2025, Vol. 42文章信息
- 马毓聪, 朱惠众, 张晨瑶, 等.
- MA Yucong, ZHU Huizhong, ZHANG Chenyao, et al.
- 血必净注射液治疗脓毒症的药效研究：动物实验系统评价/Meta分析
- Investigate the efficacy of Xuebijing Injection in the treatment of sepsis based on animal models by systematic review and Meta analysis
- 天津中医药, 2025, 42(5): 591-600
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2025, 42(5): 591-600
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2025.05.10
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文章历史
- 收稿日期: 2024-12-16
脓毒症作为病死率和长期发病率较高的疾病，一直受到危急重症领域的重点关注。2021年，国际脓毒症和脓毒症休克管理指南将脓毒症定义为细菌等病原微生物侵入机体引起宿主感染反应失调，产生器官功能损害，甚至危及生命的临床危急重症[1]。世界卫生组织早在2017年就通过了关于改善脓毒症的预防、诊断和管理的决议[2]。脓毒症的生存率虽然在近年有所提高，但是据美国重症医学会统计，每年仍有大约1 900万患者感染该病，并且大约有六分之一的患者在康复期间会产生严重的持续性损伤，具有包括器官衰竭、认知障碍以及复发感染的风险[3-4]。根据东南大学2020年发布的1项针对全中国44所医院的多中心横截面研究显示，脓毒症患者90 d的病死率为35.52%[5]。
由欧洲危重病医学会（ESICM）和美国重症医学会（SCCM）发布的脓毒症与脓毒症休克管理国际指南提出识别感染源、血流动力学管理、机械通气、优化血乳酸水平的测量和管理等建议[1]。使用抗菌药物和控制感染可以有效遏制脓毒症休克的发生[6]，常用药物为广谱抗菌药物和缩血管药物。脓毒症的血流动力学管理则包括补液和在休克时给予血管活性药物，以增加血容量来减少患者脱水风险，为临床救治争取时间[7]。尽管脓毒症指南不断更新，救治方法与时俱进，但由于多重耐药菌的出现，早期运用抗菌药仍具有过敏反应、肾衰竭、耐药性等副作用的风险[8-9]。中医药具有多成分、多靶点综合起效的特点，且安全性良好，已在临床广泛应用于脓毒症的治疗。
脓毒症在中医学领域可归属于“伤寒”“热病”“温毒”等范畴，其病理基础为“毒邪”，病因在于外界的六淫邪气聚而成毒或人体内的“痰、热、瘀”内生为毒[10-11]。在中医理论中，脓毒症的病机可以概括为热毒侵袭，正邪相搏，使得气血运行受阻，脉道不通，瘀血内结，导致元气大耗，脏腑受损，反映在人体中便会产生寒战、发热、气促心慌等临床症状[12]。血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成，具有清热解毒、祛邪扶正的功效[13]，对于治疗脓毒症此类临床危急重症，具有化瘀解毒的功效，既可以治疗由于感染所诱发的全身炎症反应综合征，也可配合治疗多器官功能失常综合征，起到保护器官的作用[14-15]。临床研究表明，血必净注射液可以通过改善凝血功能、降低炎症因子水平、改变耐药菌或泛耐药菌的耐药性等疗效达到降低患者病死率，缩短住院时间，提高临床治愈率[16-17]。药理学研究表明，血必净注射液中具有抗脓毒症的显著活性有效成分，如羟基红花黄色素A、氧化芍药苷、丹参素等，主要作用为调节免疫反应、抑制过度炎症反应和改善器官功能[18]等。
目前，已有相当数量的血必净注射液治疗脓毒症的动物实验研究发表，但缺乏对实验证据的整体分析与总结，其规范性、科学性以及方法学质量均有待评估。该研究旨在对血必净注射液治疗脓毒症的动物实验进行系统评价/Meta分析，梳理其药效，为后续研究的开展及该药的临床应用提供参考。
1 资料与方法 1.1 文献检索策略计算机检索中文数据库：中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Database）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）；英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase数据库。检索时间为建库至2024年4月20日。检索采取主题词和自由词相结合的方式，对于不能获取全文的文献，辅以检索相关期刊官网、百度学术等网站，或手工检索相关期刊等渠道获取。中文检索词包括：动物实验、脓毒症模型、血必净注射液等。英文检索词包括：Xuebijing、Xuebijing decoction、sepsis、Animal experiment等。中文检索式见开放科学OSID标识码。
1.2 纳入标准1）研究设计：国内外公开发表的采取对照设计的动物实验，文种限中、英文。2）研究对象：大鼠，不限品系、雌雄。模型为脓毒症动物模型，造模方法不限。3）干预措施：实验组给予造模成功的动物模型以血必净注射液，给药方式限制为注射，药物剂量、给药次数、疗程不限，对照组为空白对照，其他条件与实验组一致。4）结局指标：不限。
1.3 排除标准重复发表的研究仅保留数据较为完整的一篇；排除会议论文、无法获取全文的研究；排除数据不全或有严重错误的研究。
