骨骼类疾病作为全球范围内致残率极高的慢性疾病之一，严重威胁人类健康，其主要包括骨质疏松、骨折、骨关节炎等。中医理论强调“骨伤筋损，百症丛生”，认为骨伤疾病不仅外损筋骨，更内伤脏腑气血，与全身气机运行密切相关 ^[1]。目前临床治疗骨骼疾病方法多样，包括手术、针灸、推拿等，但手术治疗在恢复骨骼结构和功能的同时，存在创伤大、并发症多等不足；常用治疗药物如地诺单抗和双膦酸盐虽然能够有效控制病情，但长期使用可能会出现不良反应 ^[2]。在此背景下，中药治疗骨伤疾病的研究日益受到重视 ^[3]，其中补益类中药因其独特的“脾肾同治”作用机制，展现出显著的成骨-成肌双向调节优势 ^[4]。

在众多补益类中药中，红景天（景天科植物大花红景天的干燥根及根茎）因其多靶点、多通路的药理特性备受关注。该药味甘、苦，性平，归肺、心经，善于益气活血、通脉平喘，主治气虚血瘀诸症 ^[5]。现代研究发现，其核心活性成分红景天苷（SAL）作为酚苷类化合物 ^[6]，不仅具有抗缺氧、改善心功能等 ^[7]传统功效，更在抗骨质疏松、促进骨折愈合等骨骼疾病治疗中展现出独特优势。研究系统综述SAL治疗骨骼疾病的最新研究进展，重点解析其通过调控骨代谢平衡、抑制炎症反应等多重机制发挥治疗作用的科学依据（图 1）。

1 SAL在骨骼疾病中的应用 1.1 骨质疏松（OP）

OP是一种以骨组织微结构恶化和骨量流失为特征的骨骼疾病。成骨细胞功能下降和破骨细胞活性升高导致骨代谢失衡是OP发生的关键因素 ^[8]。Li等 ^[9]在卵巢切除（OVX）诱导的骨质流失大鼠模型中，给予SAL治疗12周，结果显示SAL能够显著降低血清骨转换标志物碱性磷酸酶（ALP）和骨钙蛋白（BGP）水平，改善股骨远端小梁骨微结构并增加骨矿物质密度（BMD）。同时，在绝经后骨质疏松症大鼠模型中，黄永湘等 ^[10]研究发现，SAL治疗可以显著减轻骨组织病理损伤，降低血清促炎因子及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，提高股骨生物力学性能（弹性模量、最大载荷、屈服载荷）及骨矿物质含量（BMC）。Zheng等 ^[11]研究发现，在OVX术联合糖尿病诱导的骨质流失模型中，SAL治疗60 d后，BMD较未治疗模型组显著升高，同时降低了血清骨转换标志物（ALP、Ⅰ型胶原交联c端肽、骨钙素、Ⅰ型胶原前体N端前肽及酒石酸耐酸性磷酸酶5b）水平。

1.2 关节炎 1.2.1 骨性关节炎（OA）

OA是极其常见的慢性退行性关节疾病之一，临床主要表现为关节肿胀、疼痛、活动僵硬等症状 ^[12]。中医认为OA的致病因素为机体肝肾亏虚、气血不足，外邪侵袭筋脉骨节，致寒邪入体，久滞成瘀，气机运行不畅，痹阻经脉，最终导致肢体关节疼痛，功能活动发生障碍 ^[13]。在前交叉韧带横断（ACLT）联合内侧半月板切除法建立膝关节OA（KOA）模型研究中发现，经SAL治疗后，可以逆转关节腔积液中TNF-α、白细胞介素（IL）-1β、丙二醛水平升高和总抗氧化能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平降低。在IL-1β刺激的原代大鼠软骨细胞实验中，SAL有效减轻了软骨破坏程度 ^[14]。此外，丁童等 ^[15]在研究SAL对OA大鼠软组织损伤和免疫失衡的调节作用中发现，连续腹腔注射给药2周后，与模型组比较，SAL可以呈剂量依赖性减轻软骨组织损伤和纤维增生程度，显著降低炎症因子水平。这些结果均展现出SAL作为治疗OA新候选药物的潜力。

