阿尔茨海默病（AD），是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病，在老年人群中最为普遍，又称原发性老年痴呆^[1]。随着人口老龄化程度的加剧，AD的发病率和病死率持续上升，目前已成为中国城乡居民死亡的第五大因素^[2]。最新数据表明，到2050年，全球AD的患病率将翻3倍^[3]，这给社会带来严重的经济负担。临床上，AD患者会逐渐出现记忆力的衰退、语言功能障碍、精神行为失常等症状，严重者会丧失生活自理能力，甚至危及生命^[4]。AD的发病机制仍在不断完善探究之中，目前，较为被认可的病因假说主要有神经血管单元系统损伤假说、脑肠轴假说、炎症假说、细胞焦亡假说、淀粉样蛋白级联假说、微管相关蛋白tau（Tau）过度磷酸化假说、泛素-蛋白酶假说、铁死亡假说等^[5-8]。中医古籍将AD归属为“不慧” “痴呆”“郁证”“健忘”范畴，早在春秋时期即有对其的描述，《春秋左氏传》曰：“周子有兄而无慧，不能辨菽麦，故不可立”，杜预注：“不慧，盖世人所谓白痴”。中医学认为，该病病位在脑，与肾、脾、肝、心等脏腑功能失调密切相关，其病机表现为气血亏虚，神机失养；肾精不足，脑髓失养；痰浊上蒙，清窍被扰；瘀血阻窍，脑络不通。在治疗上，标本兼治，攻补兼施，侧重于调理脏腑，化痰活血，使神清语明，智聪恙安。

远志，以根茎入药，性辛温，味苦，归心经、肾经、肺经，主要有安神益智、开窍祛痰、交通心肾、消肿散结的功效，民间以西南远志入药为多，临床常用于失眠健忘、神志恍惚、惊悸癫痫等。现代药理研究从远志中提取了远志皂苷、远志寡糖酯、远志酮、远志多糖等多种活性成分，从分子层次揭示远志具有不同程度的多途径抗AD作用。远志始载于《神农本草经》，“主咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘”与其他药物君臣佐使组方配伍使用，往往会带来加倍的多相协同效果。在历代治疗AD相关症状的中医方剂中，远志的出现率位居前列。刘根等^[9]通过数据挖掘发现，远志为《中医方剂大辞典》的132首抗AD复方中的核心药物之一。AD的临床用方及新型中成药，例如开心散、孔圣枕中丹、远志散、七福饮、调心方、生慧汤、复方金思维等，均含有不同剂量的远志。这明确表明了远志及其复方对AD的治疗意义和临床应用价值之大。

1 远志的活性成分

现代药理学表明，远志含有皂苷类、寡糖酯类、多糖类、酮类、生物碱类等化学成分，具有显著的抗炎、神经保护、抗缺血、抗抑郁、镇静、镇痛、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤和酶抑制作用^[10]，而远志皂苷和远志寡聚糖酯、远志多糖在改善认知障碍、提高学习记忆能力的作用上尤为突出。

1.1 皂苷类

皂苷类是远志中的最主要生物活性成分，其结构类型属于五环三萜皂苷，细胞核为齐墩果酸。大多数远志皂苷化学性质不稳定，容易被诱导水解生成远志皂苷元、细叶远志皂苷、聚没食子酸、聚半乳糖皂苷元和多种糖基等。迄今为止，已经从远志属植物中分离鉴定出180多种皂苷^[11]。远志皂苷以其抗衰老、抗氧化和益智的出色药理作用，在抗AD方面扮演着尤其重要的角色，被广泛应用于AD的防治及相关的机制研究中，且取得了预期成果。

1.2 寡聚糖酯类

远志寡聚糖酯是远志的又一类重要化合物，在结构上以蔗糖为共同的母核，将葡萄糖或鼠李糖利用各种形式的糖苷键连接起来形成寡聚糖，再与有机酸反应合成酯类。寡聚糖酯广泛分布于植物中，但三糖以上是远志属植物的代表性成分。远志寡聚糖酯最初是在20世纪80年代经Hamburger等实验提取得到^[12]。到目前为止，收载于《中国药典》的远志寡聚糖酯类物质有近50种。远志寡聚糖酯作为远志药理作用发挥的重要组分，近年来研究指出，此类成分对中枢神经系统的保护效应尤为显著，具有抗AD的充分潜力。

