2025, Vol. 44文章信息
- 魏爽, 王蕊, 李欣宇, 王玉明, 李遇伯
- WEI Shuang, WANG Rui, LI Xinyu, WANG Yuming, LI Yubo
- 类风湿关节炎中的免疫与代谢研究及中医药治疗进展
- Advancements in research regarding immunity, metabolism and the utilization of traditional Chinese medicine as an intervention in the treatment of rheumatoid arthritis
- 天津中医药大学学报, 2025, 44(4): 358-365
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2025, 44(4): 358-365
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2025.04.11
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文章历史
收稿日期: 2024-12-22
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其主要特征是反复出现的全身性关节炎症。临床上患者多表现为腱鞘和关节滑膜发炎，导致炎性组织生长，最终引起关节肿胀、软骨和骨骼受损[1]。这类疾病以持续的关节炎症和损伤为特征，由增殖的滑膜组织成纤维细胞以及中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞转运至滑膜中[2]。中国目前约有500万RA患者，他们的生活质量严重下降，给家庭和社会带来沉重负担[3]。与此同时，中国的RA患者人数众多，病情严重者居多，发病率较高且呈年轻化趋势[4]。情况严重时，RA可能导致永久性关节损伤或残疾。RA中存在的慢性炎症和病理疾病可能会引发心血管疾病，例如缺血性心脏病和非缺血性心脏病等。除了肺和心脏，RA也可能影响其他器官，如皮肤和眼睛[5]。目前，临床上对于RA的治疗主要选择化学药物，如非甾体抗炎药、抗风湿病药物、糖皮质激素和生物制剂等，但其价格昂贵、疗效欠佳且伴有严重的不良反应[6]。
免疫代谢是介于免疫学与代谢学之间的一个新兴研究领域，主要研究免疫细胞功能与细胞内能量代谢途径的关系及其在疾病中的调控作用[7]。免疫细胞具有高度可塑性，在炎性环境中可以响应不同的代谢需求[8]。有证据表明，免疫与代谢调节有关，而表观遗传和代谢调节涉及许多中枢细胞代谢途径，如糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）等[9]。而糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢参与了RA的发病治疗，是免疫代谢过程中较为重要的代谢途径。在RA发展过程中，免疫细胞群中的T细胞免疫耐受性遭到破坏，而T细胞分化缺陷与线粒体及溶酶体异常有关。在RA患者患病初期，初始T细胞无法产生记忆T细胞而转变为高度增殖的促炎细胞，继而影响RA进程[10]。RA的致病因素较多且复杂，通过梳理免疫与代谢之间的关系，从免疫细胞、免疫物质代谢、免疫代谢途径及通路等综述RA的发病机制，同时涉及中医药防治RA这一角度，以期为治疗RA提供新途径。
1 RA中的免疫细胞代谢免疫系统由免疫器官、免疫分子和免疫细胞组成，而免疫细胞包含T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，这些免疫细胞在RA的发病过程中发挥不同作用[11]。
1.1 RA中T淋巴细胞介导的免疫反应源于骨髓的T淋巴细胞在胸腺发育分化为CD4和CD8双阳性T细胞，继而发育成熟分布于全身各免疫器官和组织中发挥免疫能力。在RA的发展过程中，T细胞在继发性淋巴组织中进行自身反应性扩增，导致免疫耐受性受损。活化的CD4+T细胞会引发多种免疫反应，而幼稚CD4+T细胞的特征包括糖酵解受阻、低三磷酸腺苷（ATP）水平以及葡萄糖向磷酸戊糖途径的增强分化。这些T细胞由于消耗高水平的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和细胞内活性氧，会过度增殖并获得促炎功能，从而影响RA发展[12]。除此之外，调节性T细胞（Treg）可以促进辅助性T细胞17（Th17）细胞反应，且Treg出现不稳定随后会转化为致病效应T细胞，产生促炎细胞因子，加重自身免疫性炎症[13]，并且促炎环境会干扰Treg介导的抑制同时诱导其可塑性[14]。
