2型糖尿病（T2DM）是一种以糖代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病，其发生发展涉及胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗及肠道内分泌功能异常等多重因素。随着患病率持续升高，单一靶点降糖策略在长期疗效和安全性方面逐渐显现局限，亟需探索更符合疾病复杂病理特征的干预途径。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是调节葡萄糖稳态的重要肠促胰岛素激素，促进内源性GLP-1分泌被认为具有生理调控优势。近年来研究发现，多种中药活性成分及经典复方可通过调节肠道L细胞功能及相关信号通路，增强内源性GLP-1分泌，从而改善糖代谢异常。基于此，文章围绕中药调控内源性GLP-1分泌干预T2DM的研究进展进行系统综述，以期为相关机制研究及临床应用提供参考。

1 T2DM与GLP-1

T2DM是一种慢性疾病，其临床诊断核心特征为持续性高血糖症，而胰岛素分泌低、外周胰岛素抵抗和免疫炎症相互作用形成恶性循环，进一步加剧了T2DM的病理进展^[1-2]。全球糖尿病负担持续加重，2021年20~79岁成人糖尿病患者已达5.37亿，其中约90% 为2型^[3-4]。若不采取有效干预措施，预计到2045年全球患者将增至7.83亿，增幅达46%。尤其值得注意的是，T2DM日益年轻化，40岁以下人群患病率显著上升，对公共卫生系统构成严峻挑战^[4]。

GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，通过与GLP-1受体结合，促进胰岛素分泌以及抑制α细胞释放胰高血糖素，从而精准降低血糖水平且不增加低血糖风险^[5-6]。然而，内源性GLP-1易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期仅1~ 2 min，因此开发内源性长效GLP-1受体激动剂成为临床治疗的关键突破^[7]。近年来，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂因兼具降糖、减体质量及心血管保护作用成为治疗T2DM的新型注射剂，并且GLP-1R激动剂还被推荐作为二甲双胍的代替疗法^[8]。但其高昂成本、引起胃肠道症状等问题使其临床应用出现局限性^[9-11]。在现有药物难以全面应对T2DM复杂病理机制的背景下，中药的“多成分-多靶点”特性为其治疗提供了新思路。近年研究发现，多种中药活性成分激活GLP-1的内源性分泌^{[8, 12]}，这一机制不仅规避了外源性GLP-1类似物的注射依赖性与成本问题，还可以通过多靶点协同作用实现更全面的代谢调控。

2 中药活性成分对GLP-1的调控作用 2.1 三萜类

三萜类化合物作为一类在自然界广泛分布且结构类型丰富的重要天然活性成分，展现出降血糖、抗肿瘤、抗炎及调节血脂等多重药理作用，在糖尿病及其并发症的治疗中展现出较大潜力^[13-14]。Tian等^[15]研究发现人参皂苷能够抑制Ras同源基因家族蛋白A（RhoA）/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）信号通路减少F-肌动蛋白聚合，解除GLP-1分泌物理屏障，并通过抗炎和修复肠道微环境间接增强GLP-1分泌能力，这为减轻T2DM肠促胰岛素损伤方面提供了新的创新策略。同样为三萜类化合物的葫芦素B（CuB），则能够激活苦味受体信号通路和AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径，显著促进肠内分泌L细胞分泌GLP-1，从而在糖尿病小鼠模型中表现出显著的降糖效果。在瘦素受体缺陷型（db/db）糖尿病小鼠中，CuB不仅改善了口服葡萄糖耐量，还降低了空腹血糖水平，且其效果与二甲双胍相当^[16]。黄陈等^[17]发现黄芪甲苷能够显著提高T2DM大鼠血液、肠组织和细胞中GLP-1的分泌，增加肠组织中L细胞数，提升胰高血糖素原（PG）和前激素转化酶1/3（PC1/3）mRNA和蛋白表达水平，并通过多个信号通路调节GLP-1分泌，发挥降糖作用。三萜类化合物通过靶向多种信号通路调控GLP-1分泌，展现了多维度调控内源性肠促胰岛素的潜力。作用机制总结见表 1。

