肿瘤相关性失眠（CRI）又称癌因性失眠或肿瘤相关性睡眠障碍，是指因肿瘤产生、肿瘤并发症或抗肿瘤治疗的不良反应、作息规律改变，以及与之相关的社会、家庭、心理、经济、人文等问题而引发的睡眠异常。CRI临床主要表现为入睡困难、清晨觉醒过早、不能熟睡、睡眠时间短、睡眠中断等^[1]。失眠是肿瘤患者仅次于癌因性疲乏的相关不良反应，发病率为19%~63%，是存在相对较持久的并发症，严重影响肿瘤患者的生存和生活质量。失眠症中医称为“失寐”“不得眠”“目不眠”“不得卧”等。《素问·六元正纪大论》提出：“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”肿瘤患者“五郁”之邪内生，多引起脏腑功能失调、阴不制阳发为失眠。文章拟基于“五郁”理论，探讨从相关角度辨治肿瘤相关性失眠，期望能够为临床实践与相关研究提供一种思考角度。

1 肿瘤相关性失眠的西医认识

西医研究尚未明确肿瘤的具体病因机制，普遍认为女性、高龄、相关家族史、个人史、高警觉性特质、精神疾病等可以增加患病风险；睡眠节律紊乱、长期不当用药史或睡眠受到干扰会缩短睡眠时间；肿瘤在呼吸道的生长和疾病晚期出现的肌无力可能导致呼吸短促、睡眠呼吸暂停、低氧血症或高碳酸血症，导致睡眠调节机制被扰乱；肿瘤侵袭引起的激素水平改变、手术、放射治疗、化学治疗等因素，经济及生存压力直接诱发疾病，对患者的影响不一而足^[2]。

目前，西医治疗肿瘤相关性失眠一般参照精神疾病，进行相关的对症处理，选用苯二氮卓类药物（如氟硝西泮和咪达唑仑）以及非苯二氮卓类（如唑毗坦、唑吡酮和扎来普隆）、米氮平、褪黑素等。这些药物在一定程度可以改善肿瘤患者的睡眠障碍，但多易致头痛、全身乏力、心律失常等，加之镇静催眠类药物的依赖性及停药反跳现象，制约了其在临床的应用，故亟须更多有效囊括多个方面的治疗手段。中医治疗肿瘤相关性失眠不良反应小且不易产生依赖性，能够有效改善肿瘤患者失眠状态，同时还能够兼顾病情，减轻放射治疗与化学治疗带来的毒副反应，近年来在临床上优势显著。

2 “五郁”与肿瘤相关性失眠的关系

《灵枢·口问》云：“卫气昼行于阳，夜半则行于阴。阴者主夜，夜主卧……阳气尽，阴气盛则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤。”阴阳运行节律正常，人体睡眠节律才能正常。夜间阳不入阴，即发为不寐。“阴平阳秘”，即阴阳动态平衡，是人体正常睡眠的保证^[3]。《灵枢·邪客》云：“帝曰：病不得卧者，何气使然？岐伯曰：卫气不得入于阴，常留于阳。留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛；不得入于阴则阴气虚，故目不瞑矣。”机体各种病理变化扰动心神而引起的睡眠深度或睡眠时间不足与匮乏，导致卫不入阴，阴阳失交以致不寐。

“五郁”作为人体内生之病邪，指脏腑功能失调而致气机逆乱、升降失常的一种病理现象。《医学正传·郁证》云：“气血冲和，百病不生，一有怫郁。百病生焉。”《类证治裁·不寐》亦云：“阳气自动而之静，则寐；阴气自静而之动，则寤。”五郁内生，阴阳两气运行失常，阳不入阴，阴阳不能交合，导致入睡困难。赵献可在《医贯·郁病论》云：“凡病之起，多由于郁。郁者，抑而不通之义。”广义而论，“郁”指人体一切气血、经脉滞而不通的情况，狭义则仅指所思所想不遂、郁闷不舒的情志表现。《类证治裁·郁证》云：“七情内起之郁，始而伤气，继必上血，终乃成劳。”肿瘤患者体内素有癥瘕积聚，气机内郁，多重病机相互作用、胶结为病，进而阻滞气血、津液运行，循环往复，阴阳不相顺接，阴阳失调，累及气血津液，气血津液代谢异常，产生痰浊、瘀血等病理产物，痰瘀内结，阻塞心窍，令心神不能自主，最终导致肿瘤相关性失眠^[4]。在此过程中，肿瘤相关性失眠与“五郁”互相关联，密不可分。郁证在《黄帝内经》中分为5类，五郁应五脏，其证治各不相同，临床应当分辨木、火、土、金、水郁之异处，分而论治。