1.2 RA中B淋巴细胞介导的免疫反应骨髓中的造血干细胞分化发育为B淋巴细胞，受抗原刺激后，分化增殖为浆细胞，继而发挥体液免疫功能。RA患者分为活动性和非活动性疾病，而有活动性疾病的RA患者与其他患者比较，B淋巴细胞数量减少，产生白细胞介素-10的B淋巴细胞抑制CD4+T细胞增殖与细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这可能会导致炎症进一步加重[15]。B淋巴细胞是体液免疫反应的效应物，免疫学中RA有两大抗体，主要是类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）[16]。ACPA是RA的特征性抗体。B淋巴细胞在这方面发挥重要作用，活化后分化为浆细胞进而产生自身反应性抗体。例如，对小鼠进行模拟自身免疫性关节炎实验时，缺乏B淋巴细胞会导致蛋白多糖免疫而关节炎发育受损[17]。B淋巴细胞除了能够产生自身抗体外，还具有其他功能，包括抗原呈递和激活T淋巴细胞、促进分子表达和细胞因子产生[18]。
1.3 RA中巨噬细胞介导的免疫反应巨噬细胞是先天免疫系统细胞，种类多样，通常在发育、组织修复、体内平衡和免疫方面发挥作用[19]。巨噬细胞是一种免疫细胞群，具有异质性和可塑性。细胞的异质性决定了其功能，通常分为M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞产生促炎细胞因子，促进炎症反应并激活内皮细胞，诱导其他免疫细胞参与炎症组织。而M2型巨噬细胞具有抗炎功能，能够吞噬凋亡细胞并释放抗炎介质[20]。M1型巨噬细胞通过糖酵解循环和磷酸戊糖途径产生能量、减少耗氧量，并破坏三羧酸循环，使代谢物柠檬酸盐、琥珀酸盐和衣康酸盐发挥调节作用；而M2型巨噬细胞依赖OXPHOS，且三羧酸循环完整[21]。从抗炎表型到促炎表型的巨噬细胞转变至少可以部分介导从脂肪酸氧化到糖酵解的代谢重编程[22]。在RA的关节炎症情况下，常驻巨噬细胞亚群可以在滑膜中产生屏障来抑制炎症产生，而滑膜腔中单核细胞来源的巨噬细胞则可以促进关节炎症[23]。
1.4 RA中中性粒细胞介导的免疫反应中性粒细胞在免疫防御中发挥核心作用，其属于先天免疫吞噬细胞，主要作用包括病原体清除、免疫调节和疾病病理学[24]。中性粒细胞通过糖酵解和磷酸戊糖途径代谢葡萄糖，利用葡萄糖作为主要燃料并产生乳酸作为糖酵解的最终产物[25]。在炎症反应中，中性粒细胞直接或间接发挥作用，释放颗粒蛋白参与慢性炎症并诱导组织损伤，也可以与其他免疫细胞相互作用，适应免疫微环境[26]。中性粒细胞也可以释放白细胞介素-10，这是一种抗炎和免疫抑制细胞因子，其表达量高低可以影响RA炎性发展[27]。
1.5 RA中成纤维细胞样滑膜细胞介导的免疫反应滑膜由含有吞噬功能相关的A型细胞和具有分泌性成纤维细胞样功能的B型细胞组成，产生透明质酸和润滑素[28]。在RA的环境中，促炎因子或炎性信号可以刺激激活成纤维细胞样滑膜细胞（FLS），滑膜细胞异常增殖且释放大量促炎介质，而促炎介质又可以影响FLS，进而加重滑膜炎症[29]。FLS增生使类风湿滑膜细胞数量大量增加，是免疫细胞活性和关节破坏之间的关键环节[30]。而血管内皮生长因子（VEGF）也是RA关节血管生成的重要介质，VEGF分泌可以激活FLS，增加血管生成和增生，导致RA进一步发展[31]。
2 RA中免疫与代谢的关系大量研究表明，糖酵解可以作为自身免疫疾病的治疗靶点，葡萄糖的糖酵解通量增加可以支持炎症[32-34]。除糖代谢之外，脂质代谢和氨基酸代谢也是RA进展过程中较为重要的代谢途径[35]。
2.1 糖酵解关键限速酶对免疫细胞的影响葡萄糖参与糖酵解反应，且糖酵解是糖代谢过程中的一个重要过程，在RA的发病机制中发挥重要作用。己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）和丙酮酸激酶（PK）3种关键限速酶决定了糖酵解的速率。通过调节葡萄糖代谢，糖酵解限速酶成为RA发病机制的关键调节因子[36]。