1.3 多糖类

远志多糖是远志中具有开发价值的一种活性成分。多糖又名为多聚糖，是由10个以上的单糖经糖苷键连接而成，多糖分子量在65.2~234.0 kDa之间。有研究发现大部分远志药材的总糖量达22%以上，其中多糖占绝大部分^[13]。远志多糖具有一定的抗氧化及神经修复作用，关乎其脑保护的药理研究越来越受到关注。

1.4 酮类

酮类是远志中的重要成分之一^[14]，又称苯骈色原酮、氧杂蒽酮、双苯吡酮等，是一类具有三环芳烃系统（C6-C3-C6）结构的次生代谢产物的总称。其母核含有8个可以替换的位置，取代基已知有羟基、甲氧基和亚甲基二氧基等3类。现从远志属植物中分离并鉴定出的酮类物质有80多种^[15]。该类成分在抗肿瘤和酶抑制方面表现出很强的生物活性，此外，其发挥着促进神经再生、增强学习记忆等药理作用，具有开发新的抗AD药物的潜在应用价值。

1.5 其他

此外，远志中还存在生物碱、甾醇、简单酚酸类等多种成分。据报道，有学者从远志中分离出N-甲酰基卤、1-丁氧羰基-β-咔啉、1-乙氧羰基-β-咔啉和1-甲氧羰基-β-卟啉等多种生物碱，但此类成分对中枢神经系统的药理作用很低^[10]。

2 远志及其活性成分防治AD的作用机制 2.1 调控β-淀粉样蛋白，减少神经毒性

β-淀粉样蛋白（Aβ）是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶先后剪切产生的一种多肽。在AD过程中，Aβ单体逐渐聚集合成具有神经毒性的Aβ寡聚体，甚者沉积为老年斑，进而导致细胞元损伤和神经递质丧失等一系列病理改变，最终出现认知功能障碍^[16]。任何一种Aβ亚型都具有聚集倾向会引起细胞毒性，其中以Aβ40和Aβ42更易在脑内沉积、神经毒性作用更强。脑内Aβ水平异常升高是AD发生发展的标志性环节。许多研究表明，远志在利用Aβ生成代谢以阻断AD疾病进程上具有显著的实用价值。Zeng等^[17]认为远志多糖有减弱Aβ42生成和聚合的作用，从而保护神经细胞免受毒性损伤，是防治AD的一个有效的新靶点。王哲等^[18]对6月龄APP/PS1转基因小鼠连续8周给予远志皂苷腹腔注射，结果发现经远志皂苷处理后小鼠海马区Aβ42水平明显下调，学习记忆能力得到提升，这一作用机制与APP的γ分泌酶代谢途径受阻、Aβ生成减少密切相关。综上，远志多种活性成分能有效调控Aβ在AD过程的关键病理毒性机理，以此为靶点进行深入探讨，预期为AD临床治疗提供重要方案。

