Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis[J]. Journal of Clinical Immunology, 2011, 31(4): 596-605. DOI:10.1007/s10875-011-9542-6 |
| [12] |
IBITOKOU S A, DILLON B E, SINHA M, et al. Early inhibition of fatty acid synthesis reduces generation of memory precursor effector T cells in chronic infection[J]. The Journal of Immunology, 2018, 200(2): 643-656. DOI:10.4049/jimmunol.1602110 |
| [13] |
O'SULLIVAN D, VAN DER WINDT G J, HUANG S C, et al. Memory CD8+ T cells use cell-intrinsic lipolysis to support the metabolic programming necessary for development[J]. Immunity, 2014, 41(1): 75-88. DOI:10.1016/j.immuni.2014.06.005 |
| [14] |
WANG Y, YU H, HE J. Role of dyslipidemia in accelerating inflammation, autoimmunity, and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases[J]. Discovery Medicine, 2020, 30(159): 49-56. |
| [15] |
LIAO K P, PLAYFORD M P, FRITS M, et al. The association between reduction in inflammation and changes in lipoprotein levels and HDL cholesterol efflux capacity in rheumatoid arthritis[J]. Journal of the American Heart Association, 2015, 4(2): e001588. DOI:10.1161/JAHA.114.001588 |
| [16] |
MYASOEDOVA E, CROWSON C S, KREMERS H M, et al. Total cholesterol and LDL levels decrease before rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2010, 69(7): 1310-1314. DOI:10.1136/ard.2009.122374 |
| [17] |
KIDANI Y, ELSAESSER H, HOCK M B, et al. Sterol regulatory element-binding proteins are essential for the metabolic programming of effector T cells and adaptive immunity[J]. Nature Immunology, 2013, 14(5): 489-499. DOI:10.1038/ni.2570 |
| [18] |
QIU J, WU B, GOODMAN S B, et al. Metabolic control of autoimmunity and tissue inflammation in rheumatoid arthritis[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 652771. DOI:10.3389/fimmu.2021.652771 |
| [19] |
PANAYI G S, CORRIGALL V M, PITZALIS C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of T cells and other beasts[J]. Rheumatic Diseases Clinics of North America, 2001, 27(2): 317-334. DOI:10.1016/S0889-857X(05)70204-0 |
| [20] |
ROTTENBERG H. The reduction in the mitochondrial membrane potential in aging: The role of the mitochondrial permeability transition pore[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(15): 11981. DOI:10.3390/ijms241511981 |
| [21] |
ZHANG B, PAN C, FENG C, et al. Role of mitochondrial reactive oxygen species in homeostasis regulation[J]. Redox Report, 2022, 27(1): 45-52. DOI:10.1080/13510002.2022.2046423 |
| [22] |
BHATTI J S, BHATTI G K, REDDY P H. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in metabolic disorders-a step towards mitochondria based therapeutic strategies[J]. Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disease, 2017, 1863(5): 1066-1077. DOI:10.1016/j.bbadis.2016.11.010 |
| [23] |
YANG Z, FUJII H, MOHAN S V, et al. Phosphofructokinase deficiency impairs ATP generation, autophagy, and redox balance in rheumatoid arthritis T cells[J]. The Journal of Experimental Medicine, 2013, 210(10): 2119-2134. DOI:10.1084/jem.20130252 |
| [24] |
YANG Z, MATTESON E L, GORONZY J J, et al. T-cell metabolism in autoimmune disease[J]. Arthritis Research & Therapy, 2015, 17(1): 29. |
| [25] |
YANG Z, SHEN Y, OISHI H, et al. Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(331): 331r. |
| [26] |
WEYAND C M, YANG Z, GORONZY J J. T-cell aging in rheumatoid arthritis[J]. Current Opinion in Rheumatology, 2014, 26(1): 93-100. DOI:10.1097/BOR.0000000000000011 |
| [27] |
VASSILIOU E, FARIAS-PEREIRA R. Impact of lipid metabolism on macrophage polarization: Implications for inflammation and tumor immunity[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(15): 12043. DOI:10.3390/ijms241512043 |
| [28] |
