中药在疾病治疗中具有多靶点和多通路的特征，在临床应用中具有显著的优势 ^[1]。其中主要发挥药效的为中药活性成分，包括多酚、黄酮、生物碱等。口服给药是中药最常用的给药方式，然而，许多中药活性成分在口服给药过程中通常面临水溶性差、跨膜转运能力不足、易被肠道酶降解和肝脏代谢的挑战 ^[2]，这些特性使其在口服给药后难以被人体有效吸收和利用，从而限制了其药理作用的充分发挥。

为了克服这些限制，研究者们采用了多种创新策略，包括优化制剂工艺、开发新型给药系统等，旨在提高中药活性成分的口服生物利用度，从而增强其在疾病治疗中的潜在价值。早期的解决方法主要集中在化学修饰和制剂技术改进上，如采用包合、自乳化、固体分散体等技术提高药物的溶解度和吸收率 ^[3]。然而，这些方法仍存在诸多局限性：例如，化学修饰可能改变原有药物分子的活性和特性，而传统口服制剂由于缺乏靶向功能，导致药物非特异性分布，可能引发全身性毒副作用以及降低病灶部位有效浓度，制约治疗窗的拓展。

纳米技术的出现有效克服了传统方法的局限性。纳米技术可以在不改变药物结构的基础上提高药物分子的口服生物利用度，还可通过被动靶向 ^[4]或主动靶向 ^[5]的方式来实现精准给药。当前研究的纳米口服载体材料主要包括壳聚糖 ^[6]、明胶 ^[7]、透明质酸和无机纳米材料等（如金纳米颗粒 ^[8]、介孔二氧化硅 ^[9]、金属有机框架 ^[10]等）。其中，壳聚糖因其高正电荷可能引发一定的毒性风险 ^[11]；明胶因其动物来源而存在潜在的免疫原性问题 ^[12]；介孔二氧化硅的长期安全性尚未明确 ^[13]；金属有机框架的复杂合成工艺制约了其应用。相比之下，透明质酸纳米递送系统由于良好的生物相容性与可降解性、天然的靶向能力等优点，在口服递送中药活性成分中展现出独特的优势。透明质酸（HA）是细胞外基质的主要成分，它是一种天然的非硫酸化的糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖通过β-1，3和β-1，4糖苷键交替单元的简单线性结构组成 ^[14]。HA结构上存在羧基、羟基以及N-乙酰氨基等易于修饰的基团 ^[15]，使其能够与药物或载体进行偶联。此外，由于HA带负电荷，这一特性使其能够通过静电吸附作用附着于其他载体上，进一步增强其在药物递送系统中的应用潜力。基于HA的药物递送系统，不仅可以增加药物的溶解度，还可有效延长药物的血浆半衰期，减缓药物清除过程，发挥与聚乙二醇（PEG）类似的血液长循环作用 ^[16]。与此同时，HA药物递送系统可通过增强渗透和滞留（EPR）效应 ^[17]以及肿瘤表面CD44受体靶向作用 ^[18]，改善药物在肿瘤组织中的分布，从而提高抗肿瘤治疗的效果。

文章从HA功能化纳米系统的构建方法、提升口服生物利用度的策略及其在递送不同中药活性成分中的应用3个方面进行阐述，以期为中药活性成分口服递送提供新的思路。见图 1。

1 HA功能化的口服纳米递药系统的构建方法

近年来，基于HA的独特理化性质，研究者们开发出多种用于中药活性成分口服递送的HA纳米系统，其构建方法主要分为两类：以HA为主体构建的纳米系统和通过HA修饰其他材料形成复合载体，通过这两类方法可构成不同类型的纳米结构。在以HA为主体的纳米递送系统的构建方法中，可利用HA活性位点，如羧基、羟基、N-乙酰氨基等，通过酯化反应或酰胺化反应，与药物、小分子或聚合物的疏水片段形成两亲性结构，进一步自组装形成胶束或纳米颗粒 ^[19]。此外，HA可通过自交联或与其他高分子物质共同交联构建纳米凝胶结构 ^[20]，以进一步负载药物。在HA修饰其他材料的构建方法中，由于HA在生理pH下带负电荷的特性，常被用作功能涂层或界面稳定剂。一方面，HA可通过静电作用涂覆于阳离子载体表面，如壳聚糖（CS）、聚（1-赖氨酸）、聚（β-氨基酯）等 ^[14]，形成核壳结构，以增强纳米载体与带负电荷的血清蛋白之间的排斥作用，进而调节纳米载体的循环时间和生物分布 ^[21]，还可提高治疗的靶向性。另一方面，HA通过疏水相互作用均匀地分布在脂质囊泡中，增强脂质囊泡的稳定性，提高载药量 ^[22]。见图 2。