2.1 木郁宜畅达

张元素所著《医学启源》记载：“风木厥阴，肝胆之气也。”肝主疏泄，调畅气机，肝气调达，气血调和，则魂有所舍，夜寐神安。肿瘤患者津血为癌毒所伤，气机不畅，兼之多长期忧思悲恐，终致肝失疏泄而成肝郁。随着生物-心理-社会医学模式兴起，研究者们关注到患者负面情绪所致的肝郁证，可以引起肿瘤及其相关症状进一步恶性发展^[5]。Wang等^[6]统计发现肿瘤患者的抑郁发病率约为正常人4倍。《难经正义·四十九难》载：“肝主怒恚，怒则木气郁而伤肝也。”肿瘤患者情绪抑郁、肝气不舒，气机郁滞，心失所养，魂无去处而致夜寐不安。临床此类肿瘤相关性失眠患者睡前往往多思多虑，导致入睡困难或睡眠表浅，常伴有胸胁胀痛、焦躁不安、头痛头晕、口苦口干、善太息等症状，舌脉多见舌淡红、苔薄白，脉弦^[7]。

张介宾在《类经》第二十六卷中注“木郁达之”说：“然木喜条畅，故在表者当疏其经，在里者当疏其脏，但使气得通行，皆谓之达。”所谓达之，即畅达之意，疏利肝胆、理气解郁是“达”的主要含义。《普济本事方》曰：“平人肝不受邪，故卧则魂归于肝，神静而得寐。”肝气郁结当疏肝理气，临床选方常用柴胡疏肝散针对肿瘤患者的“肝郁”以理气疏肝。柴胡疏肝散最早载于明代叶文翎所著《医学统旨》，方中柴胡可以入肝、胆经，疏肝解郁、调达肝气；香附、白芍、枳壳可以促进肝胆之气舒畅，柔肝行气；陈皮健脾，亦可化肝郁之痰结；川芎活血行气；炙甘草和中缓痛。诸药合用可以调和气血，促使肝气调达，其寐遂安。王世伟等^[8]在临床运用柴胡疏肝散加减联合放射治疗，治疗肝郁气滞型子宫内膜癌术后患者，发现柴胡疏肝散能够显著提高患者睡眠质量，改善预后，值得推广。

2.2 火郁宜宣散

《内经知要》云：“火者，阳气也。”此条当与《素问·生气通天论》之“阳气者，精则养神”合参。人的生理之火所化之阳气可以通过气化作用，内化为精微以充养神气，温养神志，从而保证睡眠正常^[9]。《素问玄机原病式·火类》曰：“热甚于内……不得眠……由水衰火旺，而犹火之动也。”若肿瘤患者因放射治疗不良反应或感染发热、邪毒内炽，从而使生理之火不安本位，离位妄动，相火越位飞腾，肆意流窜，郁于体内煎灼津液，限制气血运行，使痰瘀内生，胶结成毒，火热之毒提高局部代谢，细胞增殖失序，从而使肿瘤及其相关性症状加重。火扰心神，心神动静失调，人则烦躁不安，眠卧不宁。

