2026, Vol. 45文章信息
- 陈宇虹, 周青, 唐庆妮, 陈姣凤
- CHEN Yuhong, ZHOU Qing, TANG Qingni, CHEN Jiaofeng
- 丹皮酚调控p38MAPK-Nrf2信号通路减轻内皮细胞焦亡影响大鼠皮瓣缺血再灌注损伤机制
- Paeonol alleviates rat skin flap ischemia-reperfusion injury by reducing endothelial cell pyroptosis via regulating p38MAPK-Nrf2 signaling pathway
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(4): 428-435
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(4): 428-435
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.04.08
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文章历史
收稿日期: 2025-12-15
引用本文 |
随着外科技术的进步，皮瓣移植取得了重大进展。然而，术后皮瓣坏死仍然是一个挑战[1]。血液灌注不足和缺血再灌注损伤（I/R）是患者皮瓣坏死的两个主要原因[2]。I/R触发皮瓣内的一系列病理生理变化，包括血管数量减少、氧自由基的产生等[3]。程序性细胞死亡研究的最新进展为治疗I/R促发的皮瓣损伤提供了新的机会。细胞焦亡是一种新发现的促炎细胞死亡形式，影响皮肤组织修复[4]。研究表明，在I/R的临床标本和动物模型中，早期再灌注期间氧化应激诱导内皮细胞焦亡的发生[5]。因此，通过增加对抗氧化应激的重要效应分子的表达，可以有效降低I/R皮瓣中的活性氧（ROS）水平。丹皮酚是从牡丹的根皮中分离出的主要成分，在中国已经被广泛用于皮肤疾病和创面愈合等治疗[6]。研究表明，丹皮酚通过促进氧化应激状态下核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位保护黑素细胞免受氧化应激[7]。此外，丹皮酚加速了糖尿病溃疡的愈合[8]。鉴于丹皮酚的抗氧化和伤口愈合作用，本研究建立了I/R皮瓣的大鼠模型，以评估丹皮酚对I/R皮瓣的保护作用和潜在分子机制。
1 材料与方法 1.1 动物和分组处理60只无特定病原体（SPF）的雄性Sprague-Dawley大鼠（6周龄，体质量260~280 g）购自上海索来宝生物科技有限公司，并饲养在无特定病原体的动物区，温度为（24±1）℃，湿度55%~75%，光照/黑暗周期各12 h，可以随意进食及饮水。本研究使用的方法由湖南中医药大学第一附属医院动物伦理委员会批准（批准号2023-013）。适应性喂食1周后，将大鼠随机分为4组：假手术（Sham）组、I/R组、丹皮酚组、丹皮酚+ML385组，每组15只。除Sham组外，其他组建立I/R皮瓣模型。通过腹腔注射50 mg/kg戊巴比妥钠（1%w/v）对大鼠进行麻醉。在没有检测到睫毛反应反射后，使用电动剃须刀和脱毛膏去除麻醉大鼠背毛，升高胸背外侧动脉带蒂皮瓣（尺寸：3.5 cm×1.5 cm）。皮瓣抬高后，使用显微血管夹（尺寸：7.5 mm×1.75 mm）夹持250 min。松开血管夹后用4-0不可吸收缝合线缝合到初始位置。Sham组动物在没有使用显微血管夹的情况下接受相同手术操作。术后每天使用碘伏消毒和肌内注射青霉素（30 mg/kg）预防感染。I/R手术后，丹皮酚组、丹皮酚+ML385组每天通过管饲法给予50 mg/kg丹皮酚（纯度99%，美国Sigma-Aldrich公司），持续7 d。丹皮酚的给药剂量参照文献报道[8]。丹皮酚+ML385组腹腔注射30 mg/kg ML385（纯度99.82%，美国MedChemExpress公司），持续7 d。假手术组和I/R组给予同等剂量生理盐水。7 d后，大鼠安乐死后立即收集所有样本，用磷酸缓冲盐溶液（PBS）冲洗，并根据各种实验要求进行储存或处理。
1.2 皮瓣存活面积分析每天观察并记录皮瓣的形状、发育、颜色和毛发状况。使用Image-Pro Plus软件（版本6.0，美国Media Cybernetics公司）确定术后第7天皮瓣存活面积百分比。皮瓣存活面积百分比的计算公式：存活率=存活面积÷总面积×100%。
1.3 激光多普勒血流成像使用激光多普勒设备（英国Axminster公司）测量皮瓣中的血液循环和小血管。利用自带moorLDI软件计算灌注单元（PU），用于估计和测量血流量。