1.4 文献筛选与资料提取由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究重要的信息。将检索获得的数据库题录导入至Note Express中进行查重，2名研究者按预先设定的纳入、排除标准进行筛选，如有分歧，通过讨论或与第三方协商解决。纳入研究采取预先制定的资料提取表进行文献信息提取，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息：文献题目、第一作者、发表期刊、发表年份等；2）研究对象的基线特征和干预措施：实验动物种属、实验动物体质量、造模方法、给药途径、用药频次、疗程、用药剂量等；3）偏倚风险评价的关键要素：分配序列、盲法、试验注册、资金支持等；4）结局指标和结果测量数据。
1.5 质量评价由2名研究者对纳入文献独立进行质量评价，并交叉核对结果，采用SYRCLE动物实验偏倚风险评估量表（SYRCLE’s risk of bias tool for animal studies）[19]及ARRIVE实验报告指南2.0评估量表[20]进行文献质量评价。评估结果以“低风险”“高风险”“不确定风险”表示。
1.6 统计学分析对纳入的随机对照动物实验，使用Cochrane协作网提供的ReviewManager 5.4软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性分析，采用I2评估统计学异质性，其显著性水平设定为50%，即I2＞50%时，研究结果间的异质性较大，并采用随机效应模型进行合并；即I2≤50%时，研究结果间的统计学异质性较小，研究采用固定效应模型进行合并。统计学异质性较大的结局指标使用逐一剔除法进行敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源。在结局指标效应量方面，计数资料用比值比（OR）作为效应指标，计量资料采用加权均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为效应指标，两者均取95%可信区间（CI）。当纳入研究大于10篇时，采用漏斗图评估发表偏倚。根据药物剂量进行亚组分析，以调查可能的异质性来源。此外，采用逐个剔除法对结果进行敏感性分析。
2 结果 2.1 文献检索结果通过计算机检索获取相关文献，共获得文献650篇，利用Note Express查找重复文献285篇，阅读标题和摘要，根据纳排标准剔除文献149篇，阅读全文复筛剔除干预措施不符合、动物模型不符、数据不完整等文献183篇，最终纳入血必净注射液相关动物实验文献33篇。具体文献筛选流程见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程图 Fig. 1 Flow chart of literature screening |
最终纳入33篇随机对照动物实验文献[21-53]，共纳入实验动物1 813只，动物模型均为脓毒症模型，干预措施均为血必净注射液，使用剂量在2 ~10 mL/kg不等，实验时间在12 h到7 d不等。在动物模型方面，有24项研究使用的实验动物为SD大鼠，体质量的范围在180~400 g；有9项研究使用的实验动物为Wistar大鼠，体质量的范围在150~260 g。在造模方法方面，有1项研究使用尾静脉注射脂多糖（LPS）的造模方法，其余32项研究均使用盲肠结扎穿孔术（CLP）造模。纳入主要结局指标包括：生存率、血清白细胞介素-6（IL-6）、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血浆白细胞介素-1β（IL-1β）、谷丙转氨酶（ALT）、心肌肌钙蛋白（cTnI）、血管内皮素-1（ET-1）、肺叶湿干比（W/D）。谷草转氨酶（AST）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、白细胞介素-10（IL-10）以及肺组织炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）因纳入文献较少，未进行Meta分析，纳入研究基本信息见表 1。
在纳入的33篇文献中，有16篇文献报告随机化，但未报告随机方法[21, 23, 27, 30-34, 36-37, 41-42, 44, 48-51]，11篇文献正确报告随机方法[22, 24-25, 35, 38, 40, 43, 45-47, 52]，6篇文献未报告随机化[26, 28-29, 39, 50, 53]；11篇文献进行了基线调整，属于低偏倚风险[22, 24-27, 29-32, 47, 53]，21篇文献未报告基线调整；33篇文献均未报告分配隐藏，1篇文献可以判断未使用分配隐藏，属于高偏倚风险[21]；14篇文献可以判断实验过程中动物安置随机化，属于低偏倚风险[21, 25, 29-32, 37-38, 41, 43, 46-47, 51, 53]，2篇文献动物安置未进行随机化，属于高偏倚风险[26, 28]；在盲法实施方面，33篇文献均未报道是否对结果评价者采用盲法；3篇文献未充分报告数据，属于高偏倚风险[29, 32, 42]；33篇文献均未选择性报告结果，属于低偏倚风险。纳入文献整体偏倚风险为中偏倚风险。纳入研究的偏倚风险评估结果见图 2。
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| 图 2 偏倚风险评估 Fig. 2 Assessment of risk of bias |
12个研究报告了生存率[21-24, 26, 29-31, 36, 43, 49, 52]，共纳入572只动物，实验组286只，对照组286只。研究结果发现异质性较小（I2=14%，P=0.30），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在生存率方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[OR=2.90，95%CI（1.99，4.24），P＜0.000 01]，见图 3。