缪希雍在《先醒斋医学广笔记》中云：“治不寐以清心火为第一要义。”心火内郁，此证常伴有口苦、急躁易怒、心烦、多梦易醒等症状。临证当以清心泻火、导赤泻热为要，应注重方中配伍清热解毒之品以解肿瘤患者放射、化学治疗之火毒。“火郁发之”，“发”者，汗之也，升举之也。“发之”的治法，是因势利导，使郁滞于人体的气机流畅。邪热怫郁，则解表取汗以散之，药物可选金银花、石膏等宣散郁热。又如相火郁甚于内。苦寒沉降不可治，取升浮之药再佐以甘温，顺其性而治之，如柴胡、苏叶、麻黄等，寒温并用、辛开苦降，郁火则得以发散。临床选方常用柴胡龙骨牡蛎汤。柴胡龙骨牡蛎汤最早出自张仲景《伤寒杂病论》第107条，全方以小柴胡汤为基础方，加茯苓、龙骨、牡蛎等强调利水、重镇安神作用，共奏益气、和解、清热、安神功效。金翔等^[10]用柴胡龙骨牡蛎汤灌胃大鼠并检测大鼠睡眠时相及丝裂原活化蛋白激酶（MEK）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路蛋白表达，发现其可能通过抑制MEK/ERK通路激活，进而治疗大鼠失眠。郝力争^[11]通过临床观察发现，柴胡龙骨牡蛎汤对改善肿瘤相关性失眠疗效显著，总体有效率为90%，值得临床推广。

2.3 土郁宜健补

黄元御《四圣心源·天人解》中云：“一气周流，土枢四象。”脾胃居于中土，为机体气机之升降、气血之生化的动力和枢纽，因此脾胃升降气机调畅则阴阳相交，人可安卧。临床上针对肿瘤患者调理开方惯用半枝莲、半边莲、白花蛇舌草、猫爪草、蜂房等抗癌解毒之品，此类药物一般苦寒，易伤及脾阳；同时肿瘤患者化学治疗后多有脾胃不足、肝郁犯脾、邪阻脾胃及脾胃虚损等证，致脾胃郁结，气血生化乏源，神志失养，魂意难安发为失眠^[12]。水谷精微无以化生营血，四肢百骸失养，使骨髓抑制进一步加重，卫气生成乏源，免疫功能进一步下降。土郁患者多为寒湿之邪所壅滞，常有入睡困难，睡眠表浅，兼症可见心下痞满、呕吐纳差、肠鸣下利等。

《景岳全书·郁证》对“土郁夺之”的阐述是：“但使浊秽得净，则土郁可平，是即谓之夺也。”由此可见，凡能祛除脾土湿郁，从而使脾胃升清降浊功能得以恢复之法，均可谓之“夺法”^[13]。吐法夺上，伐法夺中，泻法夺下，甚至和补气血，平调脾胃。凡可疏通脾土，均有助于攘夺土郁，从而复脾胃健运之常。临床治疗土郁之证往往在鼓舞中州、健运脾胃之余，共用陈皮、半夏、苍术等开郁理脾气之类共治脾土之郁。选方首选归脾汤加减，归脾汤最早见于宋代严用和所著《济生方》，方中人参、黄芪、白术、炙甘草补脾益气；生姜、大枣补中健胃；当归、龙眼肉补血养心安神；酸枣仁、茯苓、远志宁心安神定志；木香行气醒脾开胃，又可使补而不滞，滋而不腻。诸药配伍，共奏宁心健脾、益气补血之功。脾得气健则营血生化有源，心得血养则神有所安，气血相融而阳能入阴，使阴阳平衡，昼精夜寐，自能安眠。韩明华^[14]临床运用归脾汤，发现其能够明显降低肿瘤相关性失眠患者匹兹堡睡眠质量评分，同时改善患者头晕目眩、神疲乏力等症状。

2.4 金郁宜清泄

《医方考》云：“金，肺金也，为清虚之脏，皮毛之合，喜清虚而恶壅塞。塞之则气自实，令人喘满。”肺主气司呼吸，调节全身气机，为清虚之脏。肺主气属卫，人体的营卫之气昼夜循行五十周，夜半而大会于手太阴肺经，营卫相会时入睡。营卫之气昼夜循行变化，人体也随之产生寤寐的正常生理变化。肺藏魄，人的精神意识活动分属于五脏，如脏腑功能失调，神不能安于舍，人即产生不寐^[15]。《素问·病能论》曰：“肺者，脏之盖也，肺气盛则脉大，脉大则不得偃卧。”肿瘤患者内生癌浊，正气虚损，痰浊瘀毒互相交结，阻滞脉络，使津液输布异常。邪阻肺络，肺失宣降，气机失常，则发为咳嗽气逆，胸满喘息，夜寐难安，而致失眠。临证多兼见咽干口渴、咳嗽痰多、呼吸表浅、胸闷喘促不得卧、全身水肿、咯血消瘦等症。