2 HA功能化的口服纳米递送载体提升口服生物利用度的策略

针对于不同的中药活性成分，口服生物利用度低下的原因与其理化特性密切相关。首先，从药物自身特性来看，溶解度低是导致吸收受限的主要瓶颈。例如，萜类、挥发油等脂溶性成分在胃肠道的水性环境中溶解度较差，难以以分子状态分散，导致与胃肠道黏膜的接触面积减少，从而严重阻碍了吸收。其次，胃肠道内的复杂环境也是影响因素之一。胃酸、消化酶以及肠道微生物可对部分中药活性成分进行分解或转化，例如类黄酮和多糖类成分，进一步降低了其活性和吸收效率。进入吸收环节时，肠道吸收屏障也是一大难题。肠道上皮细胞间的紧密连接，限制了大分子中药活性成分的细胞旁转运，而极性强的成分则难以跨越细胞膜的脂质双分子层 ^[23]。此外，肝脏首过效应也显著影响中药成分的生物利用度。部分中药活性成分在进入体循环前会在肝脏被代谢酶迅速代谢，例如黄酮类成分易被肝药酶代谢，导致进入血液循环的有效浓度大幅降低。

HA功能化的口服纳米载体作为一种新型的药物递送系统，可通过多种机制协同提高中药活性成分的口服生物利用度。首先，HA纳米载体可有效包裹中药活性成分，使其在水性环境中更好地分散，增加其在胃肠道等吸收部位的溶解度，同时避免中药活性成分与胃酸、消化酶的直接接触，从而增强其稳定性与生物活性，为后续高效吸收提供“物质基础”。其次，HA具有良好的黏膜粘附性，可使纳米载体吸附在胃肠道黏膜表面，延长药物在吸收部位的滞留时间，增强与黏膜上皮细胞的接触频率，进而协同促进药物的跨膜渗透和吸收。进一步可通过调控HA纳米粒的粒径和表面电荷特性，实现其在肠道淋巴系统中的优先转运。小尺寸纳米粒（< 100 nm）倾向于经上皮细胞吸收，而大尺寸粒子（> 500 nm）更易被M细胞吞噬 ^[24]后经淋巴途径进入血液循环 ^[25]，从而有效规避肝脏首过代谢。在此过程中，HA的负电性亦增强其在淋巴结区域的滞留和吸收 ^[26]，为高效递送提供通路支持。更重要的是，对于具有抗炎抗肿瘤作用的活性成分，如多酚、类黄酮、木脂素等，HA纳米递送系统可与多种靶细胞表面高表达的CD44受体（如肿瘤细胞、巨噬细胞等）特异性结合，介导主动靶向作用，实现药物在病灶部位的富集。此外，被动靶向机制（如EPR效应）可与HA纳米递送系统的主动识别机制相辅相成，在空间定位与选择性聚集方面产生协同效应，在减少药物毒副作用的同时，显著提升治疗效果。

3 HA功能化的口服纳米递送载体用于递送不同中药活性成分

HA作为人体内天然存在的多糖，具有优异的生物相容性和生物可降解性，并且HA能与多种材料协同或修饰其他材料形成纳米载体，有效包载中药活性成分 ^[27-38]，见表 1。

3.1 多酚

姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中分离出来的淡黄色多酚，在治疗癌症、溃疡、感染等方面有显著疗效 ^[1]。然而，研究报道显示，姜黄素的口服生物利用度仅为1% ^[39]。姜黄素的结构中有3个质子，即两个酚质子以及一个烯醇质子，该结构导致姜黄素在中性或酸性pH下，溶解度低，而在碱性pH易被水解 ^[40-41]。此外，姜黄素在口服后会在肠道中与葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合，迅速被代谢和清除 ^[40]，进一步降低了其口服生物利用度。因此，如何在不改变姜黄素的药效活性基础上提高口服生物利用度成为当前研究面临的重大挑战。