1.2.2 类风湿性关节炎（RA）

RA属于全身性自身免疫性疾病，是一种与遗传、环境等多种因素相关的慢性、自身免疫性炎症性疾病，主要表现为对称性、多发性关节炎症，伴有晨僵、关节疼痛、肿胀及功能障碍，严重者可能导致关节畸形及功能丧失 ^[16-17]。Qin等 ^[18]研究发现，SAL处理能显著抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的活力，并抑制其迁移与侵袭能力。同时，SAL还能有效降低TNF-α刺激下RA-FLS分泌的促炎因子IL-8、IL-1β和IL-6水平。朱光昭等 ^[19]研究发现，SAL处理可以显著降低TNF-α诱导的人RA成纤维样滑膜细胞（HFLS-RA）上清液中促炎因子IL-1β和IL-6水平，并能有效抑制HFLS-RA细胞的增殖及迁移能力。郑洋洋等 ^[20]研究发现，在TNF-α刺激条件下，SAL能够抑制HFLS-RA的增殖活性。李琴等 ^[21]通过临床研究，表明SAL治疗后能够显著改善RA患者的临床症状，并降低疾病相关血清标志物水平。因此，SAL在治疗RA方面也具有巨大潜力。

1.3 骨折

骨折即骨的完整性或连续性遭到破坏。骨折通常会导致血管断裂和软组织损伤，患处缺血、缺氧以及氧化应激。在骨折愈合过程中，成骨细胞负责骨形成，破骨细胞参与骨吸收，两者相辅相成 ^[22-23]。李宗旻 ^[24]建立了小鼠胫骨骨折模型，给予SAL治疗后，结果表明，SAL能够改善骨折部位的缺氧状况，增加骨组织的微血管密度，促进新骨形成，加速骨折愈合，并且可以改善骨的力学性能，增强骨的韧性和强度。刘朝辉等 ^[25]在研究SAL促进MC3T3-E1细胞成骨分化的能力中发现，SAL可以促进MC3T3-E1细胞增殖，并且与对照组相比，SAL还能促进矿化，增强细胞黏附能力，减少细胞死亡，提高成骨分化相关的矿化活性。

1.4 骨肿瘤

骨肿瘤是指发生于骨骼或其附属组织中的异常增生。根据生物学行为，可以分为良性骨肿瘤（如骨软骨瘤）和恶性骨肿瘤（即骨癌，例如骨肉瘤、软骨肉瘤）；另有一类继发性骨肿瘤，指由其他器官的恶性肿瘤转移至骨骼所致 ^[26-27]。在抗骨肉瘤研究中，SAL表现出良好的治疗潜力。研究表明，SAL可以通过抑制骨肉瘤细胞的增殖与侵袭能力，从而延缓肿瘤进展 ^[28]。此外，骨癌痛（BCP）是肿瘤转移最常见的并发症。研究表明，SAL治疗能够显著减轻BCP小鼠的疼痛行为。进一步的细胞实验揭示，SAL还可以有效改善Th17/Treg细胞失衡 ^[29]。

2 SAL治疗骨骼疾病的药理作用机制 2.1 促进骨形成

骨是一种矿化的结缔组织，破骨细胞和成骨细胞之间的信号传导在骨重塑和维持骨微环境稳态中起着重要作用 ^[30]。在骨重建周期中，成骨细胞通过移行至骨吸收部位，分泌富含Ⅰ型胶原的骨基质并调节基质矿化，是促进骨形成的关键阶段 ^[31-32]。SAL能够通过多途径促进骨形成，其核心在于双向调节骨代谢稳态。Fu等 ^[33]研究发现，SAL通过激活AMPK信号通路实现双向调控，促进成骨细胞增殖分化，上调COL1A1/RUNX2/OCN等成骨蛋白表达，从而改善骨病理状况。此外，另有研究证实，SAL可以提高Runx-2和p-Akt蛋白表达并能协同激活PI3K/Akt信号通路，促进前成骨细胞的分化和钙化，最终在早期成骨过程中发挥重要作用 ^[25]。Li等 ^[34]也研究证明SAL通过Wnt/β-catenin信号通路促进脂肪源性基质细胞（ADSC）的成骨分化。