SHEN Y, WEN Z, LI Y, et al. Metabolic control of the scaffold protein TKS5 in tissue-invasive, proinflammatory T cells[J]. Nature Immunology, 2017, 18(9): 1025-1034. DOI:10.1038/ni.3808 |
| [29] |
KUHN K A, KULIK L, TOMOOKA B, et al. Antibodies against citrullinated proteins enhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2006, 116(4): 961-973. DOI:10.1172/JCI25422 |
| [30] |
O'NEILL S K, SHLOMCHIK M J, GLANT T T, et al. Antigen-specific B cells are required as APCs and autoantibody-producing cells for induction of severe autoimmune arthritis[J]. The Journal of Immunology, 2005, 174(6): 3781-3788. |
| [31] |
TAKEMURA S, KLIMIUK P A, BRAUN A, et al. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent[J]. The Journal of Immunology, 2001, 167(8): 4710-4718. DOI:10.4049/jimmunol.167.8.4710 |
| [32] |
NANKI T, TAKADA K, KOMANO Y, et al. Chemokine receptor expression and functional effects of chemokines on B cells: Implication in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Research & Therapy, 2009, 11(5): R149. |
| [33] |
SHIMANO H, SATO R. SREBP-regulated lipid metabolism: Convergent physiology-divergent pathophysiology[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13(12): 710-730. DOI:10.1038/nrendo.2017.91 |
| [34] |
LEE S H, LEE J H, IM S S. The cellular function of SCAP in metabolic signaling[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2020, 52(5): 724-729. |
| [35] |
LUO W, ADAMSKA J Z, LI C, et al. SREBP signaling is essential for effective B cell responses[J]. Nature Immunology, 2023, 24(2): 337-348. DOI:10.1038/s41590-022-01376-y |
| [36] |
LU D R, MCDAVID A N, KONGPACHITH S, et al. T celldependent affinity maturation and innate immune pathways differentially drive autoreactive B cell responses in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis & Rheumatology, 2018, 70(11): 1732-1744. |
| [37] |
BUCH M H, BOYLE D L, ROSENGREN S, et al. Mode of action of abatacept in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: A histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2009, 68(7): 1220-1227. DOI:10.1136/ard.2008.091876 |
| [38] |
YAO Y, CAI X, ZHENG Y, et al. Short-chain fatty acids regulate B cells differentiation via the FFA2 receptor to alleviate rheumatoid arthritis[J]. British Journal of Pharmacology, 2022, 179(17): 4315-4329. DOI:10.1111/bph.15852 |
| [39] |
UDALOVA I A, MANTOVANI A, FELDMANN M. Macrophage heterogeneity in the context of rheumatoid arthritis[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12(8): 472-485. DOI:10.1038/nrrheum.2016.91 |
| [40] |
CULEMANN S, GRÜNEBOOM A, NICOLÁS-ÁVILA J, et al. Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint[J]. Nature, 2019, 572(7771): 670-675. DOI:10.1038/s41586-019-1471-1 |
| [41] |
SIOUTI E, ANDREAKOS E. The many facets of macrophages in rheumatoid arthritis[J]. Biochemical Pharmacology, 2019, 165: 152-169. DOI:10.1016/j.bcp.2019.03.029 |
| [42] |
COURY F, PEYRUCHAUD O, MACHUCA-GAYET I. Osteoimmunology of bone loss in inflammatory rheumatic diseases[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 679. DOI:10.3389/fimmu.2019.00679 |
| [43] |
DORRINGTON M G, FRASER I D C. NF-κB signaling in macrophages: dynamics, crosstalk, and signal integration[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 705. DOI:10.3389/fimmu.2019.00705 |
| [44] |
KUNJATHOOR V V, FEBBRAIO M, PODREZ E A, et al. Scavenger receptors class A-Ⅰ/Ⅱ and CD36 are the principal receptors responsible for the uptake of modified low density lipoprotein leading to lipid loading in macrophages[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(51): 49982-49988. DOI:10.1074/jbc.M209649200 |
| [45] |
CHISTIAKOV D A, BOBRYSHEV Y V, OREKHOV A N. Macrophage-mediated cholesterol handling in atherosclerosis[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2016, 20(1): 17-28. DOI:10.1111/jcmm.12689 |