HA功能化的纳米载体在递送姜黄素中展现出巨大的潜力。Liu等 ^[27]制备了负载姜黄素的玉米醇溶蛋白纳米颗粒，HA通过静电相互作用以及氢键作用对其进行表面修饰。通过口服药代动力学研究发现，与游离姜黄素相比，负载姜黄素的HA纳米颗粒在肿瘤和结肠中的积累显著增强，其AUC_{0~24 h}值（血药浓度-时间曲线下面积）从123.9 μg/（L·h）提高到1 261.23 μg/（L·h），相对口服生物利用度提升至游离姜黄素的10.18倍，极大提高了姜黄素的口服生物利用度。这主要归因于HA纳米颗粒在胃肠道中可保护姜黄素不被降解，减缓其在体内的消除速度，还能借助肿瘤表面CD44受体的靶向作用促进细胞摄取。Xiao等 ^[42]采用酯键连接的方式，利用HA对包载姜黄素的壳聚糖纳米颗粒进行修饰，用于治疗溃疡性结肠炎。由于HA本身带有负电荷，可以黏附到带正电的发炎组织上。此外，由于纳米颗粒的EPR效应以及CD44靶向功能，进一步增强了姜黄素在发炎结肠部位的积累，从而显著提高了姜黄素的治疗效果。Zhang等 ^[29]通过酰胺键将HA和明胶交联，制备了一种具有高含水量、可降解性和安全性的水凝胶，用于包裹姜黄素。雄性C57BL/6小鼠体内的药代动力学研究表明，与游离姜黄素相比，该凝胶的最大血浆浓度增加了7倍，AUC_{0~24 h}值从0.334 8 μg/（mL·h）增加至0.448 4 μg/（mL·h）。同时，HA水凝胶可实现姜黄素的控制释放，持续时间达50 h，有效避免了传统制剂由于频繁给药所导致的血药浓度峰谷波动现象。Wei等 ^[43]使用HA和胆固醇偶联形成纳米凝胶包封姜黄素，姜黄素的载药量可达20%，Balb/c小鼠体内口服药动学研究显示，即使游离姜黄素的剂量达到HA纳米凝胶所包载姜黄素的6~285倍时，HA纳米凝胶的AUC_{0~24 h}值相较于游离姜黄素仍实现了显著提升，从7.7 μg/（mL·h）增至12.2 μg/（mL·h）。进一步研究发现，HA纳米凝胶通过CD44受体介导的内吞作用，显著提高了姜黄素在4T1细胞中的摄取效率，具有更强的细胞毒性，IC₅₀值（半数抑制浓度）相较于游离姜黄素，从5 μg/mL降至2 μg/mL。在乳腺癌小鼠模型中，HA纳米凝胶的肿瘤抑制效果达到游离姜黄素的13倍，显著提升了抗肿瘤疗效。HA纳米凝胶不仅有效提高了姜黄素的溶解度和胃肠道的稳定性，还通过CD44受体靶向作用促进姜黄素在肿瘤部位富集，实现了稳定运输与精准释放。

3.2 类黄酮

槲皮素是最具代表性的类黄酮化合物之一，广泛存在于中药中，具有抗氧化、抗癌、抗病毒、降血糖、抗高血压等多种药理活性 ^[44]。槲皮素是一种疏水性分子，在水中（0.17~7 μg/mL）、胃液（5.5 μg/mL）以及肠液中（28.9 μg/mL）的溶解度均较低 ^[45]。此外，槲皮素在胃肠道中易被尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）快速代谢，导致其口服生物利用度不足1%，并且其代谢物无法发挥与槲皮素同等的药理作用 ^[46-47]。因此，溶解度低、生物利用度差及代谢产物活性缺失等因素，严重限制了槲皮素的临床应用和疗效发挥。为了克服这些问题，Sadeghi-Ghadi等 ^[22]利用HA与胆固醇及非离子表面活性剂构建了脂质囊泡负载槲皮素。HA作为水合介质参与纳米载体的制备，通过分子间相互作用增强了脂质囊泡的结构稳定性。该囊泡结构不仅实现了槲皮素的高效封装（包封率可高达94%），还在胃肠道条件下显示出优异的稳定性和控释性能。体内抗水肿实验结果表明，相较于槲皮素悬浮液，该纳米囊泡包载的槲皮素抗炎能力提高了约6倍，显著增强了槲皮素的抗炎能力。Zhao等 ^[35]采用金属有机框架封装槲皮素，并用谷胱甘肽响应型HA涂覆，该纳米粒不仅增强了槲皮素的胃肠道耐受性，还通过调节促炎M1型巨噬细胞向抗炎M2表型的复极化，显著缓解结肠炎症状。