“金郁泄之”为金郁治则。《证治准绳·杂病》云：“肺金为肾水上源，金受火炼，其令不行，源郁而渗道闭矣，宜肃清金化滋以利之。又如肺气膹郁，胸满仰息，非利肺气不足以疏通之。此皆泄之之法也。”苦于金郁之肿瘤相关性失眠患者，多为久病耗伤阴液，阴虚内热，治之当清肺泄热，方如百合地黄汤。百合地黄汤出自《金匮要略》卷上，由百合7枚和生地黄汁1升组成，百合性甘微寒，归肺、心经，可以养阴润肺、清心安神。张玉林等^[16]研究发现百合水提物能够缩短失眠模型动物的睡眠潜伏期，证明百合镇静催眠的功效良好。生地黄味甘、苦，性寒，清热除烦，滋阴生津。两药相合，滋阴安神，清泄肺热，以使金清气肃。各药配伍，使热邪得解，喘咳自平，夜寐自安。郑竹宏等^[17]研究发现百合地黄汤改善睡眠的作用机制可能与调节体内氨基酸递质（谷氨酸、γ-氨基丁酸）及相关脑区单胺类神经递质（多巴胺、5-羟色胺），从而影响中枢神经系统对睡眠-觉醒的调控有关。

2.5 水郁宜温化

张介宾言：“水病者，其本在肾。”肾具有藏精和调节水液代谢的功能，正常水液的产生需要肾的气化。肾阳温煦蒸化水液，鼓动肾水上行，使心火下降，水火相济，则阴阳自和，夜卧安详。《素问·六元正纪大论》言：“水郁之发，阳气乃避。”水郁之生，则因阳虚，肾阳不足，水湿无从蒸腾气化，凝聚体内而成郁邪^[18]。晚期肿瘤患者多有恶性水饮积聚于胸腹，压迫后见腹胀、胸闷，甚则呼吸困难致夜卧不安。孙思邈《千金翼方》云：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至。”水郁之证多见于中老年肿瘤患者或化学治疗后患者，因病程日久或化学治疗损伤人体，气血生化乏源，机体阳气日益不足，肾水升降无门，无法上济心火，心火亦为水饮所阻，无法下温肾水，心肾不得相交，水火失济，精血不足，阴阳失衡，神不安位，发为失眠。即所谓“真阴精血不足，阳不交，而神有不安其室耳”。此类患者临证多见入睡困难，睡眠轻浅，头晕眼花，心悸不安，四肢发冷，小便短少，周身浮肿，长期不退。

“水郁折之”之“折”，是调节制约之意。调节制约的根本在肾。《素问·水热穴论》言：“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也。”若少阴肾阳衰微，水气不化，则与阴寒之气结而成水郁。《伤寒论注》云：“仲景此方，为少阴治水而设。”水郁失眠，则多选方用真武汤加减，方中附子温壮肾阳，白术健脾燥湿，茯苓利水安神，生姜温散水气，芍药利小便、止腹痛。5味相配，既能温补脾肾之阳，又可利水祛湿，宁心安神，则得寐矣。辛海等^[19]以真武汤配合针刺治疗失眠症患者，匹兹堡睡眠质量指数、Epworth嗜睡量表评分明显高于艾司唑仑对照组。周晓艳^[20]用真武汤加味联合顺铂治疗肝癌癌性腹水患者，发现腹水消退时间较单用顺铂治疗的对照组短。

3 典型病案

患者男性，66岁，初诊时间：2022年6月5日。主诉：间断咳嗽、咳痰2个月，加重伴失眠1周。现病史：患者于2021年12月因咳嗽伴喘憋就诊于天津某三甲医院，查胸部电子计算机断层扫描（CT）示左肺下叶较大结节样影，考虑占位性病变。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）示左肺门区肿块，伴纵隔及左肺门、右锁骨上转移。肺穿刺取病理示小细胞癌。于2022年1—5月行依托泊苷+卡铂的化学治疗方案6个周期，胸部放射治疗25次。现症见：神志清楚，精神较弱，周身乏力，咳嗽，咳黄黏痰，喘息气短，活动后加重，口干咽燥，寐欠安，入睡困难，失眠多梦，睡后易醒，大便干结，3日1次，小便色黄，舌红苔暗黄，脉弦细。辨证：气阴两虚，热毒伤津证。治法：益气养阴，泻热解毒。处方：大黄（后下）15 g，黄芪15 g，厚朴30 g，炒枳壳20 g，川贝母10 g，猫爪草15 g，葶苈子15 g，前胡15 g，天花粉15 g，炒紫苏子15 g，瓜蒌30 g，百合6 g，玉竹15 g，炒鸡内金15 g，白花蛇舌草15 g，鸡血藤15 g，芦根15 g。14剂，每日1剂，水煎分早晚两次口服。