| [46] |
HUANG X, LI Y, FU M, et al. Polarizing macrophages in vitro[J]. Methods in Molecular Biology, 2018, 1784: 119-126. |
| [47] |
WANG X, ZHU L, LIU J, et al. Palmitic acid in type 2 diabetes mellitus promotes atherosclerotic plaque vulnerability via macrophage Dll4 signaling[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 1281. DOI:10.1038/s41467-024-45582-8 |
| [48] |
TALAMONTI E, PAUTER A M, ASADI A, et al. Impairment of systemic DHA synthesis affects macrophage plasticity and polarization: implications for DHA supplementation during inflammation[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(15): 2815-2826. DOI:10.1007/s00018-017-2498-9 |
| [49] |
LIANG X, LUO M, SHAO B, et al. Phosphatidylserine released from apoptotic cells in tumor induces M2-like macrophage polarization through the PSR-STAT3-JMJD3 axis[J]. Cancer Communications, 2022, 42(3): 205-222. DOI:10.1002/cac2.12272 |
| [50] |
PITTET M J, DI PILATO M, GARRIS C, et al. Dendritic cells as shepherds of T cell immunity in cancer[J]. Immunity, 2023, 56(10): 2218-2230. DOI:10.1016/j.immuni.2023.08.014 |
| [51] |
COUTANT F. Shaping of monocyte -derived dendritic cell development and function by environmental factors in rheumatoid arthritis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(24): 13689. |
| [52] |
JIA X Y, CHANG Y, SUN X J, et al. The role of prostaglandin E2 receptor signaling of dendritic cells in rheumatoid arthritis[J]. International Immunopharmacology, 2014, 23(1): 163-169. DOI:10.1016/j.intimp.2014.08.024 |
| [53] |
THURNHER M. Lipids in dendritic cell biology: Messengers, effectors, and antigens[J]. Journal of Leukocyte Biology, 2007, 81(1): 154-160. DOI:10.1189/jlb.0706438 |
| [54] |
LIM H, KIM Y U, SUN H, et al. Proatherogenic conditions promote autoimmune T helper 17 cell responses in vivo[J]. Immunity, 2014, 40(1): 153-165. DOI:10.1016/j.immuni.2013.11.021 |
| [55] |
RYU H, LIM H, CHOI G, et al. Atherogenic dyslipidemia promotes autoimmune follicular helper T cell responses via IL-27[J]. Nature Immunology, 2018, 19(6): 583-593. DOI:10.1038/s41590-018-0102-6 |
| [56] |
NICKEL T, SCHMAUSS D, HANSSEN H, et al. oxLDL uptake by dendritic cells induces upregulation of scavenger-receptors, maturation and differentiation[J]. Atherosclerosis, 2009, 205(2): 442-450. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2009.01.002 |
| [57] |
STELZNER K, HERBERT D, POPKOVA Y, et al. Free fatty acids sensitize dendritic cells to amplify TH1/TH17-immune responses[J]. European Journal of Immunology, 2016, 46(8): 2043-2053. DOI:10.1002/eji.201546263 |
| [58] |
WESTERTERP M, GAUTIER E L, GANDA A, et al. Cholesterol accumulation in dendritic cells links the inflammasome to acquired immunity[J]. Cell Metabolism, 2017, 25(6): 1294-1304.e6. DOI:10.1016/j.cmet.2017.04.005 |
| [59] |
APEL F, ZYCHLINSKY A, KENNY E F. The role of neutrophil extracellular traps in rheumatic diseases[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2018, 14(8): 467-475. DOI:10.1038/s41584-018-0039-z |
| [60] |
JUNG N, BUEB J L, TOLLE F, et al. Regulation of neutrophil pro-inflammatory functions sheds new light on the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. Biochemical Pharmacology, 2019, 165: 170-180. DOI:10.1016/j.bcp.2019.03.010 |
| [61] |
FRADE-SOSA B, SANMARTÍ R. Neutrophils, neutrophil extracellular traps, and rheumatoid arthritis: An updated review for clinicians[J]. Reumatología Clínica, 2023, 19(9): 515-526. |
| [62] |
WEISSMANN G, KORCHAK H. Rheumatoid arthritis. The role of neutrophil activation[J]. Inflammation, 1984, 8(Suppl): S3-S14. |
| [63] |