3.3 生物碱

小檗碱是从毛茛科植物黄连中分离提取的生物碱，在自然界中主要以季铵盐的形式存在。小檗碱具有多样化的生物学和药理学作用，主要包括心脏保护、神经保护、抗炎、抗菌以及抗糖尿病的作用 ^[48-49]。然而，小檗碱作为P-gp（P-糖蛋白）和多种细胞色素P450（CYP）同工酶的底物，可被多种CYP同工酶（CYP1A2、CYP2D5、CYP3A4）代谢为Ⅰ相代谢物，导致小檗碱首过效应明显以及吸收不足，口服生物利用度较低 ^[50]。研究报道显示，小檗碱在啮齿动物中的绝对口服生物利用度小于1% ^[51]，严重限制了其临床应用。为此，Kutbi等 ^[37]制备了HA包裹的小檗碱脂质体，其不仅可以减缓小檗碱从脂质体中释放，而且可以提高小檗碱的口服生物利用度。雄性Wistar大鼠体内药代动力学研究显示，小檗碱溶液、小檗碱脂质体和HA包裹的小檗碱脂质体的AUC_{0~24 h}值分别为194.8、439.9和854 ng/（mL·h）。相较于小檗碱脂质体和小檗碱溶液，HA包裹的小檗碱脂质体口服生物利用度分别提高了2.26倍和4.38倍。这一效应的实现主要归因于HA在稳定脂质体结构方面的作用，HA的包裹能够减缓小檗碱从脂质体中的扩散，进而提高其在体内的吸收和利用。

长春新碱是从夹竹桃科植物长春花中提取出的一种双吲哚型生物碱，是目前广泛应用的天然抗癌药物之一 ^[52]。该药物主要用于治疗乳腺癌、白血病、淋巴瘤以及神经母细胞瘤等多种癌症 ^[53]。然而，长春新碱存在药物半衰期短、消除迅速以及胃肠道毒性等问题。Gao等 ^[36]通过溶剂蒸发法制备了由单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、癸酸三酰甘油（CT）等制成的脂质体，并选用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）作为阳离子表面活性剂，HA通过静电吸附作用修饰阳离子脂质载体，用于包载长春新碱。体外实验显示，HA修饰的纳米脂质体通过与MCF-7细胞表面过表达的CD44受体特异性结合，显著提高了MCF-7细胞对长春新碱的摄取效率。Sprague-Dawley雄性大鼠体内药代动力学研究表明，HA修饰的长春新碱脂质体相较于长春新碱溶液，相对口服生物利用度提高了1.8倍。其机制主要在于HA涂层可以保护纳米颗粒在胃环境中免受酶降解或被强酸破坏。

3.4 醌

紫草素是从紫草根中提取的紫红色醌类色素，具有多种药理活性，如抗炎、抗癌、镇痛、抗肥胖和大脑保护等 ^[54]。然而，紫草素因水溶性不足难以实现口服给药，并且紫草素容易氧化、聚合和内部代谢 ^[55]，继而限制了其治疗功效。此外，紫草素本身具有一定的毒性，在1项研究中发现，紫草素在治疗单侧输尿管梗阻过程中导致动物体重明显减轻 ^[56]。为了解决紫草素目前存在的问题，Feng等 ^[33]通过静电作用，将HA与壳聚糖复合制备成HA修饰的纳米粒，并成功负载紫草素。该纳米粒在改善紫草素溶解度的同时，还通过HA的靶向性增强了其对巨噬细胞的靶向递送效果。体内生物分布实验进一步证明了HA修饰策略的有效性。在炎症性肠病小鼠模型中，口服给予不同纳米颗粒，与未加HA的纳米粒相比，HA修饰的纳米粒在18 h时，在炎症结肠部位的荧光强度更强，表明其能更有效地靶向炎症结肠部位，提高紫草素在炎症结肠部位的积累量。结肠组织HE染色（苏木精-伊红染色）结果显示，相较于游离紫草素，由HA纳米颗粒包载的紫草素在改善结肠炎小鼠病理损伤方面效果更显著，溃疡区域愈合程度更高。在组织病理学评分上，游离紫草素处理组和HA纳米颗粒包载紫草素处理组相较于结肠炎组，分别降低了19.1%和65.2%，进一步证明了HA纳米颗粒包载紫草素在治疗结肠炎方面的优势。治疗后的体重数据显示，相较于紫草素单独给药组，HA纳米颗粒包载的紫草素能够显著缓解实验动物因紫草素所致的体质量下降现象，有效减轻紫草素的毒副作用。

