2026, Vol. 45文章信息
- 李思雨, 范斯文, 张君怡, 朱彦, 贺爽
- LI Siyu, FAN Siwen, ZHANG Junyi, ZHU Yan, HE Shuang
- 炎症-血管新生串扰作为糖尿病大动脉血管病变的新靶点：临床证据、机制发现及中医药防治潜力
- Inflammation-angiogenesis crosstalk as a novel target for diabetic macrovascular complications: Clinical evidence, mechanism insights, and the potential of traditonal Chinese medicine in prevention and treatment
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(6): 734-745
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(6): 734-745
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.06.14
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文章历史
收稿日期: 2026-01-25
引用本文 |
国际糖尿病联盟发布的最新流行病学数据显示，2021年全球有5.37亿人患糖尿病，导致全球健康支出为9 660亿美元，按照目前的速度，预计到2050年，将有超过13.1亿人患有糖尿病 [1]。中国成年人糖尿病患病率为11.2%，患者人数达1.41亿，居世界首位 [2]。
糖尿病是血管疾病的危险因素，可显著增加心脑血管事件发生风险 [3]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心肌梗死、中风和临床相关动脉硬化闭塞症的风险更高 [4]。慢性高血糖状态作为糖尿病核心病理特征，可通过多重机制引发多器官系统病理性损害，其中大动脉血管病变是增加糖尿病患者致残或致死风险上升的重要因素。流行病学研究显示，糖尿病大动脉病变以冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病为主要临床表现 [5-7]，其所致主要不良心血管事件，风险较非糖尿病患者升高2~4倍 [8]。大动脉病变作为糖尿病最具临床危害性的并发症类型，以动脉粥样硬化为主，表现为巨噬细胞泡沫化、内皮细胞损伤以及平滑肌细胞损伤 [5]。
在糖尿病大动脉病变的临床管理中，药物治疗方案涵盖抗血小板药物（如西洛他唑）、他汀类药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。然而，其临床应用仍面临一定局限性：例如抗血小板药物可能引发头晕、头痛和心悸 [9]；他汀类药物可能升高糖化血红蛋白水平或诱发乳酸性酸中毒 [10]；RAAS拮抗剂则可能增加高钾血症风险 [11]。因此，深入阐明糖尿病大动脉病变的分子机制并制定针对性防治策略，对改善患者的临床预后具有重要价值。
1 糖尿病大动脉血管病变的发病机制血管系统包括内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、成纤维细胞和各种其他类型的细胞。动脉粥样硬化、内皮屏障破坏、周细胞减少、毛细血管变少和血管生成紊乱是系统性血管疾病的常见病理基础。随着糖尿病的发展，患者更容易发生各种血管并发症，并经历许多病理改变，如内皮功能障碍、动脉粥样硬化、微循环障碍等，这些病理改变相互作用，从而导致大动脉血管病变的发生 [5]。
糖尿病冠状动脉疾病的发病机制与内皮细胞功能障碍和慢性炎症密切相关。高血糖通过氧化应激和糖基化终产物（AGEs）直接损伤血管内皮，抑制一氧化氮（NO）的生成，导致内皮依赖性血管舒张功能受损 [12-14]。这一过程会削弱血管舒张能力、促进血管平滑肌增殖和白细胞黏附，加速动脉粥样硬化斑块形成 [15]。同时，糖尿病患者的代谢异常会激活单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，释放白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子，促进血管内膜炎症反应并增加斑块的不稳定性 [16]。上述病理机制通过协同作用，最终导致冠状动脉粥样硬化性狭窄、微循环障碍及无症状性心肌缺血等特征性临床表现。
脑血管疾病为典型的糖尿病大动脉血管病变，随着糖尿病病程延长，风险显著增加。糖尿病脑病患者血管内皮生长因子（VEGF）和内皮素一氧化氮合酶（eNOS）表达减少，从而损害脑动脉内皮功能，导致血管自动调节反应减弱 [17]。胰岛素抵抗导致慢性炎症和氧化应激增加，能量代谢失衡 [18-21]，从而导致神经炎症以及周细胞和小胶质细胞的凋亡，进而破坏血管内皮紧密连接，导致血脑屏障损伤 [22-26]。血管内皮功能障碍进一步促进破坏血脑屏障的炎症介质的产生，从而使脑实质暴露于潜在的神经毒性蛋白 [27-29]。经典炎症介质如IL-1β、IL-6、白细胞介素-10（IL-10）、TNF-α、血管细胞黏附蛋白-1（VCAM-1）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）提示血管神经炎症 [30]。
外周动脉疾病主要影响下肢动脉，导致供血不足，其常见症状包括间歇性跛行和足部溃疡。高血糖可导致动脉内皮细胞功能受损，进而促使氧化应激增加和一氧化氮生成减少，从而削弱血管的扩张能力 [31]。在糖尿病状态下，炎症因子如TNF-α和IL-6大量释放，促使单核细胞和巨噬细胞向血管壁迁移，并转化为泡沫细胞，加速了动脉粥样硬化进程 [32-33]。同时，氧化的低密度脂蛋白进一步促进炎症反应，损伤内皮细胞，显著增加了动脉壁硬化和血管狭窄的风险 [34]。此外，慢性炎症还使外周动脉疾病患者容易出现难以愈合的足部溃疡，甚至可能发展为坏疽 [35]。
2 炎症与血管新生串扰在糖尿病大动脉血管病变中的交互作用“串扰”在生物学中指的是不同信号通路或生物过程之间通过共享分子或相互调控形成的复杂交互关系。在糖尿病大动脉病变的背景下，炎症与血管新生之间的“串扰”表现为多层次、多维度的相互作用网络，涉及多种细胞类型、信号分子和调控通路的交叉对话。这种“串扰”不仅是糖尿病大动脉病变的特征性病理基础，也为理解其发病机制提供了整合性视角。
治疗性血管生成可修复组织损伤（如肢体缺血），而抑制病理性血管生成则可抑制肿瘤生长和其他非肿瘤性疾病，如视网膜病变。通过促进消炎的介质刺激炎症的消退，可促进组织损伤的修复和伤口愈合，加快组织再生，并抑制癌症 [36]。虽然血管生成和炎症是两个不同的过程，但它们相互依赖、紧密关联，并且可以相互促进。许多疾病的特点是炎症未能得到有效解决和病理性的血管生成 [37]。
糖尿病是一种以胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为特征的全身性疾病。慢性高血糖通过多种分子机制，包括胰岛素抵抗和炎症反应，显著促进了糖尿病患者的大动脉血管病变 [38]。大多数大动脉血管事件在临床上表现较晚，但一旦发生，往往具有致命性 [39]。糖尿病血管病变具有多种病理特征，包括内皮损伤、血栓形成、全身炎症和血管功能受损 [40-41]，表现为血管壁动脉粥样硬化斑块形成 [5]。此外，糖尿病还会阻碍组织在整个愈合阶段的恢复 [42]。
近年来的研究表明，高血糖引发的氧化应激与炎症因子的协同作用，能够显著影响血管生成相关分子的表达。在糖尿病大动脉血管并发症中，炎症反应和血管新生之间存在相互影响：缺血会引发与临床相关的强烈炎症反应，炎症会引起缺氧，缺氧诱导因子（HIF）是在缺氧条件下诱导的一种关键转录因子，它能使VEGF等靶基因发生转录活化，从而诱导异常的血管新生 [43]。斑块中的不成熟新生血管结构不完善，无法有效改善供氧，可能会加剧脂质沉积和炎症细胞聚集，导致斑块出血，使斑块变得不稳定，并增加不良心血管事件的发生率 [44]。另一方面，有研究结果显示糖尿病患者缺血组织中浸润的辅助性T淋巴细胞（CD4+ T细胞）数量增加（尤其是辅助T细胞1），血管密度降低。同时，在后肢缺血后的糖尿病小鼠身上也观察到了同样的负相关。糖尿病患者和小鼠在缺血后缺乏功能性血管重建，CD4+ T细胞在破坏血管生成方面具有一定的作用。降低CD4+ T细胞炎症浸润，促进功能性的血管新生，缓解了缺氧状态，防止了坏死、M1巨噬细胞（促炎型）的浸润以及炎症的发生。能够促进缺血组织的恢复 [45-46]。
近年来，临床研究和基础实验进一步揭示了炎症-血管新生串扰机制的关键环节，为糖尿病大动脉血管病变的防治提供了新靶点。
2.1 临床证据：炎症-血管新生串扰在糖尿病大动脉血管病变中的表现糖尿病大动脉病变的发生发展涉及慢性低度炎症与血管新生失调的复杂交互作用。临床研究不仅证实了炎症标志物[如C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-19（IL-19）]和血管新生相关因子（如VEGF、血管紧张素-2（Ang-2））的异常表达，还揭示了微小RNA[如微小RNA-126（miR-126）、微小RNA-21-5p（miR-21-5p）]在这一过程中的关键调控作用。以下基于现有临床证据，系统阐述炎症与血管新生的交互机制及其临床意义。
CRP作为关键的促炎标志物，在糖尿病患者中显著升高 [47]。临床研究表明，CRP不仅反映炎症程度，还参与血管病变过程：CRP通过降低内皮祖细胞（EPC）eNOS表达，直接抑制EPC的分化、存活和血管生成能力 [48]。同时，糖尿病患者的慢性低度炎症可使免疫细胞数量增加，尤其是M1巨噬细胞和T淋巴细胞，这些细胞会增加促炎细胞因子的分泌，可能参与心血管疾病的病理生理过程，进一步加重血管生成障碍 [46]。
近年来，Olivieri等 [49]的临床研究表明，与所有其他糖尿病患者相比，2型糖尿病（T2DM）合并心血管事件患者的miR-21-5p显著升高，miR-126-3p显著降低。随后进行的几项研究证实了这些发现。Dehghani等 [50]的研究指出，与健康对照相比，miR-126在糖尿病前期患者和T2DM患者中逐渐降低。外周血单个核细胞中miR-126的表达与核转录因子κB（NF-κB）呈负相关，提示其具有抗炎作用。miR-126对内皮细胞抗氧化损伤具有保护作用，可诱导去乙酰化酶1（SIRT1）和超氧化物歧化酶2（SOD2）表达，并参与正向调节内皮细胞对VEGF的反应 [51]。高血糖会降低心脏和血浆中miR-126的浓度，导致糖尿病大动脉血管病变 [52]。