2.2 保护tau蛋白，抑制磷酸化

Tau蛋白是一类重要的微管相关蛋白，主要分布于神经元轴突，在维持神经元细胞骨架稳定、保护微管结构、支持囊泡运输上起到至关重要的作用。而磷酸化的tau蛋白，即p-tau蛋白，则参与神经原纤维缠结（NTF）和神经元变性，导致中枢系统功能退化，是AD的主要致病因素之一^[19]。NTF的形成受多个磷酸化位点把控。这些位点磷酸化，促进tau蛋白与微管结合界面的构型改变，引发神经元微管大规模破坏。有研究证实了远志皂苷可以降低tau蛋白的多个丝氨酸位点（Ser）磷酸化水平，如Ser231、Ser214、Ser396等，保护神经结构功能正常^[18]。徐柯乐等^[20]采用海马注射Aβ1-40建立AD大鼠模型，并用不同剂量远志皂苷进行干预治疗，发现远志皂苷对总tau蛋白和tau磷酸化有一定的抑制作用，且呈剂量依赖性，而这一效果是通过减少蛋白激酶A（PKA）表达，增强蛋白磷酸酶2A（PP2A）水平，中断神经元中tau蛋白Ser396位点的过度磷酸化实现的。陈玉静等^[21]发现远志皂苷能调节AD大鼠模型蛋白激酶和磷酸酯酶之间的平衡失调，抑制蛋白激酶表达的同时促进磷酸酯酶活化，从而阻止tau蛋白磷酸化进程，发挥抗AD作用。此外一项研究证明远志酮可以阻遏tau蛋白异常聚集，具有强大的神经保护活性，控制AD疾病中的神经元病理改变并挽救细胞死亡^[22]。以上研究为了解远志通过对tau蛋白起作用而发挥的抗AD效应提供了详细的见解，有助于进一步阐明病体体内抗AD病理机制，并有效将远志应用于AD的临床治疗。

2.3 修复血脑屏障，改善通透性

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是存在于脑组织和血液之间的一个物理性屏障，可以将中枢神经系统与外周进行隔离，限制分子跨BBB转运，以维持中枢神经系统稳态。BBB的结构和功能改变与AD的发生有着千丝万缕的联系^[23]。BBB上晚期糖基化终末产物受体（RAGE）/ 低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）受体等转运系统以及以BBB为关键组分的神经血管单元（NVU）系统功能失常或减弱，被认为是致使中枢微生态失衡、导致AD发生的重要因素，是近年研究的热点^[24]。并且，有研究报道基质金属蛋白酶9（MMP-9）一方面可通过降解基底膜及紧密连接等成分成为破坏BBB的一大元凶，另一方面能负面影响Aβ跨BBB转运清除，引发或加剧AD疾病进展^[25-26]。Lu等^[27]体外实验验证得到远志皂苷可以明显下调神经细胞的MMP-9分泌水平，抑制神经毒性。意味着一种新的缓解AD神经破坏方面的治疗策略的可行性。此外，余河汉等^[28]实验结果显示，远志皂苷可以影响BBB转运体，上调LRP和下调RAGE的表达，从而加快Aβ从脑组织进入到外周血液的转运及清除，以保护中枢神经系统，改善认知障碍，充分证实了远志在防治AD上具有不可忽视的作用。

2.4 影响肠道菌群，调节“脑肠轴”

脑-肠道-肠道微生物轴（“脑肠轴”）是一个相互作用的双向通信通路，肠道菌群通过自上而下和自下而上的调节使神经系统与胃肠系统之间产生双向信息交流，影响大脑的功能和行为^[8]。肠道菌群调控“脑肠轴”靶点和途径多样，包括神经递质等神经活性代谢产物途径，短链脂肪酸及其他微生物代谢产物途径，细胞因子等免疫途径，迷走神经、肠神经系统等神经途径，此外还有下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴神经内分泌途径。报道称，肠道菌群的改变是引起AD等神经系统疾病的重要原因之一，与健康个体相比，AD患者粪便样本中有害菌群数目明显增加^[29]。而远志可以修饰肠道菌群结构、重塑肠道稳态，聚焦“脑肠轴”，可能为AD的治疗带来新的突破。Chen等^[30]验证得到，远志寡聚糖酯可以明显改善肠道菌群的多样性，使失调的肠屏障功能得到恢复，以改善HPA轴，调节5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质，通过循环系统和迷走神经影响中枢神经系统的功能。另外，Zeng等^[31]经实验发现，远志皂苷在增强有益细菌的同时会抑制小鼠肠道中潜在的有害细菌，从而有效调节肠道生态系统，减缓小鼠模型的神经功能缺损，改善小鼠的空间记忆能力。以上可知，肠道菌群可能成为AD的前哨提示或治疗靶标，而远志以肠道菌群为切入点治疗AD的效果被现代药理学所证实，是AD的防治一个新的发展方向。