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| 图 3 生存率森林图 Fig. 3 Forest map of survival rate |
8个研究报告了血清IL-6含量[21, 24, 28, 33, 39, 41, 44, 49]，共纳入141只动物，实验组81只，对照组60只。研究结果发现异质性较大（I2=89%，P < 0.000 01）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在降低血清IL-6方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[SMD=-2.12，95%CI（-3.61，-0.62），P=0.006]，见图 4。
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| 图 4 血清IL-6森林图 Fig. 4 Forest map of serum IL-6 |
共有10项研究测定血清TNF-α含量[21, 28, 33, 39-44, 50]，共纳入168只动物，实验组84只，对照组84只。研究结果发现异质性较大（I2=84%，P < 0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，血必净注射液在降低血清TNF-α方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[SMD=-2.06，95%CI（-3.12，-1.00），P=0.0001]，见图 5。
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| 图 5 血清TNF-α森林图 Fig. 5 Forest map of serum TNF-α |
共有3项研究测定血浆IL-1β含量[27, 34, 48]，共纳入54只动物，实验组27只，对照组27只。研究结果发现异质性较小（I2=0%，P=0.91），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在降低血浆IL-1β方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-79.38，95%CI（-106.17，-52.58），P < 0.000 01]，见图 6。
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| 图 6 血浆IL-1β森林图 Fig. 6 Forest map of serum IL-1β |
4个研究报告了W/D[25, 29, 32, 37]，共纳入140只动物，实验组70只，对照组70只。研究结果发现异质性较大（I2=99%，P < 0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，血必净注射液在改善W/D方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.62，95%CI（-1.04，-0.21），P=0.003]，见图 7。
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| 图 7 W/D森林图 Fig. 7 Forest map of wet to dry ratio of lung lobes |
5个研究报告了ALT[38, 40, 45, 49, 53]，共纳入74只动物，实验组37只，对照组37只。研究结果发现异质性较大（I2=99%，P < 0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在改善ALT方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-46.13，95%CI（-81.95，-10.30），P=0.01]，见图 8。
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| 图 8 ALT森林图 Fig. 8 Forest map of ALT |
4个研究报告了cTnI[28, 34, 48, 50]，共纳入86只动物，实验组43只，对照组43只。研究结果发现异质性较大（I2=97%，P < 0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在改善cTnI方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.55，95%CI（-0.90，-0.21），P=0.002]，见图 9。
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| 图 9 cTnI森林图 Fig. 9 Forest map of cTnI |
5个研究报告了ET-1[27, 35, 42, 44, 47]，共纳入76只动物，实验组38只，对照组38只。研究结果发现异质性较大（I2=69%，P=0.01），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，血必净注射液在改善ET-1方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-1.11，95%CI（-2.09，-0.13），P=0.03]，见图 10。