ELMGREEN J, NIELSEN O H, AHNFELT-RØNNE I. Enhanced capacity for release of leucotriene B4 by neutrophils in rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 1987, 46(7): 501-505. DOI:10.1136/ard.46.7.501 |
| [64] |
BARCELLOS-DE-SOUZA P, CANETTI C, BARJA-FI-DALGO C, et al. Leukotriene B(4) inhibits neutrophil apoptosis via NADPH oxidase activity: Redox control of NF-κB pathway and mitochondrial stability[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2012, 1823(10): 1990-1997. DOI:10.1016/j.bbamcr.2012.07.012 |
| [65] |
PéTRIN D, TURCOTTE S, GILBERT A K, et al. The antiapoptotic effect of leukotriene B4 in neutrophils: A role for phosphatidylinositol 3-kinase, extracellular signal-regulated kinase and Mcl-1[J]. Cellular Signalling, 2006, 18(4): 479-487. DOI:10.1016/j.cellsig.2005.05.021 |
| [66] |
AMARAL F A, COSTA V V, TAVARES L D, et al. NLRP3 inflammasome-mediated neutrophil recruitment and hypernociception depend on leukotriene B(4) in a murine model of gout[J]. Arthritis and Rheumatism, 2012, 64(2): 474-484. DOI:10.1002/art.33355 |
| [67] |
PETERS M J, VIS M, VAN HALM V P, et al. Changes in lipid profile during infliximab and corticosteroid treatment in rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2007, 66(7): 958-961. DOI:10.1136/ard.2006.059691 |
| [68] |
HAHN B H, GROSSMAN J, CHEN W, et al. The pathogenesis of atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases: Roles of inflammation and dyslipidemia[J]. Journal of Autoimmunity, 2007, 28(2-3): 69-75. DOI:10.1016/j.jaut.2007.02.004 |
| [69] |
BOERS M, NURMOHAMED M T, DOELMAN C J, et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2003, 62(9): 842-845. DOI:10.1136/ard.62.9.842 |
| [70] |
SMOLEN J S, LANDEWé R B M, BIJLSMA J W J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020, 79(6): 685-699. DOI:10.1136/annrheumdis-2019-216655 |
| [71] |
FRAENKEL L, BATHON J M, ENGLAND B R, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Care & Research, 2021, 73(7): 924-939. |
| [72] |
MEDCALF M R, BHADBHADE P, MIKULS T R, et al. Plasma metabolome normalization in rheumatoid arthritis following initiation of methotrexate and the identification of metabolic biomarkers of efficacy[J]. Metabolites, 2021, 11(12): 829. DOI:10.3390/metabo11120829 |
| [73] |
YANG Z, LIANG Q, LIANG H, et al. Single-cell RNA transcriptomic and plasma lipidomic reveal the potential mechanisms of a methotrexate-based therapy against rheumatoid arthritis[J]. Phytomedicine, 2023, 115: 154816. DOI:10.1016/j.phymed.2023.154816 |
| [74] |
JIANG X, WANG W, LEI L, et al. Antirheumatic drug leflunomide attenuates atherosclerosis by regulating lipid metabolism and endothelial dysfunction via DHODH/AMPK signaling pathway[J]. International Journal of Biological Sciences, 2024, 20(10): 3725-3741. DOI:10.7150/ijbs.93465 |
| [75] |
NAVARRO-MILLÁN I, CHARLES-SCHOEMAN C, YANG S, et al. Changes in lipoproteins associated with methotrexate or combination therapy in early rheumatoid arthritis: Results from the treatment of early rheumatoid arthritis trial[J]. Arthritis and Rheumatism, 2013, 65(6): 1430-1438. DOI:10.1002/art.37916 |
| [76] |
BREEDVELD F C, DAYER J M. Leflunomide: Mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2000, 59(11): 841-849. DOI:10.1136/ard.59.11.841 |
| [77] |
袁霞, 柴克霞, 陈媛清, 等. 甲氨蝶呤联合来氟米特对类风湿关节炎早发动脉粥样硬化的预防价值[J]. 中国老年学杂志, 2014, 34(9): 2385, 2387. |
| [78] |
CHATRE C, ROUBILLE F, VERNHET H, et al. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: A systematic review of the literature[J]. Drug Safety, 2018, 41(10): 919-931. DOI:10.1007/s40264-018-0689-4 |
| [79] |
WOLFF-HOLZ E, WEISE M. Biosimilars in der EU: Bestandsaufnahme und neue Herausforderungen[J]. Bundesgesundheitsbl, 2020, 63(11): 1365-1372. DOI:10.1007/s00103-020-03225-5 |
| [80] |