2.1.1 HKHK是糖酵解途径的第1个限速酶。通过色谱法分离来自哺乳动物组织的提取物，分离HK的4种不同同工酶，即HK-1、HK-Ⅱ、HK-Ⅲ和HK-Ⅳ，不同的酶在特定的组织中占据主导地位[37]。除此之外，HK发现了第5个基因HKDC1，此基因可以磷酸化葡萄糖，将磷酸化后的葡萄糖引入细胞代谢之中[38-39]。HK-Ⅱ是一个潜在的代谢靶点，不仅可以在肿瘤中过表达，而且强化后在RA中的FLS显著升高，影响炎症发展、血管生成、侵袭和细胞存活[40]。
2.1.2 PFK-1/果糖-2，6-双磷酸酶3（PFKFB3）PFK-1是糖酵解途径中的一个关键酶。PFKFB3可以调节FLS介导的RA滑膜炎症，是一种可以控制糖酵解速率的双功能酶。在RA患者的滑膜组织中，PFKFB3含量增加，抑制PFKFB3可以减少FLS等促炎细胞因子的增殖和侵袭[41]。炎症通过核转录因子-κB（NF-κB）等诱导PFKFB3抑制糖酵解。
2.1.3 丙酮酸激酶M2（PKM2）PKM2是糖酵解的另一种关键酶。在RA患者中，FLS中的PKM2表达增加，在活化的CD4+T细胞中增加，影响Th17和辅助性T细胞1（Th1）细胞分化，促进糖酵解进程[42]。PKM2在RA患者的脾脏和滑膜的巨噬细胞中显著积累[43-44]。
2.2 RA代谢产物对免疫细胞的影响机体防御病原体入侵的重要内部屏障是免疫系统，而RA的代谢产物也可以影响机体免疫。
2.2.1 乳酸乳酸细胞通过调节T细胞和炎性细胞因子，可以增强巨噬细胞炎症基因表达，进而影响B淋巴细胞，加速炎症进展[45]。乳酸作为RA发展的催化剂之一，可以促进T细胞分化为Th17细胞，分泌促炎因子，破坏关节软骨，发生骨侵蚀[46]。除此之外，RA滑膜成纤维细胞（RASF）可以增生滑膜产生乳酸作用于靶细胞，加速RA进展[46]。
2.2.2 柠檬酸在RA发展过程中，关节中巨噬细胞增多，能量需求增加，葡萄糖代谢从OXPHOS发生转变，使柠檬酸等RA中间代谢物累积，M1型巨噬细胞中的三羧酸循环受阻，异柠檬酸脱氢酶活性降低，促进M1型巨噬细胞分泌炎性细胞因子，进而影响RA发展[47]。
2.2.3 琥珀酸琥珀酸盐既是中间代谢物，又是炎症物质代谢信号，且琥珀酸脱氢酶的突变能够影响机体免疫[48]。在细胞内，琥珀酸盐通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）诱导血管生成，促进VEGF产生，加速炎症发展[49]。而在RA患者的滑液中可以检测到琥珀酸盐，进一步影响巨噬细胞，加重炎症程度[50]。
2.3 RA代谢途径及通路对免疫细胞的影响 2.3.1 微小核糖核酸（miRNA）miRNA是与转录后基因表达调控有关的核糖核酸（RNA）分子。在RA早期阶段，患者血清中miRNA-22水平明显升高[51]。miRNA在RA细胞中异常表达，影响RA中的FLS，miRNA失调不仅影响细胞的生物学功能，而且影响炎症水平及免疫系统[52]。研究表明，miRNA与RA的发生具有密切联系。杨平等[53]研究发现miRNA既可以帮助诊断RA，也可以用于RA治疗过程中的动态监测。
2.3.2 哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）信号mTOR是免疫和非免疫细胞炎症反应的主要调节因子，其激活与许多慢性炎症性疾病有关，尤其是风湿性疾病[54]。mTOR信号传导异常可以导致持续的炎症与组织损伤，控制先天性获得性免疫细胞及FLS激活，产生促炎细胞因子。mTOR信号可以调节T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞的增殖及分化，进一步影响RA进程[55]。其中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR信号通路被异常激活并广泛存在于RA滑膜细胞中。研究进一步证实，AKT在RA患者的滑膜细胞中过度表达，且被PI3K活化，能够抑制细胞凋亡和诱导FLS凋亡，从而治疗RA[56]。