2.5 抑制细胞焦亡，减轻炎症反应

细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，通过诱发炎症联级反应和破坏细胞膜完整性进而导致细胞的肿胀、破裂及死亡，近年来许多学者发现它在AD的发病过程中扮演着重要角色^[32]，而调控细胞焦亡相关机制，比如聚焦炎症小体激活的上游信号、调控NOD样受体蛋白3（NLRP3）的表达、阻止炎症小体的组装、限制半胱氨酸蛋白酶（Caspase）的激活、抑制GasderminD（GSDMD）的水解以及中断下游促炎分子的成熟和分泌等，成为了阻断AD发生的新思路^[33]。远志及其一些有效成分在一定程度上可以抑制细胞焦亡，延缓AD的疾病进程。孟恬等^[34]建立AD模型，检测发现经西南远志给药后的小鼠海马组织中GSDMD-N以及caspase1（p20）的相对蛋白均明显下降，揭示远志可以限制细胞焦亡的发展过程。远志皂苷作为远志的天然提取物，具有抗氧化，抗衰老和抗炎特性，并且能够穿过BBB，抑制NLRP3的活化，减少白细胞介素-1β（IL-1β）的释放^[35]。Qiu等^[36]研究发现远志皂苷能上调Src同源2蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）的表达从而抑制NLRP3的激活，减轻神经炎症反应。Fan等^[37]经实验证明了远志皂苷可明显减少焦亡因子NLRP3、半胱氨酸蛋白酶-1前体（Pro-caspase-1）、Caspase-1、白细胞介素-1β前体（Pro-IL-1β）、IL-1β的表达和活化。远志以细胞焦亡为基点抗AD方面的潜在能力有待进一步挖掘。

2.6 调节铁代谢，抑制铁死亡

铁死亡（ferroptosis）是一种由亚铁离子诱导的，以铁代谢紊乱、脂质过氧化和谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭为主要机制的新型程序性细胞死亡形式，越来越多报道表明它是AD发生发展过程中的关键因素^[38]。其中溶质载体家族7成员11（SLC7A11）是最早发现的一种铁死亡的负调控因子，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）承担还原脂质过氧化的重任，是抑制铁死亡的核心成分，而酶酰基辅酶A合成酶长链4（Acly-CoA synthetase long chain family4，ACSL4）是铁死亡的正向指示蛋白，可以催化过氧化反应，诱导神经细胞铁死亡。大脑中的铁水平会随着神经退行的渐进而增加，探索发现AD患者脑内确实存在着铁沉积、铁稳态破坏等典型病理特征^[39]。多项研究认为远志的活性成分远志皂苷可有效阻断神经元铁死亡信号通路，发挥抗AD作用^[40-41]。李从婷等^[42]实验发现细叶远志皂苷能改善AD小鼠学习记忆能力衰退和神经突触损伤，此外测得AD小鼠脑内铁死亡相关蛋白SLC7A11和GPX4含量减少，ACSL4水平则上调，在给予细叶远志皂苷给药干预后，显著逆转了上述蛋白表达情况，阻止铁死亡的发生。邱招辉等^[43]构建erastin诱导的PC12铁死亡细胞模型，发现远志皂苷能提高细胞清除氧自由基能力、升高GPX4等相关蛋白表达以及下调细胞内Fe²⁺水平，从而有效抑制铁死亡，起到保护神经细胞的作用。总之，纠正AD患者铁代谢，可能是未来AD治疗的一个新方向，而远志的活性成分通过该通路以达到抗AD的效果具有一定的科学证据。