患有大血管病变的T2DM患者的血清IL-19水平明显高于无血管病变的患者。IL-19在糖尿病患者中升高，它与T2DM患者同时出现大血管病变的数量呈正相关。血清Ang-2水平与T2DM患者的大血管病变呈正相关。高葡萄糖诱导的IL-19产生可能由血管内皮细胞中Ang-2的诱导介导 [53]。
靶向炎症-血管新生交互网络（如抗炎治疗、miRNA调控或Ang-2抑制）可能成为糖尿病大动脉血管病变的新型治疗策略。
2.2 机制发现：炎症-血管新生串扰的核心通路与调控网络糖尿病大动脉血管病变中，炎症与血管新生的交互作用形成一个复杂的调控网络，涉及免疫细胞、细胞因子、非编码RNA及代谢信号通路的动态平衡。血管生成通常发生在炎症环境中，炎症反应通常伴随着血管生成的开始、进展和稳定 [54]。越来越多的研究表明，许多免疫细胞和细胞因子不仅能分泌炎症因子加重脑损伤，还能在后期促进血管生成和血脑屏障的修复 [55-56]。
M2型小胶质细胞通过分泌IL-10、转化生长因子β（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGF）和血管内皮生长因子影响血管生成和抗炎 [57]。在卒中早期，单核细胞会破坏血脑屏障（BBB）的完整性，并通过分泌活性氧（ROS）、细胞因子和趋化因子加剧神经炎症 [55]。然而，单核细胞衍生的M2型巨噬细胞通过上调碱性成纤维细胞生长因子（FGF）、IGF-1和胎盘生长因子（PGF），具有更强的血管生成能力 [55，58]。此外，TNF-α、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和基质衍生因子（SDF-1）等促炎细胞因子也会影响血管生成 [54，59-63]。同样，血管生成因子和生长因子也能诱发炎症反应 [56]。聚集的血管内皮生长因子直接参与内皮细胞的增殖、迁移和分化，但血管内皮生长因子也是一种趋化因子，会导致血管通透性和炎症的增加 [64]。大量证据表明，外泌体通过调节卒中中血管生成和炎症效应的相互作用发挥保护和恢复作用 [65]。
在糖尿病条件下，已证明许多长链非编码RNA（lncRNA）通过与关键RNA结合蛋白相互作用，从而调控与炎症和糖尿病并发症相关的靶基因 [66]。lncRNA E33在T2DM小鼠的巨噬细胞、T2DM患者的CD14阳性单核细胞中的表达上调，lncRNA E33的过度表达增加了炎症基因IL-6、TNF、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）和趋化因子配体2（CCL2）的表达，并促进了小鼠巨噬细胞中的泡沫细胞形成。这表明，lncRNA E33是糖尿病血管并发症中炎症和泡沫细胞形成的重要调节剂。增强eNOS表达的lncRNA（LEENE）的表达减少会导致内皮血管生成能力下降，使缺血肢体的灌注受到影响，LEENE在改善糖尿病血管生成和血管功能障碍方面具有调节作用 [67]。
成纤维细胞生长因子受体1-β-KL（F-Klb）信号对心脏发育至关重要。它通过FGF21的旁分泌和内分泌影响，表现出抗炎症和抗凋亡等特性 [68-69]。在糖尿病条件下，FGF21通过激活内皮祖细胞中的AMP激活蛋白激酶（AMPK）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）途径促进血管生成 [70]。已有研究探讨了心脏FGF21/F-Klb信号在糖尿病心脏炎症和血管生成中的潜在作用。该研究表明，在代谢应激状态下，心脏F-Klb激活对内皮细胞和巨噬细胞分别具有促血管生成和抗炎作用。此外，该研究还发现了丰富的炎症和血管生成信号通路及细胞外蛋白，通过F-Klb信号转导在糖尿病患者中引发新的心肌细胞介导的旁分泌效应 [71]。
高血糖诱导的AGEs积累是炎症反应加剧的重要驱动因素。其受体（RAGE）在糖尿病大动脉血管病变的病因和进展中起着重要作用。RAGE与配体结合能激活血管壁的多种途径，包括生成活性氧、增加血管通透性、释放细胞因子和炎症，从而导致弥漫性动脉粥样硬化和微血管病变。RAGE的表达随着循环配体的增加而增加。此外，RAGE可抑制缺氧反应以释放VEGF，导致血管闭塞时血管生成的丧失和侧支形成的减少，是血管全闭塞时侧支生长失败的主要原因 [72]。在单核细胞中，AGE和RAGE结合能够激活核转录因子NF-κB以及多个信号级联反应，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK-p38）、细胞外调节激酶（ERK1/2）、蛋白激酶c（PKC）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路。NF-κB的活化能够促进促炎细胞因子和趋化因子的表达，形成持续的炎症级联反应 [73]。这些炎症因子不仅直接损伤血管内皮细胞，还可通过抑制NO的合成，削弱内皮细胞的增殖和迁移能力，阻碍新血管生成 [74]。
糖尿病心肌组织中普遍存在焦亡信号级联，这是由于焦亡起始因子Toll样受体4（TLR4）的高表达，形成核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族含热蛋白结构域3炎症小体（NLRP3炎症小体）复合体，进一步激活半胱天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）依赖的通路。Ibrahim等研究结果显示，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Nek7）和鸟苷酸结合蛋白5（GBP5）在糖尿病心脏中的表达显著增加，激活NLRP3炎性体，破坏心脏结构的稳定性和新生血管，提示Nek7-GBP5通路参与糖尿病心脏的发生 [75-78]。糖尿病心脏组织中存在显著的炎症反应，炎症细胞因子IL-6和TNF-α的水平显著升高。此外，在糖尿病心脏组织中，EPCs表达水平明显降低，新生血管水平较低，这表明糖尿病EPCs存在缺陷，或由于心肌细胞纤维化、炎症和细胞死亡而使其增殖能力减弱。循环EPCs动员不足以及动脉粥样硬化和心肌重构中的血管内皮功能障碍有关 [79]。综上所述，在糖尿病心脏中，细胞焦亡和炎性细胞因子增加，炎性细胞标志物浸润，血管化程度降低以及EPCs功能障碍最终导致了不良的重塑 [80]。
上述证据提示，炎症与血管新生在糖尿病大动脉病变中并非单向因果关系，而是由多条反馈环路交织而成的网络。可见针对糖尿病大动脉病变的炎症-血管新生串扰这一动态、多层次的循环过程，需整合“抗炎-促修复-代谢调控”的综合策略，以实现精准治疗。见图 1。
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| 图 1 高血糖环境下炎症-血管新生串扰的核心通路与调控网络 |
糖尿病大动脉血管病变属于中医“消渴”合并“胸痹”“中风”“脉痹”等范畴 [81]，核心病机可归结为血脉瘀阻”，其本质是气血运行失常、脉络瘀滞，与西医中炎症反应过度激活和血管新生失衡密切相关。结合“脉络学说”与“瘀血理论”，阐述糖尿病大动脉血管病变的病机，并分析中医药通过多靶点、多途径调控炎症与血管新生的独特优势，为临床防治提供新思路。在炎症调控方面，中医药通过清热解毒、活血化瘀等功效，有效缓解炎症反应。例如，金银花、蒲公英、黄芩等中药材能够抑制炎症介质的合成与释放，减轻炎症引起的肿胀和疼痛 [82]。同时，中药能调节免疫系统，增强机体对炎症的防御能力，从而促进炎症的消退。在血管生成方面，中医药通过活血化瘀类药物（如桃仁、当归）改善局部血液循环，为血管新生提供必要的营养和氧气 [83]。
近年来，中药调控炎症-血管新生串扰的机制研究取得了一定的进展，研究视角已从传统复方的整体效应拓展至单味药活性成分及其分子靶点的精准解析。研究表明，多种中药及其活性成分通过作用于关键信号通路发挥调控作用：黄芪中的黄芪甲苷可抑制NF-κB/NLRP3炎症小体通路以减少IL-1β释放，同时通过上调SIRT1促进血管内皮功能修复 [84-86]；川芎-赤芍组合能同时抑制MMP-9介导的基质降解和激活Ang-1/酪氨酸激酶免疫球蛋白样和表皮生长因子样受体2（Tie2）信号通路以维持血管稳定性 [87]。这些研究既传承了中医药整体调节的特色优势，又运用现代科学技术揭示了“成分-靶点-通路”的精确作用机制，为建立糖尿病大动脉血管病变的中西医结合诊疗标准提供了新的科学依据。基于现有基础与临床研究数据，文章系统总结了具有抑制炎症和改善血管新生作用的中药在糖尿病大动脉血管病变中的应用 [88-112]，见表 1、表 2。
| 中药复方/单味药 | 动物模型 | 主要药物或成分 | 主要发现 |
| 补阳还五汤 | 糖尿病后肢缺血小鼠模型 | 黄芪、当归尾、赤芍、川芎等 | 可通过AKT/GSK3β/NRF2通路靶向抗氧化、抗炎和血管生成, 促进后肢缺血db/db小鼠的血运重建[88] |
| 桃红四物汤 | 糖尿病心力衰竭模型 | 桃仁、红花、熟地黄、当归等 | 通过调节雌激素信号通路, 抑制炎症, 还可通过多种信号通路促进血管生成[89] |
| 复元醒脑汤 | 糖尿病脑梗死大鼠模型 | 人参、石菖蒲、天南星等 | 有效调控糖尿病脑梗死大鼠的血糖指标, 减轻炎症反应, 并促进血管的形成与再生[90] |
| 黄芪葛根汤与瓜蒌汤 | 糖尿病动脉粥样硬化大鼠模型 | 黄芪、葛根、瓜蒌等 | 通过激活SIRT1/eNOS信号通路, 减轻血管内皮细胞受损程度, 发挥抗炎及促进血管生成的积极作用[91] |
| 丹参 | 链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型 | 丹酚酸、丹参酮等 | 其活性成分可以治疗炎症, 还可以通过增加VEGFR-2和VEGF-A的表达来促进心脏中的血管生成[92] |
| 马齿苋籽 | 链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型 | 类黄酮、多糖、脂肪酸等 | 具有抗炎的作用, 通过ErbB信号通路促进血管生成[93] |