2.2 抑制骨吸收

骨吸收是骨代谢过程中的重要环节，主要由破骨细胞（Osteoclasts）介导，SAL可以通过多种协同机制调节骨代谢，进而抑制骨吸收 ^[35]。这种调节作用部分是通过激活Nrf2/HO-1通路实现的，研究表明SAL可以通过刺激Nrf2/HO-1通路来减轻微重力暴露引起的骨流失，从而保护骨组织 ^[36]。同时可以调控NF-κB/MAPK信号，上调抗骨吸收因子OPG（Osteoprotegerin）表达并下调RANKL水平，抑制破骨细胞的形成和活性 ^[37]。SAL也可以进一步靶向HIF-1α/RANKL、VEGF、IL-6及ANGPTL4通路，阻断LPS诱导的骨组织缺氧与溶骨性损伤，调节成骨细胞旁分泌功能，最终抑制破骨细胞分化 ^[38]。

2.3 抑制炎症

炎症是人体生理和病理过程中的适应性变化，是机体对组织损伤和感染等有害刺激的重要防御机制。然而，过度的炎症反应反而会导致多种人体功能障碍。目前已经证实SAL的抗炎活性可以用于多种疾病治疗，如关节炎 ^[39]、肠炎 ^[40]、血管炎症 ^[41]等，其机制与SAL能够抑制NF-κB的磷酸化进而影响一系列相关信号通路有关 ^[42]。在缺氧诱导条件下由胶原蛋白诱导的关节炎模型小鼠中，张文广等 ^[43]发现，SAL能够明显抑制滑膜组织增殖及炎症细胞浸润，下调HIF-1α表达并上调Nrf2水平，还可以通过抑制PHD2/PP2A/MAPK信号通路抑制CIA小鼠炎性反应。辛玉 ^[44]研究表明，IL-1β刺激可以显著上调软骨细胞中促炎因子（IL-6、TNF-α）及炎症介质（COX-2、iNOS）的基因表达水平，并且促进蛋白合成（COX-2、iNOS、ADAMTS-5、MMP-13），抑制软骨基质关键成分（Aggrecan、COL-Ⅱ）合成。此外，IL-1β激活NF-κB信号通路，表现为p-IκBα和p-p65磷酸化水平升高。而SAL可以呈剂量依赖性地抑制上述IL-1β诱导的炎症反应、基质降解及NF-κB通路激活。Gao等 ^[45]建立了ACLT诱导的OA大鼠模型，结果表明SAL能够通过NF-κB通路调节ACLT诱导的OA大鼠的炎症和免疫反应来缓解软骨退化。因此，SAL可以通过调控NF-κB为核心的多级通路来调节炎症因子发挥治疗RA、OA等骨骼类疾病的作用。

2.4 抗氧化与抗凋亡

氧化应激是指体内活性氧（ROS）过度生成，超过抗氧防御能力，导致关节生物大分子受损，并与各种炎症反应密切相关，通过激活炎症信号通路，诱导细胞外基质降解，破坏细胞结构与功能，其在骨骼疾病中具有重要作用 ^[46]。Wang等 ^[47]使用叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的OVX氧化应激模型来研究SAL的体外影响，结果表明SAL可以抑制氧化应激以及干预半乳糖代谢和脂肪酸代谢来预防OP。冯颖童等 ^[48]发现西洋参红景天复方可以通过抑制MAPK通路活化，协同提高抗氧化能力并拮抗氧化损伤。