LIN Y J, ANZAGHE M, SCHÜLKE S. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis[J]. Cells, 2020, 9(4): 880. DOI:10.3390/cells9040880 |
| [81] |
DAÏEN C I, DUNY Y, BARNETCHE T, et al. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: A systematic review with meta-analysis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2012, 71(6): 862-868. DOI:10.1136/annrheumdis-2011-201148 |
| [82] |
YEH K W, LEE C M, CHANG C J, et al. Lipid profiles alter from pro-atherogenic into less atherogenic and proinflammatory in juvenile idiopathic arthritis patients responding to anti TNF-α treatment[J]. PLoS One, 2014, 9(6): e90757. |
| [83] |
MIHARA M, OHSUGI Y, KISHIMOTO T. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Open Access Rheumatology: Research and Reviews, 2011, 3: 19-29. |
| [84] |
GRECO D, GUALTIEROTTI R, AGOSTI P, et al. Anti-atherogenic modification of serum lipoprotein function in patients with rheumatoid arthritis after tocilizumab treatment, a pilot study[J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(7): 2156. DOI:10.3390/jcm9072156 |
| [85] |
PIERINI F S, BOTTA E, SORIANO E R, et al. Effect of tocilizumab on LDL and HDL characteristics in patients with rheumatoid arthritis. an observational study[J]. Rheumatology and Therapy, 2021, 8(2): 803-815. DOI:10.1007/s40744-021-00304-0 |
| [86] |
RUIZ-LIMóN P, ORTEGA R, ARIAS DE LA ROSA I, et al. Tocilizumab improves the proatherothrombotic profile of rheumatoid arthritis patients modulating endothelial dysfunction, NETosis, and inflammation[J]. Translational Research, 2017, 183: 87-103. DOI:10.1016/j.trsl.2016.12.003 |
| [87] |
COJOCARU L, RUSALI A C, SUŢA C, et al. The role of simvastatin in the therapeutic approach of rheumatoid arthritis[J]. Autoimmune Diseases, 2013, 2013: 326258. |
| [88] |
余黄合, 曾嵘, 李鑫, 等. 土家族药物血筒抗佐剂性关节炎药效作用研究[J]. 中国药理学通报, 2016, 32(10): 1427-1432. |
| [89] |
LIU W, ZHANG Y, ZHU W, et al. Sinomenine inhibits the progression of rheumatoid arthritis by regulating the secretion of inflammatory cytokines and monocyte/macrophage subsets[J]. Frontiers in Immunology, 2018, 9: 2228. DOI:10.3389/fimmu.2018.02228 |
| [90] |
HUANG L, LV Q, XIE D, et al. Deciphering the potential pharmaceutical mechanism of Chinese traditional medicine (Gui-Zhi-Shao-Yao-Zhi-Mu) on rheumatoid arthritis[J]. Scientific Reports, 2016, 6: 22602. DOI:10.1038/srep22602 |
| [91] |
张青, 徐月, 彭伟, 等. 分子对接结合网络药理学研究桂枝芍药知母汤治疗类风湿关节炎的分子作用机制[J]. 中草药, 2020, 51(18): 4673-4684. |
| [92] |
BIAN M, ZHU C, NIE A, et al. Guizhi Shaoyao Zhimu decoction ameliorates gouty arthritis in rats via altering gut microbiota and improving metabolic profile[J]. Phytomedicine, 2024, 131: 155800. DOI:10.1016/j.phymed.2024.155800 |
| [93] |
郑丽鋆, 陈星平, 黄健国. 桂枝芍药知母汤治疗类风湿性关节炎的疗效[J]. 深圳中西医结合杂志, 2023, 33(12): 55-57. |
| [94] |
史平川. 桂枝芍药知母汤治疗类风湿关节炎临床研究[J]. 中西医结合研究, 2021, 13(3): 163-165. |
| [95] |
LING Y, YANG Y, REN N, et al. Jinwu Jiangu capsule attenuates rheumatoid arthritis via the SLC7A11/GSH/GPX4 pathway in M1 macrophages[J]. Phytomedicine, 2024, 135: 156232. DOI:10.1016/j.phymed.2024.156232 |
| [96] |
徐晖, 黄颖, 王莹, 等. 金乌健骨胶囊联合来氟米特治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎38例临床观察[J]. 中医杂志, 2020, 61(7): 607-612. |
| [97] |
胡晓敏, 宗英, 余珊珊, 等. 类风湿关节炎治疗药物的研发进展及趋势[J]. 中国新药杂志, 2017, 26(1): 36-43. |
| [98] |
XIANG N, LI X M, ZHANG M J, et al. Total glucosides of paeony can reduce the hepatotoxicity caused by methotrexate and leflunomide combination treatment of active rheumatoid arthritis[J]. International Immunopharmacology, 2015, 28(1): 802-807. DOI:10.1016/j.intimp.2015.08.008 |
| [99] |
XING Q, FU L, YU Z, et al. Efficacy and safety of integrated traditional Chinese medicine and western medicine on the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2020, 2020: 4348709. DOI:10.1155/2020/4348709 |