1.4 免疫荧光染色在术后第7天，通过腹腔注射50 mg/kg戊巴比妥钠（1%w/v）对大鼠进行麻醉，随后进行生理盐水灌注以除去血液。然后取出I/R皮瓣的坏死区周围组织（0.5 cm×0.5 cm），并在4%（w/v）多聚甲醛中固定24 h。将处理过的组织包埋至石蜡中，用切片机切成4 μm厚度切片，并置于凝胶包被的载玻片上，经0.1%（v/v）PBS-Triton X-100渗透10 h后，用10%（v/v）山羊血清白蛋白的PBS溶液阻断这些片段1 h，将切片在4 ℃下与以下一抗一起孵育过夜：小鼠单克隆肌动蛋白α2抗体（Actin alpha cardiac muscle 2，ACTA2，1∶200，货号：MAB342Mi21）、小鼠单克隆CD31抗体（1∶200，货号：10148-MM13-A）、兔单克隆消皮素D蛋白N端结构域抗体（Gasdermin D-N，GSDMD-N，1∶200，货号：A062301），均购自美国Proteintech Group公司。然后用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）溶液（英国Abcam公司）对片段进行染色，并在37 ℃下用山羊抗兔IgG H&L（Alexa FluorⓇ594）二抗（货号：A-11012）处理1 h。使用LSM 800共聚焦显微镜（德国Zeiss公司）拍摄CD31、ACTA2、GSDMD-N染色的样本。
1.5 二氢乙锭（DHE）染色使用30%蔗糖溶液对I/R岛状皮瓣（1 cm×1 cm）的坏死周围区域进行脱水。脱水后，涂上OCT并冷藏。冷冻切片，然后从组织上切下14 μm厚度切片。将DHE溶液加入解冻的组织载玻片上，在37 ℃下处理30 min。最后，在室温下用PBS溶液洗涤3次，并使用蔡司LSM 800共聚焦显微镜成像。
1.6 蛋白免疫印迹（Western blot）分析使用RIPA裂解缓冲液（美国Thermo Fisher Scientific公司）从皮瓣坏死周围组织（0.5 cm×0.5 cm）中提取总蛋白。使用BCA蛋白测定试剂盒（美国Thermo Fisher Scientific公司）测量蛋白浓度。将30 μg蛋白加至凝胶的每个泳道上，通过12%SDS-PAGE分离和转移蛋白样品至PVDF膜（美国Millipore公司）。使用5%脱脂乳在室温下将膜封闭2 h。然后，将膜与小鼠单克隆抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体（1∶1 000，货号：LS-C88111）、小鼠单克隆抗基质金属蛋白酶9（MMP9）抗体（1∶1 000，货号：E-AB-70246）、小鼠单克隆抗Nrf2抗体（1∶800，货号：LZ-E032403）、兔单克隆抗p-P38抗体（1∶800，货号：xy-0636R）、兔单克隆抗P38抗体（1∶800，货号：A1125-50-E）、兔单克隆抗NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRP3）抗体（1∶800，货号：15101S）、兔单克隆抗GSDMD-N抗体（1∶800）、兔单克隆抗半胱胺酸蛋白酶蛋白-3（Caspase-3）抗体（1∶800，货号：9664）、兔单克隆抗B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）抗体（1∶1 200，货号：3498T）或小鼠抗GAPDH单克隆抗体（1∶2 000，货号：CSB-MA072309），均购自美国CST公司。4 ℃孵育过夜。第2天，在室温下用辣根过氧化物酶（HRP）偶联的免疫球蛋白G（IgG）二抗（美国Bioworld Technology公司，货号：7076S）在室温下处理膜2 h。通过增强化学发光试剂盒（英国Amersham Pharmacia Biotech公司）观察目标蛋白，并通过Image J软件分析其强度。
1.7 丙二醛（MDA）和还原型谷胱甘肽（GSH）水平测定在0.9%无菌盐水中均质化大鼠皮瓣组织后，使用试剂盒（北京索莱宝科技有限公司）测定总GSH和MDA水平。
1.8 统计学分析使用GraphPad 9.5进行统计学分析和绘图。实验数据表示为均数±标准差（x±s）。多组间比较使用单因素方差分析，组间两两比较采用事后Bonferroni多重比较。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 丹皮酚增强大鼠皮瓣I/R模型血流术后第7天的定量分析显示，与Sham组相比，I/R组大鼠的皮瓣存活面积和皮瓣血流信号强度降低（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠的皮瓣存活面积和皮瓣血流信号强度增加（P < 0.05）。见图 1、图 2。