夏永严 ^[49]选取MG-63人成骨细胞来研究SAL如何通过bFGF、VEGF抵抗成骨细胞凋亡，发现SAL可能通过上调bFGF、VEGF表达来抵抗MG-63人成骨细胞凋亡，同时有助于改善MG-63人成骨细胞的骨化活性。此外，张申尧等 ^[50]研究了SAL通过HIF-1α介导的自噬抵抗骨细胞凋亡的作用机制，结果表明SAL在体外是通过调控HIF-1α介导的自噬从而抵抗骨细胞凋亡。赵宁等 ^[51]的研究进一步佐证了SAL的抗凋亡作用，表明它还能有效抑制多种凋亡相关蛋白表达，从而抑制细胞凋亡。同时，在研究SAL对骨肉瘤细胞体外活力、凋亡和侵袭的影响时，Huang等 ^[28]发现SAL能够通过抑制JAK2/STAT3信号通路诱导细胞凋亡。

2.5 促进血管新生

在骨骼的生长发育及修复重建过程中，血管新生与骨形成存在紧密的时空联系 ^[52]。在时间上，血管新生早于骨形成，并且血管入侵是骨形成及矿化的前提条件；在空间上，新生血管为骨组织提供必需的氧气、营养物质和内分泌激素，而且能够清除代谢废物，同时作为骨与邻近组织联系的桥梁，这种紧密联系被称为“血管-成骨耦联” ^[53]。体内研究发现，SAL可以在相对较低的浓度下有效增强这些关键血管生成因子的表达，敲低VEGF等通路，显著逆转SAL的促血管生成作用，表明SAL的促血管生成作用是通过协调骨骼环境中血管生成-成骨的耦合发挥的，涉及HIF-1α-VEGF信号传导 ^[54-55]。表 1总结了其药理作用及调节机制。

3 SAL治疗骨疾病的临床研究

目前，SAL治疗骨科疾病的研究主要处于基础阶段，其临床研究则聚焦于OP和RA。张申尧等 ^[50]在研究SAL抵抗骨细胞凋亡的作用和对绝经后OP患者的影响研究中，将纳入的绝经后OP患者随机分为对照组和试验组，对照组每日口服碳酸钙D₃片（每片含钙600 mg、维生素D 125 U），试验组在对照组基础上加服SAL煎剂20 g，每日1次，治疗3个月，测定2组患者治疗前后腰椎和股骨的BMD、血清ROS水平。研究结果发现，SAL联合给药对于治疗骨质疏松症效果明显，说明SAL可以通过抑制氧化应激反应发挥骨细胞保护作用。李琴等 ^[21]选取RA患者96例，分为对照组和观察组，对照组采用常规西医（甲氨蝶呤、双氯芬酸钠）治疗，观察组在常规西医治疗的同时予以SAL治疗，2组均治疗3个月并测定与评价相关指标、临床疗效及不良反应。结果表明，治疗后观察组临床症状与体征均轻于对照组，且不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明SAL治疗RA可以增强临床效果，减轻患者症状，改善各类指标并具有安全稳定的药物性质。

4 总结与展望

骨科疾病涉及骨骼、关节、肌肉及周围组织，可导致长期疼痛不适，进而影响日常活动，降低生活质量。SAL在防治OP、RA、骨折等骨类疾病中展现出显著潜力，其多靶点的抗炎、抗氧化、促成骨等作用为其应用奠定了坚实的理论基础。然而，目前SAL治疗骨疾病的作用机制多停留在体外、体内等基础研究，缺少大量的临床试验证明其疗效和安全性。总之，SAL在骨类疾病的治疗中具有良好前景，未来可以通过先进的深化机制研究，应用类器官模拟骨复杂结构功能，多组学整合分析等技术精准解析SAL分子靶点、信号网络及其调控骨代谢平衡的时空动态过程，推进临床研究，明确其临床有效性及安全性，评估长期效果，使SAL成为一种新兴的骨类疾病治疗药物成为现实。