2.2 生物碱类

除三萜类化合物外，生物碱类成分同样展现出显著的GLP-1调节潜力。这类天然产物不仅具有明确的降糖活性，安全性与有效性兼具，还能对糖尿病及其并发症发挥综合性治疗作用^[18-19]。郭舜等^[20]研究发现苦参碱可通过激活肠上苦味受体下游信号分子磷脂酶C-β2（PLCβ2）及α- 味导素蛋白（Gαgust）促进胞内三磷酸肌醇（IP3）及钙离子（Ca²⁺）浓度增加，Ca²⁺浓度最高可达正常组的4倍，最终刺激GLP-1的分泌。研究还发现传统中药活性成分小檗碱，能够特异性激活苦味受体TAS2R38，促进细胞内Ca²⁺浓度升高，从而显著增强GLP-1的分泌，这一效应可被磷脂酶C（PLC）抑制剂阻断，并在TAS2R38基因沉默后消失^[21]。另一种苦味受体TAS2R14的高效激动剂——胡椒碱，依赖TAS2R14/G蛋白βγ亚基（Gβγ）/PLCβ2/TRPM5通路发挥促GLP-1分泌作用，然而这种作用可被Gβγ抑制剂或TAS2R14敲除所抑制^[22]。Samad等^[23]在对生姜主要成分6-姜辣素的研究中发现，用6-姜辣素对T2DM小鼠进行治疗，可显著提升小鼠在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌量，有效改善其葡萄糖耐量，小鼠血浆中的GLP-1水平亦显著升高。此外，6-姜辣素能够上调胰岛中的环磷酸腺苷（cAMP）、蛋白激酶A（PKA）和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）表达情况并激活其活性，而这三者正是GLP-1介导胰岛素分泌途径的关键构成部分。生物碱类成分多通过苦味受体激活GLP-1分泌，其特异性受体靶向性为精准干预糖尿病代谢紊乱提供了分子基础。作用机制总结见表 2。

2.3 黄酮类

黄酮类化合物广泛存在在自然界中，并因其独特的结构多样性和广泛的生物活性，在调节糖代谢方面展现出重要潜力^[24-25]。二氢杨梅素（DHY）作为藤茶的主要活性成分，属于二氢黄酮醇类化合物。研究表明二氢杨梅素能显著促进STC-1细胞中AMPK磷酸化，上调葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达，同时抑制细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化，推测可能通过ERK1/2和AMPK信号通路影响GLP-1的分泌。同时体内实验结果表明二氢杨梅素与二甲双胍联用表现出协同效应，可显著改善链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛功能^[26]。而异橙黄酮（ISS）则通过特异性激活苦味受体hTAS2R50，经Gβγ-PLCβ2-IP3-Ca²⁺信号通路反应促进GLP-1分泌。研究发现异橙黄酮可显著升高细胞内Ca²⁺浓度，这一效应可被苦味受体沉默处理或使用磷脂酶C（PLC）抑制剂完全阻断^[27]。此外，黄酮类成分橙皮苷则可以通过激活肠道L细胞的胆汁酸受体TGR5，促进cAMP-CREB信号反应，刺激GLP-1的释放。释放的GLP-1通过其受体GLP-1R作用于胰岛α细胞，激活胰岛素受体底物2（IRS2）/胰十二指肠同源异形盒1（PDX1）通路，诱导α细胞向β细胞转分化。这一过程伴随关键转录因子配对盒基因4（Pax4）的上调和Arx的下调，重塑胰岛细胞命运，促进β细胞再生，最终改善胰岛素分泌和血糖控制。此外，橙皮苷还能通过抑制炎症因子和减少β细胞凋亡，进一步保护胰岛功能^[28]。郑延坤等^[29]在T2DM小鼠模型研究中发现经黄芩素处理后，小鼠血清中GLP-1水平显著升高，回肠组织中PG、PC1/3的mRNA表达量均明显上升。进一步提示黄芩素可能通过上调PG和PC1/3表达，促进GLP-1分泌，进而改善T2DM小鼠的糖代谢紊乱状况。黄酮类化合物通过激活通路及调控胰岛细胞转分化等，实现了从GLP-1分泌到β细胞再生的代谢调控。作用机制总结见表 3。