2.7 调节泛素-蛋白酶体系统，修复胞内稳态

泛素-蛋白酶体系统（UPS），是一种常见的翻译后调控机制，经泛素、泛素催化酶、去泛素化酶、蛋白酶体等共同作用，有效标记和清除神经元中受损或错误折叠的蛋白质，从而确保神经元功能的正常发挥^[44]。在UPS的泛素标记目的蛋白反应和随后蛋白酶体系统对标记蛋白的降解这两大基本环节中，任何因素的失控，都会导致功能障碍。作为参与UPS的泛素催化酶，泛素连接酶E3（E3）种类和数量最多，机制最为复杂，它在调控多种UPS相关蛋白上起到关键作用^[45]。研究发现，UPS功能障碍会导致脑内Aβ沉积、tau蛋白磷酸化等，诱发AD，而AD病理进程的加重，会进一步致使UPS受损，二者之间存在正反馈恶性循环^[46]。孙小华等^[47]实验发现远志能明显增加AD大鼠海马内相关蛋白如泛素（Ub）、神经细胞胞浆蛋白9.5（PGP9.5）含量，调节其海马内经AD毒性导致的UPS的紊乱，这证明了远志通过改善UPS治疗AD的巨大潜力。此外，Chen等^[48]结论显示远志皂苷有调节UPS以滋养神经细胞、提高大脑认知水平的作用。陈勤等^[49]用远志皂苷对Aβ1-40诱导的AD大鼠及PC12细胞进行干预治疗，发现远志皂苷能增强泛素蛋白识别结合异常蛋白的能力，提升E3表达水平与蛋白酶体活力，从而激活UPS功能、清除异常沉积的代谢废物，发挥抗AD作用。以上提示以远志为药物选择结合UPS途径可以作为AD后续研究需要努力的方向。远志及活性成分防治AD的作用途径与相关靶点见表 1。

3 远志复方防治AD的作用机制

远志作为抗AD代表药物，在临床应用中常与他药配伍使用以充分发挥药效、全面适应复杂病情。从相须相使理论而言，远志常与石菖蒲、茯苓、酸枣仁等合用增强宁心益智之效；从气血理论而言，远志与人参、党参、白术、当归等药配伍，生气补血，元神得养；此外，远志还与地黄、鹿角胶、五味子等滋阴补肾类中药同用以填髓充脑；与清热、化痰、散瘀类中药合用，邪去则清窍不扰，神明得安。历代医家在长期防治痴呆的理论总结和临床实践中，积累了许多以远志为中药组成部分的经典方、自拟经验方以及中成药新药。

3.1 开心散

开心散，出自唐代孙思邈所著《备急千金要方》，曰：“开心散主好忘方：远志、人参各四分，茯苓二两，菖蒲一两。右四味治，下筛，饮服方寸匕，日三。”茯苓宁心健脾，菖蒲豁痰开窍，远志交通心肾，人参开心益智，四味药同用，有益智安神、益气养血、定志宁心、开窍利湿等功效，是治疗痴呆的代表方。艾鸿涛^[50]临床以开心散为主方，在针对记忆力减弱等相关症状的治疗上，取得满意的疗效。韩丽君等^[51]通过对AD模型小鼠进行给药治疗，结果表明，开心散含药血清可以减轻小鼠学习记忆功能损伤程度，降低血脑屏障破坏水平。Cao等^[52]研究发现，开心散能有效抑制小鼠海马神经元铁死亡，发挥神经保护作用，改善空间学习记忆能力。

3.2 孔圣枕中丹

《备急千金要方》另有孔圣枕中丹一方，孙思邈言：此方“龟甲、龙骨、菖蒲、远志，上四味等分治，下筛，酒服方寸匕，日三。常服令人大聪。”全方将滋阴降火与重镇安神的药物巧妙结合，远志宣泄通达，更能开窍舒心，从而达到宁神益智的效果，是临床治疗痴呆的常用方。康震等^[53]以孔圣枕中丹为主方，辨证治疗老年痴呆，大部分患者主要症状基本消失，总有效率达95%。Zhao等^[54]通过实验研究证实了孔圣枕中丹以多组分、多靶点和多途径的方式表现出抗AD作用。侯志涛等^[55]经数据挖掘发现，孔圣枕中丹可以通过血脑屏障、肠道菌群等相关机制协同作用以改善认知功能。另外，实验结果显示孔圣枕中丹可以通过抑制Aβ蛋白沉积诱发慢性炎症介导的NLRP3/Caspase-1神经细胞焦亡通路发挥药理作用，缓解认知障碍^[56]。