| 葛根 | 糖尿病缺血/再灌注大鼠模型 | 葛根素 | 减轻氧化应激, 降低糖尿病心肌缺血/再灌注大鼠体内炎性因子含量, 通过上调VEGFA、Ang-1和Ang-2加速心脏血管生成并改善心脏功能[94] |
| 西红花酸 | 糖尿病后肢缺血小鼠模型 | - | 可能通过抑制炎症反应和促进血管新生, 发挥改善糖尿病下肢缺血的作用[95] |
| 注：AKT，蛋白激酶B；GSK3β，糖原合成酶激酶3β；NRF2，核因子E2相关因子2；db/db小鼠，糖尿病基因纯合突变小鼠；VEGF-A，血管内皮生长因子A；VEGFR-2，血管内皮生长因子受体2；ErbB，人表皮生长因子受体家族。 | |||
| 中药复方/单味药 | 临床疾病 | 主要药物或成分 | 主要发现 |
| 金芪降糖片 | 糖尿病大血管并发症患者 | 黄连、黄芪、金银花 | 能显著降低患者血浆中的炎症因子水平和血管内皮细胞损伤标志物(如内皮素-1)的含量[96] |
| 六味地黄丸联用银杏叶片 | 2型糖尿病早期大血管病变患者 | 熟地黄、山萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、银杏叶 | 在常规治疗基础上显著延缓2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的增厚进程, 同时降低了血清IL-6和TNF-α水平[97] |
| 健脾消脂方 | 2型糖尿病大血管病变患者 | 生白术、枸杞子、太子参等 | 能够降低患者血清中MMP-9、IL-1β的含量, 起到保护血管内皮、维持斑块稳定性、改善机体炎症状态的效果, 延缓2型糖尿病大血管病变, 显著提高临床疗效[98] |
| 丹蛭降糖胶囊 | 糖尿病大血管病变患者 | 牡丹皮、水蛭、菟丝子、生地黄等 | 药物干预12周之后, 两组患者的血清IL-6、TNF-α及VEGF水平有所改善[99] |
| 复荣通脉组方 | 糖尿病大血管病变患者 | 水蛭、地龙、全蝎、黄芪等 | 复荣通脉组方组治疗后MMP-9、VEGF、IL-17及内脂素水平明显低于治疗前[100] |
| 四妙勇安汤加减方 | 糖尿病合并下肢大血管病变患者 | 金银花、玄参、当归等 | 治疗后怕冷、皮温低、间歇跛行及疼痛积分较治疗前均明显降低[101] |
| 参芪复方加减 | 糖尿病大血管病变患者 | 人参、黄芪、山药等 | 明显提高证候疗效及患者的生活质量[102] |
| 三七粉 | 2型糖尿病合并颈部动脉粥样硬化血瘀证 | 三七 | 缓解2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化血瘀证患者的临床症状, 缩减颈动脉内膜中层厚度, 稳固斑块状况, 从而延缓动脉粥样硬化的进展[103] |
| 丹参水蛭全虫汤 | 糖尿病膝下动脉病变 | 丹参、水蛭、全虫 | 对糖尿病膝下动脉病变展现出明显疗效, 能缓解患者的临床表现[104] |
| 复方丹参滴丸 | 糖尿病下肢动脉硬化闭塞症 | 丹参、三七、冰片等 | 可抑制炎症反应, 改善血管内皮功能, 促进血流畅通, 改善下肢动脉血流指数[105] |
| 黄芪通脉汤 | 糖尿病下肢动脉病变 | 黄芪、当归、茯苓等 | 辅助治疗2型糖尿病下肢动脉病变, 可明显提高疗效并有效控制炎性因子及改善血管内皮功能[106] |
| 加味当归四逆汤 | 糖尿病引发下肢动脉硬化闭塞症 | 当归、白芍、桂枝等 | 相较于西药治疗, 结合加味当归四逆汤与西药共同治疗糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症, 其临床效果更为显著; 明显改善下肢动脉斑块大小, 改善下肢动脉血管异常结构[107] |
| 通心络胶囊 | 2型糖尿病下肢血管病变 | 人参、冰片、全蝎、水蛭等 | 通过调节内皮功能, 降低内皮素分泌, 起到保护与修护内皮功能的作用, 还能减轻机体的炎症反应[108] |
| 葛根芩连汤 | 2型糖尿病合并下肢血管病变患者 | 葛根、黄芩、酒黄连、炙甘草 | 可减轻糖尿病大血管病变患者的氧化应激和炎症反应, 促进血流速度及血量的恢复, 降低血管内皮细胞功能的损伤, 明显改善下肢微循环[109] |
| 芪连四君子汤 | 脾虚血瘀型老年2型糖尿病大血管病变患者 | 黄芪、黄连、炒白术、党参等 | 能改善糖尿病患者的血液流变学, 扩张血管, 改善循环, 可以通过减轻血管炎症状态延缓老年T2DM患者血管病变进展[110] |
| 补阳还五汤加减 | 糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症 | 黄芪、地龙、当归、赤芍、红花等 | 具有改善微循环、抗氧化及免疫调节作用, 能够抑制血小板聚集、促进血管内皮修复, 通过抗炎、抗凝等机制发挥治疗作用[111] |
| 益气养阴活血方 | 气阴两虚兼血瘀型糖尿病下肢血管病 | 黄芪、党参、茯苓、炒白术等 | 在降血糖、降血脂、抗炎、改善周围血管功能等方面具有明显优势[112] |
为进一步整合并直观呈现近年中药通过抗炎和促血管生成作用治疗糖尿病大动脉血管病变的基础研究，绘制了“中药调控炎症与血管新生治疗糖尿病大血管并发症的基础研究概览图”，见图 2。
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| 图 2 中药通过抗炎和促血管生成作用治疗糖尿病大动脉血管病变的基础研究概览图 |
上述表中所列的基础研究以及临床用药成分已在实践中被证实对糖尿病大动脉血管病变具有治疗作用。结合文献分析和临床数据，这些药物的作用机制均与其对炎症反应和血管新生的调节密切相关，即可能通过抑制糖尿病患者体内的慢性低度炎症，减少内皮细胞损伤，同时促进功能性血管新生，从而有效延缓或逆转大动脉血管并发症的进展。
与单一成分的中药单体相比，中药复方在调节炎症和血管新生方面展现出更为复杂的调控机制。其多成分、多靶点、多途径的协同作用模式，不仅能够在基础研究中揭示其在抑制炎症因子释放、调节免疫细胞活性、重塑细胞因子网络及优化局部微环境等方面的综合效应，还为临床治疗提供了更为精准和全面的解决方案 [102]。
4 总结与展望文章通过整理糖尿病大动脉血管病变的发病机制以及不同中药在糖尿病大动脉血管病变中的作用发现，中药在调控糖尿病大血管病变的炎症-血管新生串扰中展现出一定的潜能。中药在病理微环境中具有动态调节能力：在炎症环境下抑制病理性血管新生以减少斑块内出血和炎症浸润，而在缺血条件下则促进侧支循环形成，从而降低心肌梗死、截肢等终点事件风险。
笔者的研究聚焦于炎症-血管新生串扰在糖尿病外周动脉疾病中的作用机制。尚未发表的初步研究结果表明，肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）可能作为连接炎症与血管新生过程的重要分子桥梁，其表达水平与血管功能障碍及炎症微环境的形成密切相关。在糖尿病外周动脉损伤小鼠模型中，芪参益气滴丸能够降低损伤部位肌肉组织TL1A及其相关TNF-α和IL-1β等炎症基因的表达，上调VEGFA，血小板-内皮细胞黏附分子（PECAM）等促血管新生相关基因表达。现有证据提示，益气活血中药复方芪参益气滴丸可能调控TL1A通路发挥治疗作用。这一发现为阐释中药多靶点调控炎症-血管新生网络的机制提供了新的实验依据，同时也为糖尿病大动脉血管病变的干预策略提供了潜在靶点。未来需进一步通过临床前及临床研究验证TL1A在该串扰中的精确调控机制，并深入解析芪参益气滴丸中活性成分与TL1A信号通路的相互作用关系，以期为中西医结合治疗糖尿病大动脉病变提供更坚实的理论支撑和实践指导。
中医药作为中国传统医学的瑰宝，在糖尿病及其大动脉血管病变的治疗中展现出独特的优势。大量基础研究与临床实验表明，中药复方、单味药及中药单体能够通过多途径调节炎症反应和促进血管新生，从而有效干预糖尿病动脉血管病变的进展。部分中药成分可通过抑制炎症介质的释放减轻炎症反应，同时激活特定的信号通路，促进健康、有序的血管生成，修复受损血管，而非单纯抑制血管新生。这些发现为中医药在糖尿病大动脉病变治疗中的应用提供了新的思路和方法。
总之，炎症反应信号通路与血管新生信号通路之间的串扰在多种疾病中发挥重要作用，在糖尿病大动脉病变中，这种串扰通过影响血管新生和炎症反应的平衡，加剧了动脉粥样硬化、外周动脉疾病的病理过程。深入探究这种串扰的机制可能为相关疾病的治疗提供新的靶点，而多靶点药物如复方中药和单体药物组合则有望成为糖尿病大动脉病变的更有效治疗手段。
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GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021[J]. Lancet, 2023, 402(10397): 203-234. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01301-6 |
| [2] |
刘书红, 杨丹, 胡细玲, 等. 2型糖尿病患者及家属饮食知信行调查问卷的编制与信效度检验[J]. 新医学, 2024, 55(11): 885-893. |
| [3] |
BECKMAN J A, CREAGER M A. Vascular Complications of Diabetes[J]. Circulation Research, 2016, 118(11): 1771-1785. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.115.306884 |
| [4] |
FADINI G P, ALBIERO M, BONORA B M, et al. Angiogenic Abnormalities in Diabetes Mellitus: Mechanistic and Clinical Aspects[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2019, 104(11): 5431-5444. DOI:10.1210/jc.2019-00980 |
| [5] |