2.4 多糖类

多糖类化合物在糖尿病治疗中通过多靶点协同作用发挥疗效，其结构多样性为开发新型降糖药物提供了重要天然资源。研究发现，铁皮石斛叶多糖和多花黄精多糖均能通过肠道L细胞调控GLP-1分泌，但作用机制存在差异。作者模拟唾液胃肠道对铁皮石斛叶多糖LDOP-A进行消化，结果发现LDOP-A-I（消化后的LDOP-A）能诱导NCIH716细胞分泌GLP-1，且无细胞毒性，并且荧光标记观察到LDOP-A-I与NCI-H716细胞的结合，推测其可能通过细胞受体直接刺激GLP-1分泌^[30]。而多花黄精多糖则特异性靶向L细胞甜味受体T1R2/T1R3，通过双重机制促进GLP-1合成与分泌：一方面在体内作用于空肠和回肠，快速提升肝门静脉GLP-1水平并持续改善糖耐量（无低血糖风险）；另一方面在体外通过上调胰高血糖素原基因及激素原转化酶PC3基因表达，同时增强PC3酶活性，系统促进GLP-1生物合成^[31]。而Xia等^[32]通过对牛膝多糖（ABP）的研究发现，ABP能修复T2DM小鼠的肠道屏障，调节肠道菌群组成和丰度，特别是增加产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌，进而提高GLP- 1水平，此外ABP还激活了GLP-1/GLP-1R/cAMP/ PKA/CREB/胰岛素（INS）通路发挥降血糖作用，是T2DM治疗的候选药物。研究还发现，丹皮多糖可显著调节四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠体内相关代谢指标，能有效升高GLP-1水平与载脂蛋白A1（ApoA1）表达量，同时显著降低糖化血红蛋白（GHb）含量，且其GHb下调幅度可达模型组的50% 以下。上述结果提示，丹皮多糖在改善糖尿病小鼠血糖紊乱及调节脂质代谢异常方面具有潜在的干预作用^[33]。这些研究表明中药多糖成分可以通过多靶点协同作用调控GLP-1分泌，为开发安全多效的糖尿病治疗药物提供了重要资源。多糖类成分通过生成短链脂肪酸与激活甜味受体等机制促进GLP-1合成与释放，显著表明了其对于肠道微环境调节的天然优势。作用机制总结见表 4。

中药活性成分虽在调控GLP-1分泌和治疗T2DM方面展现出多靶点作用的特性，显示出良好的开发潜力。然而，该类成分的基础与临床研究仍存在明显局限，主要包括作用靶点与信号通路尚未完全阐明，以及现有研究多关注短期效应，缺乏系统性的长期安全性评价。尽管存在这些挑战，但部分活性成分仍可作为值得深入研究的对象。例如，生物碱类作用机制相对明确，主要通过特异性激活苦味受体及下游信号通路刺激GLP-1分泌，靶向性强，具备开发为靶向降糖药物的良好基础。黄酮类成分则表现出独特的多效性功能，不仅可促进GLP-1分泌，部分成分还能诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，为胰岛功能修复提供了新思路。此外，需开展符合现代循证医学标准的大样本临床试验，科学评价中药活性成分调节GLP-1分泌及治疗T2DM的长期有效性与安全性，为其临床应用提供更为可靠的证据支持。

3 中药复方对GLP-1的调控作用

随着T2DM发病机制研究的深入，GLP-1因其在血糖调节、胰岛功能保护等方面的重要作用备受瞩目。与此同时，中医经典方剂在临床治疗T2DM时的显著疗效也不断得到研究验证。因此对几种常用经典方剂进行探讨，揭示经典方剂与GLP-1在T2DM防治中的内在联系与潜在应用价值。

3.1 白虎加人参汤

白虎加人参汤出自汉代张仲景的《伤寒论》，是由石膏、知母、炙甘草、粳米加人参组成，具有清热生津、益气和胃的功效，在临床治疗上具有良好的降糖降脂功能^[34]。向琴等^[35]研究发现白虎加人参汤可以显著降低T2DM MKR小鼠的空腹血糖水平，提高血清中GLP-1的浓度，可能是通过抑制解偶联蛋白2（UCP2）表达、激活AMPK的表达发挥作用。此外，吕树泉等^[36]研究发现白虎加人参汤不仅使T2DM大鼠血糖降低，还改善其血脂紊乱及肝脏脂肪变性。作者对其脂质代谢过程进行了深入研究，发现白虎加人参汤能够调节AMPK/固醇反应元件结合蛋白-1（SREBP1）信号通路关键因子AMPK、SREBP1、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、脂肪酸合成酶（FASN）基因及蛋白表达水平，从而激活该信号通路，做到减缓T2DM病情发展。临床研究发现白虎加人参汤在降糖的同时还能降低炎症因子水平，并且在与西药联用时改善患者的糖脂代谢和氧化应激能力^[37]。作用机制总结见表 5。