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| 图 10 ET-1森林图 Fig. 10 Forest map of ET-1 |
为探讨血必净注射液在治疗脓毒症动物模型中使用剂量的影响，根据血必净注射液使用剂量进行亚组分析，分组包括血必净注射液剂量＜5 mL/kg组和血必净注射液剂量≥5 mL/kg组。结果显示，不同剂量的血必净注射液在血清IL-6、血清TNF-α和W/D方面，组间差异具有统计学意义。在血清TNF-α中低剂量组表现更优，W/D高剂量组表现更优。提示除上述指标外，血必净注射液的剂量可能不构成干扰因素，具体情况见表 2。
在研究结果中，血清IL-6、血清TNF-α、W/D、ALT、cTnI等5项结局指标发现异质性较大，因此使用逐一剔除法分别进行敏感性分析。结果显示，逐一剔除后合并结果中I2值与P值均无显著性变化，表明研究结果具有稳健性，异质性来源不确切。
ET-1指标显示异质性较大，对研究结果进行敏感性分析显示，剔除1项研究（何建卓2017）后，Meta分析结果发生显著性变化，表明研究结果具有不稳健性，见表 3。推测异质性来源可能为何建卓等[35]研究。剔除此项研究后使用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，血必净注射液在改善ET-1方面治疗效果优于空白对照组，差异具有统计学意义[MD=-1.42，95%CI（-2.00，-0.84），P < 0.000 01]，见图 11。
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| 图 11 ET-1剔除何建卓2017后森林图 Fig. 11 Forest map after ET-1 from HE Jianzhuo 2017 |
在结局指标中，生存率、血清TNF-α两项指标的纳入文献均超过10篇研究，采用漏斗图进行发表偏倚。根据漏斗图显示，血清TNF-α指标中，多数研究集中分布于漏斗图上部。以竖直虚线为中心，生存率、血清TNF-α得出的漏斗图均左右不完全对称，提示存在一定的发表偏倚风险，生存率和血清TNF-α漏斗图见开放科学OSID标识码。
4 讨论笔者研究发现，血必净注射液可有效提高生存率，降低炎症因子的含量，并有效抑制器官损伤。具体包括：1）在生存率方面，血必净注射液可提高脓毒症动物模型的生存率（P＜0.05），有相关临床证据表明，常规治疗联合血必净注射液治疗具有提高生存率的作用[54-56]。2）在炎症因子方面，与空白对照组相比，血必净注射液可有效降低动物体内IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子含量（P＜0.05）。相关体外实验提示，血必净注射液可能是通过下调脂多糖诱导MH-S细胞信号通路，达到降低炎症因子表达的效果[57-58]。3）在保护器官方面，与空白对照组相比，血必净注射液在改善W/D、ALT、cTnI、ET-1含量均具有一定疗效（P＜0.05）。体外实验也表明，血必净注射液可以通过抑制细胞焦亡，介导Janus激酶2/信号转导与转录激活子（JAK2/STAT3）等相关信号通路，实现脓毒症损伤器官保护[28, 59]。血必净注射液可上调miR-181d-5p，并抑制分泌性磷蛋白1（SPP1），以保护肺上皮细胞免受脂多糖诱导的损伤[60]。综上所述，血必净注射液对脓毒症动物的生存率、器官功能指标和炎症反应相关指标具有改善作用。
该研究从研究方法学质量、研究结果、发表偏倚等角度对血必净注射液治疗脓毒症的动物实验进行了全面系统的评价，整合了该领域的动物实验证据，形成了相对高级别的证据，为研究的下一步开展提供了参考。
文献质量评价显示，该研究纳入文献的研究设计、样本量报告、实验动物信息、统计方法、结果报告充分，因此多数被评为低风险；纳排标准、随机化、实验步骤、结果测量均存在报告不完整的情况，实验过程中的盲法设置没有进行报告，因此均评为高风险。在建议条目集的11项条目中显示，纳入文献在摘要、研究背景、研究目标、饲养场所和饲养方面、可推广性与转化方面报告较为完整，多数被评为低风险。偏倚风险评估和文献质量评价提示，纳入的部分动物实验对于动物伦理的实施不够完善，2016年之前的研究对于动物伦理实施的报告较少，在偏倚风险评估中多为高风险或中风险评价，对于研究的偏倚风险有一定影响；纳入研究对于盲法、动物模型饲养情况、单个指标测量过程中的动物模型数量等信息进行选择性报告，对于后续实验参考和结果分析易造成一定影响。除此之外，纳入文献测量的结局指标繁杂，除本研究中的结局指标以外，纳入文献对于活化部分凝血活酶时间、哌莫硝唑阳性表达、灌注血管密度、微血管流动指数等另外109个指标均有报告，但每项指标的报告文献过少，绝大多数结局指标缺乏实用性，不能够保障动物实验的研究价值。
在未来，应提高动物实验的规范性，加强动物实验的伦理注册，促进动物实验数据和实验过程的透明化，并选择合理的结局指标进行相关动物模型的药理学研究，深入探索其药理学机制。在选取指标方面，可以参考临床研究核心指标集（COS）的概念，构建动物实验相关COS，为该类研究的指标选择提供依据[61]。此外，在设计动物实验时，除重视创新性外，应当重视实验的临床价值，以临床需求为导向，避免基础研究与临床相脱节的情况，为形成完整的临床-基础证据链条提供高质量证据。
笔者研究表明，血必净注射液在脓毒症动物中表现出一定的药效，其在生存率、器官功能以及炎症反应方面均有积极影响，然而，由于研究的局限性，这一结论仍需通过更深入的研究来进一步验证。
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