LI Y, LIU Y, LIU S, et al. Diabetic vascular diseases: Molecular mechanisms and therapeutic strategies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 152. DOI:10.1038/s41392-023-01400-z |
| [6] |
JUNG C H, MOK J O. Recent Updates on Vascular Complications in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Endocrinology and Metabolism, 2020, 35(2): 260-271. DOI:10.3803/EnM.2020.35.2.260 |
| [7] |
VIIGIMAA M, SACHINIDIS A, TOUMPOURLEKA M, et al. Macrovascular Complications of Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Current Vascular Pharmacology, 2020, 18(2): 110-116. DOI:10.2174/1570161117666190405165151 |
| [8] |
LOW WANG C C, HESS C N, HIATT W R, et al. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus-Mechanisms, Management, and Clinical Considerations[J]. Circulation, 2016, 132(24): 2459-2502. |
| [9] |
KHERALLAH R Y, KHAWAJA M, OLSON M, et al. Cilostazol: A Review of Basic Mechanisms and Clinical Uses[J]. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2022, 36(4): 777-792. DOI:10.1007/s10557-021-07187-x |
| [10] |
DENG B, LI S, YOU R, et al. Diabetic adverse events associated with three commonly used statins: A disproportionality analysis based on the FDA adverse event reporting system database[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2024, 1-8. |
| [11] |
ROSANO G M C, TAMARGO J, KJELDSEN K P, et al. Expert consensus document on the management of hyperkalaemia in patients with cardiovascular disease treated with renin angiotensin aldosterone system inhibitors: Coordinated by the Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology[J]. European Heart Journal Cardiovascular Pharmacotherapy, 2018, 4(3): 180-188. DOI:10.1093/ehjcvp/pvy015 |
| [12] |
JAMWAL S, SHARMA S. Vascular endothelium dysfunction: A conservative target in metabolic disorders[J]. Inflammation Research, 2018, 67(5): 391-405. DOI:10.1007/s00011-018-1129-8 |
| [13] |
ABERDEEN H, BATTLES K, TAYLOR A, et al. The Aging Vasculature: Glucose Tolerance, Hypoglycemia and the Role of the Serum Response Factor[J]. Journal of Cardiovascular Development and Disease, 2021, 8(5): 58. DOI:10.3390/jcdd8050058 |
| [14] |
YANG P, FENG J, PENG Q, et al. Advanced Glycation End Products: Potential Mechanism and Therapeutic Target in Cardiovascular Complications under Diabetes[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2019, 2019: 9570616. |
| [15] |
FAVERO G, PAGANELLI C, BUFFOLI B, et al. Endothelium and its alterations in cardiovascular diseases: Lifestyle intervention[J]. BioMed Research International, 2014, 2014: 801896. |
| [16] |
POZNYAK A, GRECHKO A V, POGGIO P, et al. The Diabetes Mellitus-Atherosclerosis Connection: The Role of Lipid and Glucose Metabolism and Chronic Inflammation[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(5): 1835. DOI:10.3390/ijms21051835 |
| [17] |
BOGUSH M, HELDT N A, PERSIDSKY Y. Blood Brain Barrier Injury in Diabetes: Unrecognized Effects on Brain and Cognition[J]. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2017, 12(4): 593-601. DOI:10.1007/s11481-017-9752-7 |
| [18] |
CUI Y, YANG M, WANG Y, et al. Melatonin prevents diabetes-associated cognitive dysfunction from microglia-mediated neuroinflammation by activating autophagy via TLR4/Akt/mTOR pathway[J]. FASEB Journal, 2021, 35(4): e21485. DOI:10.1096/fj.202002247RR |
| [19] |
GU H F, LI N, TANG Y L, et al. Nicotinate-curcumin ameliorates cognitive impairment in diabetic rats by rescuing autophagic flux in CA1 hippocampus[J]. CNS Neuroscience and Therapeutics, 2019, 25(4): 430-441. DOI:10.1111/cns.13059 |
| [20] |
MOHAMED M A E, ABDEL-RAHMAN R F, MAHMOUD S S, et al. Metformin and trimetazidine ameliorate diabetes-induced cognitive impediment in status epileptic rats[J]. Epilepsy and Behavior, 2020, 104(Pt A): 106893. |
| [21] |
RIZZO M R, DI MEO I, POLITO R, et al. Cognitive impairment and type 2 diabetes mellitus: Focus of SGLT2 inhibitors treatment[J]. Pharmacological Research, 2022, 176: 106062. DOI:10.1016/j.phrs.2022.106062 |
| [22] |
KONG F J, MA L L, GUO J J, et al. Endoplasmic reticulum stress/autophagy pathway is involved in diabetes-induced neuronal apoptosis and cognitive decline in mice[J]. Clinical Science, 2018, 132(1): 111-125. DOI:10.1042/CS20171432 |
| [23] |
TIAN J, POPAL M S, LIU Y, et al. Ginkgo Biloba Leaf Extract Attenuates Atherosclerosis in Streptozotocin-Induced Diabetic ApoE-/- Mice by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress via Restoration of Autophagy through the mTOR Signaling Pathway[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2019, 2019: 8134678. |