3.3 远志散

远志散，方源宋代《政和圣济总录》，曰：“治健忘，补心气，强力益志。远志散方：远志、黄连各二两，白茯苓二两半，菖蒲三两，人参一两半”。全方在开心散的基础上加一味黄连，用到大量益智醒脑之远志，集涤痰开窍、益气清心、安神定志药物于一体，共奏神机复用之功，是治疗老年痴呆的经典方剂。历代医家以此方治健忘、认知障碍等相关症状，疗效显著。郝彦伟等^[57]研究表明远志散能明显上调脑肠肽Ghrelin的表达，干预AD的发展，缓解大脑认知障碍。李佳欣等^[58]实验发现，远志散可有效调控UPS途径中的Ub、26s蛋白酶体（26s proteasome，26s PS）、E3泛素连接酶UBE3A（ubiquitin protein ligase E3A）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）等重要靶点，改善SAMP8小鼠的学习记忆能力。Li等^[59]基于UPS视角，进一步证实了远志散通过增强UPS关键酶26s PS的活性，抑制磷酸化Tau蛋白的聚集，达到治疗AD的效果。

3.4 还少丹

还少丹，最早在宋代《洪氏集验方》中出现，全方“干山药、牛膝、山茱萸、白茯苓、五味子、肉苁蓉、石菖蒲、巴戟、远志、杜仲上捣罗为末，炼蜜，入枣肉为丸，如梧桐子大”，方中尤以远志开心通肾，诸药相配平调水火，行益气填精、健脾补肾、养心安神之妙用，是临床治痴呆常用方^[60]。国医大师郭子光嘱一痴呆患者服还少丹数月后，患者“能少量回忆往事，糊涂状态稳定”^[61]。苏运芳等^[62]利用网络药理学和动物实验证明了还少丹可以抑制海马组织tau蛋白过度磷酸化，改善AD小鼠的脑内病理损伤及认知水平，达到抗AD的效果。陈颖等^[63]研究发现还少丹基于肠道微生物平衡，提高拟杆菌门、梭状芽孢杆菌属等有益菌肠道菌丰度，降低变形菌门、嗜血杆菌属、艾森伯格菌属丰度，从而间接或直接作用于中枢神经系统，有效提高患者认知能力。

3.5 人参养荣汤

人参养荣汤，源于宋代《太平惠民和剂局方》，载：“白芍药三两，当归、陈皮、黄芪、桂心、人参、白术、甘草，各一两；熟地黄、五味子、茯苓，各七钱半；远志半两。上锉散。每服四钱，水一盏半。”全方以气血双补之品配伍远志等养心益智之药，以扶正为先，服后心窍得安，神明得用，是治老年痴呆良方。曹利民^[64]临床以人参养荣汤治疗老年痴呆患者45例，三月后患者诸症渐善，获得了满意的疗效。吕馨等^[65]通过D-半乳糖联合AlCl3造AD小鼠模型，实验验证得到人参养荣汤可以减轻海马组织病理损伤，改善AD小鼠的空间学习记忆能力，延缓AD发展进程。另有研究报道，人参养荣汤功效的发挥很大程度上与肠道微生物丰度、分布及组成结构有关^[66]。

3.6 地黄饮子

地黄饮子，出自宋代《政和圣济总录》，载：“熟干地黄、巴戟天、山茱萸、肉苁蓉、附子、石斛、五味子、官桂、白茯苓各一两，麦门冬、焙远志、菖蒲各半两，上一十二味，锉如麻豆，每服三钱匕，水一盏。”全方用药标本兼顾，上下同治，阴阳并补，以远志交通心肾、化痰散结为佐药，共达开窍宁心、安神定志之功效，临床治呆常用。国医大师张琪^[67]运用地黄饮子对症治疗老年痴呆，患者停药随访，状态稳定，皆有佳效。陈秀艳等^[68]研究发现地黄饮子处理后AD大鼠脑Ub、UCH-L1、泛素活化酶E1（E1）及20S蛋白酶体蛋白明显增多，揭示地黄饮子依赖于泛素蛋白酶体系统降功能的修复以干预AD。此外，有研究报道地黄饮子还能通过调控tau蛋白磷酸化、脑肠轴等途径发挥防治AD效用^[69-70]。