2.3.3 HIF-1αHIF-1α是一种氧化还原敏感转录因子，密切影响RA发病机制、炎症细胞激活及血管生成[57]。当发炎关节缺氧时，免疫炎症细胞可以激活促炎信号通路，如HIF-1α表现出适应性生存反应，有助于滑膜侵入性[58]。有研究显示，HIF-1α可以诱导血管生成素样4（ANGPTL4）产生，ANGPTL4是一种能够促进血管生成的脂肪因子，可以刺激破骨细胞活性，加速骨侵蚀，在RA的破骨细胞、滑膜组织、血清以及滑液中发现ANGPTL4过表达，在小部分的破骨细胞中发现HIF-1α表达增加[59]。
3 免疫细胞代谢重编程对RA免疫的影响代谢重编程存在于诸多疾病中，涉及糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等途径，导致细胞代谢发生改变。代谢重编程也是肿瘤研究的一个重要领域，血管内皮细胞、成纤维细胞以及巨噬细胞等都存在于肿瘤微环境中，而肿瘤细胞为适应缺少氧气和营养物质的环境，必须重新编程代谢途径，以满足自身能量需求。实验表明，RA患者的滑膜组织中关节微环境严重缺氧，细胞会重新进行代谢编程，发挥瓦博格（Warburg）效应[60]。T淋巴细胞被抗原激活后，将会快速进行代谢重编程，糖酵解和氧化磷酸化水平均升高，T淋巴细胞快速增殖并增强其功能[61]。在RA发病过程中，代谢重编程通过芹菜素、小檗碱和柚皮素等天然化合物调节免疫代谢来调节T淋巴细胞和免疫反应。mTOR参与糖代谢，激活mTOR、PI3K/AKT/mTOR通路参与RA发病机制，重编程转导也能够抑制NF-κB及蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信号转导和转录活化因子（STAT）信号通路，以减轻炎症程度[62]。在免疫反应中，炎性细胞因子是关键的调节因子，Th17细胞可以影响大多数自身免疫性疾病，如RA等[63]。RA患者存在脂质代谢异常，包括总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增加，这些异常的脂质代谢产物影响了RA进展。脂质是各种生物分子的前体，可以产生促炎介质，脂质还能够通过T淋巴细胞、B淋巴细胞等多种免疫细胞影响RA的发展[64]。免疫细胞代谢重编程在炎症中也可以发挥重要作用，先天性和适应性免疫细胞的炎症代谢重编程表现为提高糖酵解和降低OXPHOS的特征，以增加ATP产生与生物合成，有助于修复损伤[65]。除了脂质代谢和糖代谢异常外，氨基酸在许多生理过程中是不可或缺的代谢物，氨基酸代谢通过在免疫细胞中的改变来影响炎症发展[66]。
4 中医药治疗RA近年来，全世界关于延缓RA发展的研究日益增多，中医药治疗RA也成为防治RA的重要途径之一。中医药治疗具有标本兼治的特点，中药活性成分、单味中药以及复方能够改善炎症从而治疗RA。《素问·痹论》中提及：“风寒湿三气杂至，合而为痹。”中医认为RA由风、寒、湿共同导致[67]。
4.1 中药活性成分治疗RA雷公藤制剂中发挥抗炎和免疫抑制作用的成分主要为雷公藤红素与雷公藤甲素，其中雷公藤红素可以抑制内质网（ER）钙离子（Ca2+）（ERCa2+）-ATP酶，改变Ca2+信号通路，下调炎症反应基因，促进Ca2+介导的自噬细胞凋亡。而雷公藤甲素可以靶向调节VEGF，在体内、体外均可以阻止血管生成，被认为可能是治疗RA的潜在有效药物[68]。Cai等[69]证明小檗碱可以恢复关节炎小鼠CD4+T细胞稳态，下调M1型巨噬细胞和CD4+T细胞中miR155的表达，产生抗关节炎作用。Liu等[70]发现青藤碱（SIN）在体外实验中可以减轻脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞损伤，逆转其炎症细胞因子分泌和mRNA表达水平，同时体内实验也验证SIN可以缓解胶原诱导的关节炎DBA/1小鼠的炎症与软骨损伤。白芍总苷（TGP）被证实可以上调抑制性细胞因子，下调促炎细胞因子，改善CD4与CD8比值，下调胶原诱导的关节炎大鼠基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，减轻炎症[71]。乌头属植物滇西嘟拉提取出的草乌甲素通过一系列实验被证明可以通过肉瘤病毒蛋白（Src）/PI3K/AKT通路显著降低磷酸化Src（p-Src）、PI3K和磷酸化AKT（p-AKT）/Akt蛋白表达，抑制破骨细胞分化，减轻关节损伤[72]。枸杞多糖可以降低血清和滑膜组织中TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子含量或mRNA表达，抑制NF-κB通路，从而抑制炎症反应[73]。