| [24] |
LIU Y, WENG W, GAO R, et al. New Insights for Cellular and Molecular Mechanisms of Aging and Aging-Related Diseases: Herbal Medicine as Potential Therapeutic Approach[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2019, 2019: 4598167. |
| [25] |
NATUNEN T, MARTISKAINEN H, MARTTINEN M, et al. Diabetic phenotype in mouse and humans reduces the number of microglia around β-amyloid plaques[J]. Molecular Neurodegeneration, 2020, 15(1): 66. DOI:10.1186/s13024-020-00415-2 |
| [26] |
TIAN J, POPAL M S, ZHAO Y, et al. Interplay between Exosomes and Autophagy in Cardiovascular Diseases: Novel Promising Target for Diagnostic and Therapeutic Application[J]. Aging and Disease, 2019, 10(6): 1302-1310. DOI:10.14336/AD.2018.1020 |
| [27] |
WEI C, SHEN T, TANG X, et al. Cerebral small vessel disease combined with cerebral collaterals to predict the prognosis of patients with acute large artery atherosclerotic stroke[J]. Frontiers in Neurology, 2022, 13: 969637. DOI:10.3389/fneur.2022.969637 |
| [28] |
KHANDELWAL M, MANGLANI K, UPADHYAY P, et al. AdipoRon induces AMPK activation and ameliorates Alzheimer's like pathologies and associated cognitive impairment in APP/PS1 mice[J]. Neurobiology of Disease, 2022, 174: 105876. DOI:10.1016/j.nbd.2022.105876 |
| [29] |
LEE M M Y, BROOKSBANK K J M, WETHERALL K, et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Volumes in Patients With Type 2 Diabetes, or Prediabetes, and Heart Failure With Reduced Ejection Fraction(SUGAR-DM-HF)[J]. Circulation, 2021, 143(6): 516-525. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052186 |
| [30] |
TOYAMA K, KOIBUCHI N, UEKAWA K, et al. Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2014, 34(3): 616-625. DOI:10.1161/ATVBAHA.113.302440 |
| [31] |
DAS A K, KALRA S, PUNYANI H, et al. 'Oxidative stress'-A new target in the management of diabetes mellitus[J]. Journal of Family Medicine and Primary Care, 2023, 12(11): 2552-2557. DOI:10.4103/jfmpc.jfmpc_2249_21 |
| [32] |
COCHAIN C, ZERNECKE A. Macrophages and immune cells in atherosclerosis: Recent advances and novel concepts[J]. Basic Research in Cardiology, 2015, 110(4): 34. DOI:10.1007/s00395-015-0491-8 |
| [33] |
BECKMAN J A, CREAGER M A, LIBBY P. Diabetes and Atherosclerosis: Epidemiology, Pathophysiology, and Management[J]. JAMA, 2002, 287(19): 2570-2581. DOI:10.1001/jama.287.19.2570 |
| [34] |
GLIOZZI M, SCICCHITANO M, BOSCO F, et al. Modulation of Nitric Oxide Synthases by Oxidized LDLs: Role in Vascular Inflammation and Atherosclerosis Development[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(13): 3294. DOI:10.3390/ijms20133294 |
| [35] |
HUANG Y Y, LIN C W, YANG H M, et al. Survival and associated risk factors in patients with diabetes and amputations caused by infectious foot gangrene[J]. Journal of Foot and Ankle Research, 2018, 11: 1. |
| [36] |
KELLY A G, PANIGRAHY D. Targeting Angiogenesis via Resolution of Inflammation[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2023, 13(3): a041172. DOI:10.1101/cshperspect.a041172 |
| [37] |
ASHRAF S, MAPP P I, WALSH D A. Angiogenesis and the persistence of inflammation in a rat model of proliferative synovitis[J]. Arthritis and Rheumatism, 2010, 62(7): 1890-1898. DOI:10.1002/art.27462 |
| [38] |
MA J, DONG Y, LIU J, et al. The role of GRB2 in diabetes, diabetes complications and related disorders[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2025, 27(1): 23-34. DOI:10.1111/dom.16015 |
| [39] |
MOTA R I, MORGAN S E, BAHNSON E M. Diabetic vasculopathy: Macro and microvascular injury[J]. Current Pathobiology Reports, 2020, 8(1): 1-14. DOI:10.1007/s40139-020-00205-x |
| [40] |
TOMIC D, SHAW J E, MAGLIANO D J. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2022, 18(9): 525-539. DOI:10.1038/s41574-022-00690-7 |
| [41] |
SHAH A D, LANGENBERG C, RAPSOMANIKI E, et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: A cohort study in 1.9 million people[J]. The Lancet. Diabetes & Endocrinology, 2015, 3(2): 105-113. |
| [42] |
PATEL S, SRIVASTAVA S, SINGH M R, et al. Mechanistic insight into diabetic wounds: Pathogenesis, molecular targets and treatment strategies to pace wound healing[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2019, 112: 108615. |
| [43] |
RAMAKRISHNAN S, ANAND V, ROY S. Vascular endothelial growth factor signaling in hypoxia and inflammation[J]. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2014, 9(2): 142-160. DOI:10.1007/s11481-014-9531-7 |