2诊（2022年7月1日）：患者诉咳喘改善，食欲欠佳，睡眠时间短，大便2 d行1次，仍质干，舌红苔暗黄，脉沉细。于初诊处方基础上增加大黄用量至30 g，另加炒莱菔子15 g。21剂，煎服法同前。

3诊（2022年7月25日）：患者基本无咳嗽咳痰，喘憋明显改善，周身乏力，纳欠佳，食后易腹胀，寐欠安，二便调，舌红苔白，脉沉细。毒热之邪已渐消，故缓而治本，予方：太子参15 g，黄芪15 g，山药15 g，远志15 g，茯苓12 g，葶苈子12 g，夏枯草15 g，半夏12 g，五味子10 g，炒莱菔子10 g，焦六神曲15 g，炙甘草9 g，大枣15 g。服后患者诸症缓解，一般状态明显改善，以3诊处方为基础随症加减，服药至今。

按语：此患者为肺癌继发淋巴结转移的老年男性，为典型的肺金之郁所致肿瘤相关性失眠患者，明确诊断后已放射治疗25次，化学治疗6个周期。因受放射治疗之热毒，故初诊见咳吐黄痰、大便干结、小便色黄等热毒伤津之象；肺癌日久气阴耗伤，又见周身乏力、口干咽燥；患者胸中烦闷不得眠，实乃气机升降失常，气郁不畅所致。结合舌脉以肺肠为切入点论治，以清肺泻热、通腑泄浊、益气扶正为主。方用百合地黄汤打底，佐玉竹、芦根等益气补阴，可助君药清降肺中伏火，瓜蒌、前胡、天花粉等清热化痰消痈，白花蛇舌草并猫爪草以行解癌毒、清癌浊之效。2诊时患者热象仍较明显，仍有大便不通，《医经精义·脏腑之官》言：“大肠之所以能传导者，以其为肺之腑。”肺失宣肃，大肠传导失司，故仍见大便干结、喘憋等症。故加大大黄用量，以壮通腑泄热之力，另佐莱菔子以消食除胀。3诊时患者舌色转浅，可见热象得消、津液渐复之佳兆，肺金之郁已得泄，但金气衰微，不能扶土，令胃气虚弱，脾土尚为湿所郁。故改方用归脾散加减以调理脾土，用白术、太子参、黄芪、炙甘草等药性平和之品甘温调养脾土，可配焦六神曲、大枣等助胃受纳，培土生金，诸药共治，以平为期。

4 小结

文章结合肿瘤发病机制、肿瘤患者失眠特点及临证经验，从《黄帝内经》“五郁”角度辨治肿瘤相关性失眠，为进一步丰富肿瘤相关性失眠的中医辨治体系提供了新的思考角度。肿瘤相关性失眠病机复杂，临证诊治时当灵活辨别“五郁”病机主要特点，从患者发病主症特点和兼症、舌脉等不同之处辨别病位之所在。治疗实证时，应注意理气而不耗气，活血而不破血，清热而不败胃，祛痰而不伤正。治疗虚证时，应注意补益心脾而不过燥，滋养肝肾而不过腻。同时，还应当注意肿瘤患者机体卫外不固，常身兼数病，患病多年，正气不足，体内痰饮、瘀血等病理产物与各种内外病因关系错综复杂，且其本身肿瘤病灶发展所致疼痛，心理精神压力及社会生活状态等也是导致失眠的重要原因，因此，治疗时需要灵活运用五郁治则，心、身面面俱到，不仅治脏腑五行之郁，也要着眼于安定神志之郁，了解肿瘤患者社会、心理情况，适当进行心理辅导、生活方式指导，多方面注意观察病证变化，抓取关键病机，随症治之，方能无失偏颇。