3.2 半夏泻心汤

半夏泻心汤出自汉代张仲景的《伤寒论》，是由黄芩、黄连、半夏、干姜、人参、炙甘草、大枣组成，具有辛开苦降、补泻兼施的特点，临床上具有良好的糖脂水平调控能力^[38]。顾祎雯等^[39]发现3-脱氧葡萄糖醛酮诱导的糖尿病前期大鼠在半夏泻心汤的作用下改善糖调节受损，主要表现为大鼠血清与胰腺组织中白细胞介素-1β（IL- 1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平降低，而胰岛素以及GLP-1水平显著提高，表明半夏泻心汤剂可能通过改善损伤肠组织L细胞促进内源性GLP-1分泌。王胜男^[40]发现T2DM大鼠模型中空腹血糖增高、胰岛素分泌下降，血清及胰腺中GLP-1水平显著降低，并伴随cAMP/PKA信号通路活性抑制，而在半夏泻心汤作用下，胆汁酸谱受到调节，TGR5激动剂水平升高，回肠TGR5/cAMP/PKA通路激活，显著提升GLP-1含量，改善胰岛素分泌及血糖稳态。此外，该通路激活还可减轻胰腺及回肠组织炎性细胞浸润，保护胰岛β细胞及肠黏膜完整性，进一步延缓T2DM发展。作用机制总结见表 6。

3.3 黄连温胆汤

黄连温胆汤出自清代陆廷珍的《六因条辨》，是由黄连、茯苓、半夏、陈皮、竹茹、枳实、炙甘草和生姜组成，具有理气化痰、清热除烦、清胆和胃之功效，常用来调节糖脂代谢，改善胰岛素抵抗^[41-42]。熊秋迎等^[43]研究了黄连温胆汤在T2DM中的作用机制。结果显示，黄连温胆汤能够显著降低大鼠的口服葡萄糖耐量、血脂指标，提升结肠内容物中的短链脂肪酸含量，增加结肠组织中GLP-1和肽YY（PYY）的基因和蛋白水平，从而提高胰岛素敏感性和降低血糖。进一步研究揭示了黄连温胆汤通过SCFAs -G蛋白偶联受体41/43（GPR41/43）-GLP1信号通路，影响GLP-1、PYY的表达和分泌，进而影响血糖和血脂代谢。王郁金等^[44]研究发现黄连温胆汤使湿热型糖尿病肠病模型大鼠的体质量、血糖水平及湿热证候得到明显改善，炎症水平下调，TGR5/GLP-1表达增高；除此之外，还发现黄连温胆汤可明显改善模型大鼠肠道中Allobaculum属等有益菌的水平，为治疗糖尿病肠道相关症状提供了新的思路。作用机制总结见表 7。

3.4 葛根芩连汤

葛根芩连汤出自汉代张仲景的《伤寒论》，是由葛根、黄连、黄芩和甘草组成，具有解表清里之功效，现代临床研究证明其具有良好的降血糖作用^[45-46]。孙虹燕^[47]研究发现葛根芩连汤可维持T2DM大鼠体质量、降低空腹血糖、加快胰岛素降糖速度并提升GLP-1水平，显著改善T2DM病。陈俊等^[48]研究发现，葛根芩连汤通过激活肠道上皮细胞的G蛋白偶联受体119（GPR119），上调cAMP水平，进而促进GLP-1的分泌，同时抑制肠道L细胞增殖并诱导凋亡，增强GLP-1的生物活性。柳荣等^[49]研究的加味葛根芩连汤可激活胰腺组织中的胆汁酸受体TGR5，通过TGR5/cAMP/PKA/CREB信号通路，增强PC1/3的表达，促进GLP-1的合成与释放，改善胰岛素分泌功能。综上，葛根芩连汤通过多途径调控GLP-1分泌，为糖尿病治疗提供了新机制依据。作用机制总结见表 8。