| [44] |
CAI Y, YAO H, SUN Z, et al. Role of NFAT in the Progression of Diabetic Atherosclerosis[J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2021, 8: 635172. DOI:10.3389/fcvm.2021.635172 |
| [45] |
LEUNG O M, LI J, LI X, et al. Regulatory T Cells Promote Apelin-Mediated Sprouting Angiogenesis in Type 2 Diabetes[J]. Cell Reports, 2018, 24(6): 1610-1626. DOI:10.1016/j.celrep.2018.07.019 |
| [46] |
PEREIRA S S, ALVAREZ-LEITE J I. Low-Grade Inflammation, Obesity, and Diabetes[J]. Current Obesity Reports, 2014, 3(4): 422-431. DOI:10.1007/s13679-014-0124-9 |
| [47] |
PRADHAN A D, MANSON J E, RIFAI N, et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J]. JAMA, 2001, 286(3): 327-334. DOI:10.1001/jama.286.3.327 |
| [48] |
VERMA S, KULISZEWSKI M A, LI S H, et al. C-reactive protein attenuates endothelial progenitor cell survival, differentiation, and function: Further evidence of a mechanistic link between C-reactive protein and cardiovascular disease[J]. Circulation, 2004, 109(17): 2058-2067. DOI:10.1161/01.CIR.0000127577.63323.24 |
| [49] |
OLIVIERI F, SPAZZAFUMO L, BONAFè M, et al. MiR-21-5p and miR-126a-3p levels in plasma and circulating angiogenic cells: Relationship with type 2 diabetes complications[J]. Oncotarget, 2015, 6(34): 35372-35382. DOI:10.18632/oncotarget.6164 |
| [50] |
DEHGHANI M, AGHAEI ZARCH S M, Vahidi Mehrjardi M Y, et al. Evaluation of miR-181b and miR-126-5p expression levels in T2DM patients compared to healthy individuals: Relationship with NF-κB gene expression[J]. Endocrinologia, Diabetes y Nutricion, 2020, 67(7): 454-460. DOI:10.1016/j.endinu.2019.09.009 |
| [51] |
YANG W Z, YANG J, XUE L P, et al. MiR-126 overexpression inhibits high glucose-induced migration and tube formation of rhesus macaque choroid-retinal endothelial cells by obstructing VEGFA and PIK3R2[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2017, 31(4): 653-663. DOI:10.1016/j.jdiacomp.2016.12.004 |
| [52] |
CHISTIAKOV D A, OREKHOV A N, BOBRYSHEV Y V. The role of miR-126 in embryonic angiogenesis, adult vascular homeostasis, and vascular repair and its alterations in atherosclerotic disease[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2016, 97: 47-55. DOI:10.1016/j.yjmcc.2016.05.007 |
| [53] |
LI L, YU Z Q, HU J Y, et al. Association between interleukin-19 and angiopoietin-2 with vascular complications in type 2 diabetes[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7(6): 895-900. DOI:10.1111/jdi.12519 |
| [54] |
KANG T Y, BOCCI F, JOLLY M K, et al. Pericytes enable effective angiogenesis in the presence of proinflammatory signals[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, 116(47): 23551-23561. |
| [55] |
QIU Y M, ZHANG C L, CHEN A Q, et al. Immune Cells in the BBB Disruption After Acute Ischemic Stroke: Targets for Immune Therapy?[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 678744. DOI:10.3389/fimmu.2021.678744 |
| [56] |
ZHU H, ZHANG Y, ZHONG Y, et al. Inflammation-Mediated Angiogenesis in Ischemic Stroke[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2021, 15: 652647. DOI:10.3389/fncel.2021.652647 |
| [57] |
QIN C, ZHOU L Q, MA X T, et al. Dual Functions of Microglia in Ischemic Stroke[J]. Neuroscience Bulletin, 2019, 35(5): 921-933. DOI:10.1007/s12264-019-00388-3 |
| [58] |
JETTEN N, VERBRUGGEN S, GIJBELS M J, et al. Anti-inflammatory M2, but not pro-inflammatory M1 macrophages promote angiogenesis in vivo[J]. Angiogenesis, 2014, 17(1): 109-118. DOI:10.1007/s10456-013-9381-6 |
| [59] |
WANG L, CHOPP M, TENG H, et al. Tumor necrosis factor α primes cerebral endothelial cells for erythropoietin-induced angiogenesis[J]. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2011, 31(2): 640-647. DOI:10.1038/jcbfm.2010.138 |
| [60] |
JAIPERSAD A S, LIP G Y H, SILVERMAN S, et al. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 63(1): 1-11. |
| [61] |
DABROWSKA S, ANDRZEJEWSKA A, LUKOMSKA B, et al. Neuroinflammation as a target for treatment of stroke using mesenchymal stem cells and extracellular vesicles[J]. Journal of Neuroinflammation, 2019, 16(1): 178. DOI:10.1186/s12974-019-1571-8 |
| [62] |
MAO L, HUANG M, CHEN SC, et al. Endogenous endothelial progenitor cells participate in neovascularization via CXCR4/SDF-1 axis and improve outcome after stroke[J]. CNS Neuroscience and Therapeutics, 2014, 20(5): 460-468. DOI:10.1111/cns.12238 |
| [63] |