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 1 术后第7天皮瓣代表图及皮瓣存活面积（x±s） |
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 2 术后第7天皮瓣灌注图像和血流强度（x±s） |
CD31和ACTA2皮瓣样本的免疫荧光染色结果显示，与Sham组相比，I/R组大鼠的皮瓣CD31和ACTA2共定位阳性血管面积减少（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠的皮瓣CD31和ACTA2共定位阳性血管面积增加（P < 0.05）。见图 3。Western blot分析显示，与Sham组相比，I/R组大鼠皮瓣中VEGF、MMP9血管生成相关蛋白表达减少（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠的皮瓣VEGF、MMP9蛋白表达增加（P < 0.05）。见图 4。
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| 注：红色（ACTA2标记）、绿色（CD31标记）和蓝色（DAPI核染色）。比例尺=50 μm。与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 3 术后第7天皮瓣CD31和ACTA2共定位的免疫荧光染色图（x±s） |
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 4 Western blot分析各组皮瓣VEGF、MMP9蛋白表达及定量分析（x±s） |
CD31和GSDMD-N皮瓣样本的免疫荧光染色结果显示，与Sham组相比，I/R组大鼠的皮瓣CD31和GSDMD-N共定位阳性细胞数增加（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠的皮瓣CD31和GSDMD-N共定位阳性细胞数减少（P < 0.05）。见图 5。Western blot分析显示，与Sham组相比，I/R组大鼠皮瓣中焦亡相关蛋白（NLRP3、GSDMD-N）和促凋亡蛋白（Caspase-3）表达增加（P < 0.05），抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠的皮瓣中NLRP3、GSDMD-N、Caspase-3蛋白表达减少（P < 0.05），Bcl-2表达增加（P < 0.05）。见图 6。
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| 注：红色（GSDMD-N标记）、绿色（CD31标记）和蓝色（DAPI核染色）。比例尺=50 μm。与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 5 术后第7天皮瓣CD31和GSDMD-N共定位的免疫荧光染色图（x±s） |
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 6 Western blot分析各组皮瓣中NLRP3、GSDMD-N、Caspase-3、Bcl-2蛋白表达及定量分析（x±s） |
与Sham组相比，I/R组大鼠皮瓣ROS的相对荧光强度、MDA水平增加（P < 0.05），GSH水平降低（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠皮瓣ROS的相对荧光强度、MDA水平降低（P < 0.05），GSH水平增加（P < 0.05）。见图 7、图 8。
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| 注：红色为ROS荧光探针，蓝色为细胞核的DAPI染色。比例尺=50 μm。与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 7 术后第7天皮瓣DHE荧光染色及ROS荧光强度定量分析（x±s） |
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 8 术后第7天各组皮瓣组织中GSH和MDA水平（x±s） |
p38MAPK/Nrf2通路是控制细胞内氧化反应的一个重要信号。为了研究丹皮酚是否影响p38MAPK/Nrf2通路，使用Nrf2抑制剂ML385研究丹皮酚的作用机制。与Sham组相比，I/R组大鼠皮瓣中Nrf2蛋白表达减少（P < 0.05），p-P38蛋白表达增加（P < 0.05）。与I/R组相比，丹皮酚组大鼠皮瓣中Nrf2蛋白表达增加（P < 0.05），p-P38表达减少（P < 0.05）。与丹皮酚组相比，丹皮酚+ML385组大鼠皮瓣中Nrf2蛋白表达减少（P < 0.05），p-P38蛋白表达增加（P < 0.05）。见图 9。此外，加入ML385逆转了丹皮酚对皮瓣I/R大鼠模型皮瓣存活面积、皮瓣血流信号强度、血管生成、细胞焦亡、氧化应激的改善作用。