3.5 玉液汤

玉液汤出自清代张锡纯的《医学衷中参西录》，是由生黄芪、葛根、生山药、知母、天花粉、五味子和生鸡内金组成，具有益气生津，固肾止渴之功效。通过对玉液汤复方的化学成分分析表明，方中诸药均含具有降糖活性的成分，如多糖、黄酮、皂苷等，大量实验及临床研究证实，玉液汤在改善糖尿病患者症状、降低血糖水平等方面表现出显著疗效^[50-52]。陈仕飞等^[53]研究发现玉液汤可通过调控胱氨酸/谷胱甘肽（cyst（e）ine/GSH/GPX4）轴和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）/辅酶Q（CoQ）轴，显著降低T2DM大鼠回肠组织亚铁离子（Fe²⁺）和丙二醛（MDA）水平，且两者下调幅度均可达模型组的1/3以下。同时上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）的表达，从而有效抑制铁死亡进程。进一步研究表明，该调控过程可通过缓解肠道氧化应激损伤，促进回肠L细胞分泌GLP-1，最终实现增强胰岛素分泌与改善胰岛素抵抗的生物学效应。此外有研究发现，玉液汤可调节T2DM大鼠糖脂代谢紊乱、改善胰岛功能，还能通过上调芳香烃受体（AhR）表达调节炎症反应、改善慢性炎症，最终缓解T2DM病情^[54]。综上所述，玉液汤可通过调控多种信号通路及生理过程对T2DM起到缓解和治疗作用。作用机制总结见表 9。

白虎加人参汤、半夏泻心汤、葛根芩连汤、黄连温胆汤及玉液汤等经典中药复方，在T2DM治疗研究中展现出明确价值。这些复方通过多途径调控糖脂代谢，如激活AMPK、TGR5/cAMP/PKA等信号通路以促进GLP-1分泌，同时改善肠道功能、抑制炎症反应；在与西药联用时还能协同增强氧化应激改善效果，进一步优化糖脂代谢指标。这种多靶点、多途径的调节方式，相较于单一成分药物，能更全面地应对T2DM复杂的发病机制。并且中药复方来源广泛，在长期的临床实践中积累了丰富经验，能够更好的针对患者进行辨证论治^[55]。此外，中药复方凭借其多成分、整体调节的优势，在与西药联用时也能发挥协同增效的显著优势，为未来中西医结合发展提供新型治疗方案。综上所述，无论是基于复方独特的作用机制，还是临床应用潜力以及与西医结合的可能性，中药复方通过GLP-1改善T2DM都展现出了令人期待的未来发展前景，有望为T2DM治疗领域带来新的发展方向。复方机制总结见图 1。

4 结语

总体而言，中医将T2DM归属于“消渴”等范畴，认为其病机以阴虚为本、燥热为标，病程迁延可累及气血阴阳，并常兼夹痰湿、瘀血等病理因素，反映了疾病发生发展过程中多因素相互作用的特点。基于辨证论治原则，中医药通过整体调节脏腑功能与机体稳态，在改善血糖控制、缓解临床症状及延缓并发症进展等方面具有一定优势，成为T2DM综合管理中重要的补充手段。近年来研究进一步揭示，中药及其活性成分可通过“多成分—多靶点—多通路”的作用模式，系统干预T2DM相关的代谢紊乱。其中，促进内源性GLP-1的分泌日益受到关注，被认为是中药实现降糖、改善胰岛素抵抗的重要潜在机制之一。文章系统综述了部分中药活性成分及经典复方通过促进内源性GLP-1分泌，调控T2DM的分子机制与潜在价值。现有证据表明，中药干预后GLP-1水平的变化与血糖调控改善具有一定相关性，其作用机制可能涉及调控肠道L细胞功能、改善肠道内分泌环境以及胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的协同调节。这种多靶点、多层次的调节策略，不仅体现了中医药整体调节、系统干预的理论特点，也为中医药治疗T2DM提供了新的研究路径。

5 展望

中医药通过促进内源性GLP-1分泌干预T2DM具有重要的研究价值与广阔的发展前景。未来，借助多学科技术融合，有望进一步精准解析中药活性成分与经典复方调控内源性GLP-1分泌的核心靶点与关键通路，明确不同中药成分间的协同作用机制，为中药的精准应用提供更坚实的分子生物学依据。在临床研究层面，可开展大样本、多中心的临床研究，进一步验证中医药通过该机制干预T2DM的临床疗效与安全性，探索不同辨证分型下中医药调控GLP-1的特异性规律，推动中医药治疗方案的标准化与规范化。同时，可通过现代制药技术对中药活性成分进行结构修饰、优化提取工艺，有望开发出靶向性更强、疗效更确切的新型降糖药物，丰富T2DM的治疗药物体系。随着相关分子机制的深入阐明及临床证据的逐步积累，该研究方向有望为T2DM的防治提供更加可靠的科学依据与创新的治疗思路。