LI Y, HUANG J, HE X, et al. Postacute stromal cell-derived factor-1α expression promotes neurovascular recovery in ischemic mice[J]. Stroke, 2014, 45(6): 1822-1829. DOI:10.1161/STROKEAHA.114.005078 |
| [64] |
DZIETKO M, DERUGIN N, WENDLAND M F, et al. Delayed VEGF treatment enhances angiogenesis and recovery after neonatal focal rodent stroke[J]. Translational Stroke Research, 2013, 4(2): 189-200. DOI:10.1007/s12975-012-0221-6 |
| [65] |
CUN Y, JIN Y, WU D, et al. Exosome in Crosstalk between Inflammation and Angiogenesis: A Potential Therapeutic Strategy for Stroke[J]. Mediators of Inflammation, 2022, 2022: 7006281. |
| [66] |
TANWAR V S, REDDY M A, NATARAJAN R. Emerging Role of Long Non-Coding RNAs in Diabetic Vascular Complications[J]. Frontiers in Endocrinology, 2021, 12: 665811. DOI:10.3389/fendo.2021.665811 |
| [67] |
TANG X, LUO Y, YUAN D, et al. Long noncoding RNA LEENE promotes angiogenesis and ischemic recovery in diabetes models[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2023, 133(3): e161759. DOI:10.1172/JCI161759 |
| [68] |
ITOH N, OHTA H. Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart[J]. Frontiers in Physiology, 2013, 4: 247. |
| [69] |
KIM KH, LEE MS. FGF21 as a mediator of adaptive responses to stress and metabolic benefits of anti-diabetic drugs[J]. The Journal of Endocrinology, 2015, 226(1): R1-R16. DOI:10.1530/JOE-15-0160 |
| [70] |
DAI Q, FAN X, MENG X, et al. FGF21 promotes ischaemic angiogenesis and endothelial progenitor cells function under diabetic conditions in an AMPK/NAD+-dependent manner[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2021, 25(6): 3091-3102. DOI:10.1111/jcmm.16369 |
| [71] |
KAUR N, GARE S R, RUIZ-VELASCO A, et al. FGF21/FGFR1-β-KL cascade in cardiomyocytes modulates angiogenesis and inflammation under metabolic stress[J]. Heliyon, 2023, 9(4): e14952. DOI:10.1016/j.heliyon.2023.e14952 |
| [72] |
JOHNSON L L, JOHNSON J, OBER R, et al. Novel Receptor for Advanced Glycation End Products-Blocking Antibody to Treat Diabetic Peripheral Artery Disease[J]. Journal of the American Heart Association, 2021, 10(1): e016696. DOI:10.1161/JAHA.120.016696 |
| [73] |
TUFAIL P, ANJUM S, SIDDIQUI BS, et al. Nitrovanillin derivative ameliorates AGE-RAGE nexus associated inflammation: A step towards the amelioration of vascular complications under diabetic environment[J]. Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease, 2025, 1871(5): 167784. DOI:10.1016/j.bbadis.2025.167784 |
| [74] |
F-RSTERMANN U, XIA N, LI H. Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis[J]. Circulation Research, 2017, 120(4): 713-735. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.309326 |
| [75] |
ALUGANTI NARASIMHULU C, SINGLA D K. Amelioration of diabetes-induced inflammation mediated pyroptosis, sarcopenia, and adverse muscle remodelling by bone morphogenetic protein-7[J]. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2021, 12(2): 403-420. DOI:10.1002/jcsm.12662 |
| [76] |
DESSOUKI F B A, KUKREJA R C, SINGLA D K. Stem Cell-Derived Exosomes Ameliorate Doxorubicin-Induced Muscle Toxicity through Counteracting Pyroptosis[J]. Pharmaceuticals, 2020, 13(12): 450. DOI:10.3390/ph13120450 |
| [77] |
SINGLA D K, JOHNSON T A, TAVAKOLI DARGANI Z. Exosome Treatment Enhances Anti-Inflammatory M2 Macrophages and Reduces Inflammation-Induced Pyroptosis in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy[J]. Cells, 2019, 8(10): 1224. DOI:10.3390/cells8101224 |
| [78] |
LUO B, HUANG F, LIU Y, et al. NLRP3 Inflammasome as a Molecular Marker in Diabetic Cardiomyopathy[J]. Frontiers in Physiology, 2017, 8: 519. DOI:10.3389/fphys.2017.00519 |
| [79] |
ADAMIAK M, ABDEL-LATIF A, BUJKO K, et al. Nlrp3 Inflammasome Signaling Regulates the Homing and Engraftment of Hematopoietic Stem Cells(HSPCs) by Enhancing Incorporation of CXCR4 Receptor into Membrane Lipid Rafts[J]. Stem Cell Reviews and Reports, 2020, 16(5): 954-967. DOI:10.1007/s12015-020-10005-w |
| [80] |
ELMADBOUH I, SINGLA D K. BMP-7 Attenuates Inflammation-Induced Pyroptosis and Improves Cardiac Repair in Diabetic Cardiomyopathy[J]. Cells, 2021, 10(10): 2640. DOI:10.3390/cells10102640 |
| [81] |
周吉, 王海燕, 王子晨, 等. 基于"脉络学说"和"瘀血理论"探讨糖尿病大血管病变氧化应激机制[J]. 河北中医, 2024, 46(3): 485-492. |
| [82] |
XU M, MA Y, WAN L. Antibacterial and Anti-Inflammatory Potential of Chinese Medicinal Herbs: Lonicerae flos, Lonicerae japonicae flos, Scutellaria baicalensis Georgi, and Forsythia suspensa[J]. Natural Product Communications, 2022, 17(11): 1-21. |