3.7 七福饮

七福饮最早在明代《景岳全书》有所记载：“人参随宜，熟地随宜，当归二三钱，炒白术一钱半，炙甘草一钱。水二盅，煎七分，食远温服……七福饮：气血俱虚，而心脾为甚者。即前方加枣仁二钱，远志三、五分”。全方以大补五脏气血之品合用开窍化痰之远志、养心安神之枣仁，张景岳称其治痴呆证“最稳最妙”。贾海龙^[71]以七福饮为核心方剂对30例老年痴呆患者进行临床治疗，患者服药后均有明显好转。袁薪蕙^[72]等通过大量古籍数据挖掘，为七福饮治疗痴呆病证的合理性提供了数据支持。Wang等^[73]对临床697例患者进行meta分析，发现七福饮特别适用于AD的干预和治疗。此外，有研究发现七福饮可以在调控肠道菌群多样性和主要活性酶功能的基础上，提高APP/PS1小鼠的认知水平^[74]。

3.8 生慧汤

生慧汤，出自清代《临证医案伤寒辨证录·健忘门》，曰：“生慧汤。熟地一两，山茱萸四钱，远志二钱，生枣仁五钱，柏子仁五钱，茯神三钱，人参三钱，菖蒲五分，白芥子二钱。水煎服。连服一月，自然不忘矣”。全方心肾双补，肾水不涸，则上济于心而生液，合用远志交通心肾，上下相资，实救善忘，是治疗痴呆圣药。王平教授^[75]以生慧汤急下诊治了大量老年痴呆患者，直中病位，皆取得良好疗效。龙清华等^[76]实验探讨发现生慧汤可以靶向平衡肠道中与神经递质密切联系的菌群，如乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、DA、5-HA和γ－氨基丁酸（γ-aminobuty acid，γ-GABA），保证肠道菌群生态多样性，改善痴呆小鼠神经发生，减轻认知障碍。文纯等^[77]通过检测海马内APP代谢产物sAPPα及Aβ蛋白表达，提示生慧汤抑制脑内Aβ沉积途径以缓解AD小鼠学习记忆缺陷。

3.9 益智治呆方

益智治呆方，是国医大师沈宝藩教授依据临床经验创立的治疗老年痴呆良方，由远志、鹿角胶、山茱萸、益智仁、熟地黄、黄芪、石菖蒲、当归、川芎、郁金、酒大黄等多味药材组成，全方从“虚、瘀、痰”论治，远志可祛痰，与其他药物配伍，共奏活血通络、补肾化痰、培元填精之功，切中AD的病机^[78]。目前已被广泛应用于AD近30年，临床常获良效。渠乐等^[79]选取老年痴呆患者40例，长期观察临床效果评定益智治呆方治疗后患者沉默寡言、健忘迟钝、思维倦乏、智力障碍等症状极大减轻，证实益智治呆方对提升认知功能，延缓AD病情发展具有举足轻重的作用。多项体内外实验研究提示，益智治呆方可以通过减少脑内Aβ水平，抑制Aβ沉积，直接切断神经毒性的诱发，保护中枢神经细胞免受损伤，提高大脑认知水平^[80-81]。

3.10 调心方

调心方，是现代名医林水淼教授自拟的治痴经验方，方由远志、党参、龙骨、石菖蒲、桂枝、白芍及甘草7味中药组成，“调心以治气，调气以养神”，全方具有益气通阳、理气舒郁、养心开窍之功，远志在方中为佐，助君药增慧益智。在AD出现学习记忆功能减退初期，即给予调心方干预，在一定程度上能预防AD向中晚期发展的趋势^[82]。杨兴才^[83]临床应用调心方治疗老年痴呆，效果明显，有效率高达83.9%。进一步实验发现调心方防治AD的功效与调节体内不同APP的异构体比例以减少Aβ生成有密切联系^[84]。刘学源等^[85]构建AD大鼠模型，结果表明调心方能显著改善大鼠空间学习记忆能力，减少脑皮质和海马区APP751/770mRNA的表达，下调脑内Aβ1-40含量，并且通过调控糖原合成酶激酶-3β/酪氨酸蛋白激酶-K（GSK-3β/TPK-K）抑制异常磷酸化Tau蛋白（AT8）的形成。