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| 注：与Sham组相比，*P < 0.05；与I/R组相比，#P < 0.05；与丹皮酚组相比，△P < 0.05。 图 9 Western blot分析各组皮瓣中Nrf2、p-P38、P38蛋白表达及定量分析（x±s） |
皮瓣移植因其临床效益佳、供区损失小、受区修复效果好等优点，长期以来被广泛应用于临床皮肤修复。然而，皮瓣远端缺血性坏死是常见的术后并发症之一。研究表明，血液供应不足和I/R是皮瓣坏死的主要原因[9]。真皮是主要的血管供体部位，血管化对I/R的抑制作用越来越受到关注[3]。因此，本研究采用CD31（一种被广泛认可的内皮细胞标志物）来定位I/R皮瓣内的内皮细胞[10]。结果显示，术后第7天I/R模型组大鼠皮瓣存活面积和皮瓣血流信号强度明显降低，表明快速血管化用以恢复血液灌注对于预防皮瓣坏死至关重要[11]。丹皮酚是牡丹皮的主要活性成分。已知丹皮酚在大鼠肝脏、脑I/R模型中具有抗氧化应激、抗炎、促血管生成和抗凋亡作用[12-13]。因此，本研究分析了丹皮酚在I/R皮瓣中的治疗潜力，并采用50 mg/kg作为研究剂量，先前研究已经证实50 mg/kg丹皮酚可以加速糖尿病溃疡愈合[8]。本研究结果表明，补充丹皮酚可以显著增加缺血性皮瓣的存活率并促进皮瓣血流恢复。血管生成过程复杂，包括现有细胞连接的破坏、有丝分裂、内皮细胞萌发和新毛细血管的成熟。VEGF在血管生成过程中充当诱导内皮细胞发芽的初始信号[14]。MMP9刺激VEGF释放并参与血管生成[15]。在本研究中，术后第7天I/R模型组大鼠皮瓣中MMP9、VEGF表达水平显著降低，丹皮酚可以显著增加缺血性皮瓣中MMP9、VEGF表达。这些发现表明丹皮酚促进了I/R皮瓣中的血管生成。
炎症反应在I/R损伤中起着关键作用[16]。细胞焦亡是一种新发现的与炎症相关的程序性细胞死亡类型[17]。I/R引发了免疫细胞浸润和促炎细胞因子释放的强烈炎症级联反应。GSDMD是细胞焦亡的执行者，主要在免疫细胞和内皮细胞中表达，并且可以被活化的胱天蛋白酶-1或其他炎性胱天蛋白酶切割以产生GSDMD-N，其随后寡聚化形成内径约为18 nm的孔隙。这些膜孔允许炎症介质通过[18]。GSDMD-N的病理作用已经在许多炎症性疾病中得到验证，如炎症性肠病以及脑、肝和肠的各种I/R模型[19]。此外，细胞凋亡在皮瓣坏死中起着重要作用[11]。根据本研究结果，术后第7天I/R模型组大鼠皮瓣中凋亡和焦亡相关蛋白表达异常升高，丹皮酚治疗显著降低了这些蛋白表达，并且免疫荧光分析显示丹皮酚显著减少了皮瓣内皮细胞的GSDMD-N表达，表明丹皮酚有效地抑制了I/R皮瓣中程序性细胞死亡，尤其是真皮的血管内皮细胞。
已经证明氧化应激在I/R皮瓣坏死中发挥关键作用[20]。随着ROS积累，组织细胞中的压力增加，逐渐导致焦亡和凋亡的发生[21]。本研究发现，丹皮酚通过增强抗氧化防御系统，保护细胞免受氧化应激损伤，显著降低了皮瓣中的ROS水平。氧化应激与细胞凋亡和焦亡交联[22]。因此，推测丹皮酚通过调节氧化应激介导的程序性细胞死亡来发挥其保护作用。最近研究证实了p38 MAPK/Nrf2信号通路可以作为响应氧化应激的保护性通路[23]。p38MAPK在炎症过程中起着重要的调节作用，其激活诱导裂解的Caspase-3产生和Bcl-2减少，导致细胞凋亡[24]。Nrf2途径在调节细胞对各种外部和内部应激物引起的氧化应激反应中起关键作用[25]。在特定条件下，如应激和损伤，Nrf2转移到细胞核中，调节抗氧化相关基因的转录[25]。研究表明，激活Nrf2可以减少细胞凋亡，抑制Nrf2可以增加氧化损伤，促进细胞凋亡[26]。本研究发现Nrf2抑制剂ML385的加入逆转了丹皮酚对皮瓣I/R模型大鼠皮瓣存活面积、皮瓣血流信号强度、血管生成、细胞焦亡、氧化应激的影响，支持了丹皮酚的作用机制可能与抑制p38 MAPK/Nrf2信号通路介导的氧化应激有关。
总之，本研究表明丹皮酚通过增强皮瓣I/R模型大鼠抗氧化防御系统，保护真皮的血管内皮细胞免受氧化应激损伤，减轻了细胞焦亡与凋亡，其作用机制可能与调控p38MAPK-Nrf2信号通路有关。这些发现表明丹皮酚可以为临床皮瓣移植提供一种新的治疗策略。
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