| [83] |
SHAO C L, CUI G H, GUO H D. Effects and Mechanisms of Taohong Siwu Decoction on the Prevention and Treatment of Myocardial Injury[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 816347. DOI:10.3389/fphar.2022.816347 |
| [84] |
CONG X, ZHU X, ZHANG X, et al. Astragaloside Ⅳ inhibits angiotensin Ⅱ-induced atrial fibrosis and atrial fibrillation by SIRT1/PGC-1α/FNDC5 pathway[J]. Heliyon, 2024, 10(10): e30984. DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e30984 |
| [85] |
李娜, 穆亚平, 刘春英, 等. 黄芪甲苷对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤NLRP3炎性小体表达的影响[J]. 中国当代儿科杂志, 2021, 23(4): 402-409. |
| [86] |
TAN Y Q, CHEN H W, LI J. Astragaloside Ⅳ: An Effective Drug for the Treatment of Cardiovascular Diseases[J]. Drug Design, Development and Therapy, 2020, 14: 3731-3746. DOI:10.2147/DDDT.S272355 |
| [87] |
GU J, CHEN J, YANG N, et al. Combination of Ligusticum chuanxiong and Radix Paeoniae ameliorates focal cerebral ischemic in MCAO rats via endoplasmic reticulum stress-dependent apoptotic signaling pathway[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2016, 187: 313-324. DOI:10.1016/j.jep.2016.04.024 |
| [88] |
BAO X Y, DENG L H, HUANG Z J, et al. Buyang Huanwu Decoction Enhances Revascularization via Akt/GSK3β/NRF2 Pathway in Diabetic Hindlimb Ischemia[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021, 2021: 1470829. DOI:10.1155/2021/1470829 |
| [89] |
CAO K, WANG W, ZHANG J, et al. To explore the mechanism of Taohong Siwu Decoction on diabetic heart failure based on GEO differential gene chip data and network pharmacology[C]. Proceedings of the 7th International Conference on Biomedical Signal and Image Processing. New York: Association for Computing Machinery, 2022: 46-53.
|
| [90] |
孙丽华, 叶苗青, 沈俊逸, 等. 复元醒脑汤干预糖尿病脑梗死大鼠缺血脑组织血管新生的实验研究[J]. 中国中医急症, 2019, 28(2): 192-195, 199. |
| [91] |
毕东雨, 范颖, 李洪洲, 等. 黄芪葛根汤与瓜蒌汤合方对糖尿病动脉粥样硬化大鼠主动脉SIRT1/AMPK信号通路的影响[J]. 中华中医药杂志, 2024, 39(2): 951-956. |
| [92] |
LI J, LI R, WU X, et al. An Update on the Potential Application of Herbal Medicine in Promoting Angiogenesis[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 928817. DOI:10.3389/fphar.2022.928817 |
| [93] |
HOU J, ZHOU X, WANG P, et al. An Integrative Pharmacology-Based Approach for Evaluating the Potential Effects of Purslane Seed in Diabetes Mellitus Treatment Using UHPLC-LTQ-Orbitrap and TCMIP V2.0[J]. Frontiers in Pharmacology, 2020, 11: 593693. |
| [94] |
GUO B Q, XU J B, XIAO M, et al. Puerarin reduces ischemia/reperfusion-induced myocardial injury in diabetic rats via upregulation of vascular endothelial growth factor A/angiotensin-1 and suppression of apoptosis[J]. Molecular Medicine Reports, 2018, 17(5): 7421-7427. |
| [95] |
黄运超, 王益琼, 张婷, 等. 西红花酸通过抗炎促血管新生改善糖尿病下肢缺血作用研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2025, 30(7): 899-906. |
| [96] |
王滨, 赵红艳, 张涌, 等. 金芪降糖片对糖尿病大血管并发症患者内皮细胞功能及炎症因子的影响[J]. 中国中医药信息杂志, 2011, 18(7): 15-17. |
| [97] |
孔文文, 吴学苏, 余江毅. 六味地黄丸合银杏叶片对2型糖尿病早期大血管病变及炎症因子的影响[J]. 浙江中医药大学学报, 2011, 35(6): 846-848. |
| [98] |
夏梦琳, 刘怀珍, 徐清华, 等. 健脾消脂方干预2型糖尿病大血管病变患者血清MMP-9、IL-1β水平临床观察[J]. 安徽中医药大学学报, 2016, 35(6): 37-41. |
| [99] |
尹样样. 丹蛭降糖胶囊对糖尿病大血管病变患者临床疗效及对SD大鼠主动脉PI3K/AKT信号通路的影响[D]. 合肥: 安徽中医药大学, 2024.
|
| [100] |
吕树泉, 王振强, 张淑芳, 等. 复荣通脉组方治疗糖尿病大血管病变临床观察[J]. 中国老年学杂志, 2021, 41(3): 948-951. |
| [101] |
高洁, 杜雪. 四妙勇安汤加减方治疗2型糖尿病大血管病变30例临床观察[J]. 湖南中医杂志, 2019, 35(7): 15-17. |
| [102] |
富晓旭, 谢春光. 参芪复方加减治疗2型糖尿病大血管病变患者57例临床观察[J]. 中医杂志, 2013, 54(15): 1297-1300. |
| [103] |
郭宇鑫. 三七粉治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化血瘀证临床观察[D]. 北京: 北京中医药大学, 2020.
|
| [104] |
白俊东, 姚华强, 张玉娜, 等. 丹参水蛭全虫汤结合药物涂层球囊治疗糖尿病膝下动脉病变临床疗效及安全性观察[J]. 四川中医, 2022, 40(6): 102-105. |
| [105] |
杨震宇. 复方丹参滴丸联合西药治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症的临床效果观察[J]. 医学理论与实践, 2021, 34(11): 1872-1874. |
| [106] |
段峻青. 黄芪通脉汤辅助治疗2型糖尿病下肢动脉病变及对炎性因子和血管内皮功能的影响[J]. 陕西中医, 2016, 37(10): 1377-1379. |
| [107] |
王静. 加味当归四逆汤治疗寒凝血瘀型糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症的疗效观察[D]. 哈尔滨: 黑龙江中医药大学, 2022.
|
| [108] |
熊红霞, 陈维芊, 陈文震. 通心络胶囊联合丁咯地尔治疗2型糖尿病下肢血管病变的临床研究[J]. 现代药物与临床, 2016, 31(6): 815-818. |
| [109] |
张晶, 马强, 陈荣. 葛根芩连汤对2型糖尿病合并下肢血管病变的临床效果及作用机制[J]. 陕西中医, 2018, 39(1): 86-88. |
| [110] |
杨彦君. 芪连四君子汤对老年2型糖尿病患者大血管病变的影响[D]. 济南: 山东中医药大学, 2017.
|
| [111] |
毕亚荣, 杨沙丽. 补阳还五汤加减辅治糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症临床研究[J]. 实用中医药杂志, 2025, 41(7): 1450-1452. |
| [112] |
秦志远, 张庚良, 赵奥琪, 等. "益气养阴活血方"辅助治疗气阴两虚兼血瘀型糖尿病下肢血管病45例临床研究[J]. 江苏中医药, 2025, 57(7): 40-44. |