3.5 木脂素

厚朴酚是从中药厚朴中分离的具有代表性的天然酚类木脂素，临床上广泛用于治疗哮喘、便秘、水肿、腹胀、疟疾等疾病，并常与其他中药联合使用。大量研究表明，厚朴酚具有多种生物活性，例如抗炎、抗肿瘤、心血管保护和胃肠道保护等 ^[57]。然而，厚朴酚的水溶性差，胃肠道吸收有限，导致其口服生物利用度仅为4.9%。此外，厚朴酚还可抑制多种CYP酶的活性 ^[58]，并表现出一定的细胞毒性 ^[57]。这些因素严重限制了厚朴酚的临床应用。为解决上述问题，Li等 ^[38]采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）与阳离子脂质作为载体，通过静电吸附作用将HA涂层在脂质体表面，成功构建了HA涂层的厚朴酚脂质体，用于治疗溃疡性结肠炎。该体系表现出良好的pH响应性。体外释放实验结果显示，该脂质纳米颗粒在pH 1.2的胃酸环境中稳定性良好，几乎不释放药物，而在pH 7.4的肠液环境中实现了显著的药物释放。HA涂层成功将脂质体表面电位由正转负，从而有效避免了粒子聚集并增强了体系稳定性。在溃疡性结肠炎小鼠模型中，相较于游离厚朴酚以及未涂层的厚朴酚脂质体，HA涂层的厚朴酚脂质体显著降低了炎症标志物如TNF-α和IL-6的水平，有效缓解了炎症症状。此外，与游离厚朴酚相比，HA涂层的厚朴酚脂质体对结肠炎模型小鼠体重减轻症状的改善效果更为显著。

3.6 二萜

紫杉醇（PTX）是一种天然来源的三环二萜类化合物，主要从红豆杉树皮和针叶中提取，是目前应用最广泛的天然抗癌药物之一 ^[59]。除抗癌作用外，紫杉醇还被用于冠心病、皮肤病、肝肾纤维化、炎症和轴突再生等多种疾病 ^[60]。然而，紫杉醇作为生物药剂学分类中的第四类药物，存在溶解度低、渗透性差、吸收不良等问题。此外，紫杉醇在体内会被CYP3A酶代谢，并对P-gp具有高亲和力，进一步限制了其疗效 ^[61]。HA作为一种亲水性聚合物，可与紫杉醇通过化学键连接形成偶联物，从而提高药物溶解度并延长其体内循环时间。

综上所述，HA功能化的纳米载体在提升中药活性成分口服生物利用度方面具有显著优势。

4 总结及展望

透明质酸功能化纳米递送系统在提升中药活性成分口服生物利用度方面展现出巨大潜力。凭借优异的生物相容性、黏膜粘附性及CD44靶向能力，这类纳米载体能有效改善中药活性成分的溶解性、稳定性与肠道吸收效率，已成功应用于多酚、类黄酮等多种成分递送，并在溃疡性结肠炎、肿瘤等疾病治疗中验证了安全性与有效性。

然而，该技术从基础研究迈向临床应用面临诸多挑战。首先，HA的来源多依赖于微生物发酵，不同菌株和发酵工艺导致分子量和纯度存在较大差异，影响其在纳米系统中的功能发挥。其次，中药活性成分普遍存在结构不稳定、水溶性差等特性，其提取和纯化过程复杂，质量控制标准尚不统一，进一步加剧了制剂开发的困难。此外，实验室中常用的纳米粒制备技术（如超声乳化、溶剂挥发、层层自组装等）难以在工业规模下保持纳米粒粒径均一性、载药量和表面修饰的批次一致性。且在药物释放层面，现有系统也难以精准响应胃肠道复杂环境。同时，当前多数研究成果局限于体外实验或早期动物模型，缺乏系统的体内药动学与药效学数据支撑，临床前评价体系也尚不完善。展望未来，HA功能化纳米递送系统的研究可聚焦智能响应载体的设计与开发，加强药物释放机制与胃肠道生理环境的精准匹配；同时积极构建产学研一体化平台，推动中药活性成分与纳米载体的共加工技术标准化，实现基础研究到临床应用的快速转化。