3.11 参枝苓口服液

参枝苓口服液，是林水森教授基于调心方前身研发创制的一种治疗老年痴呆的复方新药，由远志、党参、桂枝、菖蒲、白芍、茯苓、甘草、干姜、牡蛎、龙骨等10味药组成，全方用大量补益药，兼顾远志宁心安神祛痰，加以温脉化气潜阳之品，以补为本而疗痴。作为国家食品药品监督管理局首个获批用于AD早期治疗的新型中成药，参枝苓口服液临床应用价值优越。Pan等^[86]对AD患者在予以参枝苓口服液治疗后发现，大部分患者的认知状态、思维以及肢体协调能力得到明显改善，提出参枝苓口服液是控制AD症状的适用选择。另外，有研究发现参枝苓口服液缓解AD病理变化的作用是主要通过抑制Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化实现的^[87]。

3.12 复方金思维

复方金思维，是田金洲教授研究团队经王永炎院士指导研制开发的一种中成药专利制剂，由远志、石菖蒲、人参、肉苁蓉、茯苓、地黄、郁金、丹参等药物组成，方中远志补肾益智，与多种滋阴补气宁心之品共用，有安神增慧强识之效，被国际痴呆预防大会推荐为治疗AD的创新用药。朱爱华等^[88]筛选75例可疑AD患者，临床以复方金思维进行治疗并随访发现，复方金思维不仅能短期即时改善记忆力状态，1年后仍有效果。Zhi等^[89]经网络药理学探索和体内外实验证实复方金思维可以提高脑组织LRP1水平、降低RAGE以及APP、β/γ分泌酶的表达，减少脑内Aβ1-42含量，保护神经活性，从而增强AD小鼠认知功能，延缓记忆力下降。

3.13 寿尔智胶囊

寿尔智胶囊，是国医大师涂晋文教授基于多年临床经验组方研制的一种治疗痴呆的现代中成药制剂，由远志、川芎、石菖蒲、黄芪、龟板、淫羊藿、何首乌、熟地、丹参、山茱萸等中药组成，远志入肾经，“专于强忘益精”，合用多味肾经药物，使肾气得以充沛，神志得以安定，全方共奏补肾健脑，填精益髓，活血祛痰之妙用。涂晋文教授以寿尔智胶囊干预辨证治疗AD，往往取得佳效。寿尔智胶囊现已在老年痴呆相关疾病中被临床推广使用。周玉涛等^[90]体内实验验证得到寿尔智胶囊确能抑制AD模型大鼠脑内Aβ25-35的沉积，减轻海马神经元结构的毒性损伤和丢失，改善大鼠学习和记忆能力。远志复方防治AD的作用途径与相关靶点见表 2。

4 小结

阿尔茨海默病是老年人多发的慢性神经退行性疾病，发病机制复杂，发病率和死亡率高。现常被用来治疗AD的药物，主要包括胆碱酯酶抑制剂与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂这两类^[91]，但临床尚未有完全阻止AD进程及可靠逆转认知缺损的方法。中医药作为我国的传统医学，流传至今已有两千多年的历史，被广泛应用于各种疾病中。中医药基于整体观念，在阿尔茨海默病的治疗上具有多靶点、多途径、副作用小的优势。随着中医药疗效的逐步认识和用药安全性的提升，中西医联合治疗，已经成为AD防治的研究热点。远志用药历史悠久，在治疗阿尔茨海默病的药用价值上有很大的潜在开发性，而以远志为主要成分的复方方剂在一定程度上会产生更全面的效果，能够更优化、更有效地针对阿尔茨海默病进行治疗。本文从Aβ沉积、tau蛋白磷酸化、血脑屏障、肠道菌群、细胞焦亡、铁死亡、泛素-蛋白酶体系统等多个角度出发，探讨了远志及其复方抗AD的作用机制，为远志治疗AD的临床应用提供了思路。