4.2 单味中药治疗RAMa等[74]发现红景天可以通过NF-κB和NF-κB受体活化因子（RANK）/RANK配体（RANKL）/骨保护素（OPG）信号通路治疗RA。运用聚合酶链式反应（PCR）和蛋白免疫印迹（Western blot）技术，进一步分析OPG、RANK、RANKL表达相关的mRNA和蛋白水平，结果显示，采用红景天治疗关节炎大鼠可以增加OPG表达，降低RANKL表达，同时显著抑制NF-κB通路活性，减轻炎症。郭嘉铭等[75]使用桑科植物胭脂进行体外细胞实验，发现枝叶中分离得到的多个化合物可以抑制MH7A滑膜成纤维细胞的增殖活性，表现出了显著的抗RA活性。
4.3 中药复方治疗RA中药方剂治疗RA已经有2 000多年的历史，临床疗效得到广泛认可。李光耀[76]采用清热活血方治疗大鼠RA模型，发现与各拆方组比较，中药复方能够明显降低TNF-α、IL-6水平。《伤寒论》中附子汤与单用化学药物组比较，提示附子汤能够明显改善C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、血小板计数（BPC）等水平，还可以降低白细胞介素-1β（IL-1β）、TNF-α水平，具有明显的抗炎镇痛作用[77]。与植物药相比，虫类药材性善走窜。止痉散由蜈蚣、全蝎两味动物药物组成，研究发现给予关节炎小鼠止痉散后，小鼠四肢关节肿胀疼痛、滑膜增生、炎性细胞浸润情况得到改善[78]。Wei等[79]实验证实桂枝芍药知母汤可以通过调节NF-κB信号传导抑制破骨细胞生成，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子水平，从而减轻骨侵蚀。黄芪桂枝五物汤可以通过JAK/STAT通路，降低关节炎模型大鼠体内促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，同时降低蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、信号转导和转录活化因子3（STAT3）蛋白表达量，缓解RA滑膜增生与炎症[80]。乌头汤可以抑制MH7A细胞中的VEGF、血管生成素1（ANG1）等促血管因子表达，通过阻断PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α通路抑制RA[81]。
5 讨论RA是一种较为常见但难以治愈的免疫性疾病，具有发作反复、病情不稳定、发病时间长等特点。RA的发病机制多样，目前尚无明确的发病原因，其受遗传因素、环境因素、免疫代谢和自身抗体等影响较大。在健康关节中，滑液体积少于2 mL，而在发炎关节中，滑液中的透明质酸减少、黏度降低、体积增加[82]。在RA的免疫代谢过程中，免疫细胞发挥重要作用，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、成纤维滑膜样细胞等。免疫系统、血管系统和组织之间、细胞与分子之间的相互作用影响炎症反应，免疫细胞通过控制炎症因子，如IL-6、白细胞介素-13（IL-13）、TNF-α等的释放程度来达到促炎或抗炎效果。在RA发展过程中，骨髓细胞被异常激活的生物学机制持续影响[83]。在免疫过程中，糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢是RA最常见的代谢途径，通过产生代谢物质，如HK、PFK-1和PK等影响免疫反应。不同免疫细胞在RA环境下表现出不同的代谢情况，了解免疫细胞在代谢重编程方面的变化，为治疗RA免疫代谢提供了新方向。此外，中医药也是治疗RA的重要途径，中医认为RA为风、寒、湿邪共同致病，中药有效成分如雷公藤红素、雷公藤甲素以及小檗碱等可以通过不同的信号通路以及免疫细胞等途径产生抗炎作用。单味中药如红景天、胭脂等可以抑制关节肿胀、减轻炎性浸润。而如止痉散、桂枝芍药知母汤、乌头汤等复方治疗RA，可以通过降低促炎细胞因子水平，发挥抗炎镇痛作用。
6 小结与展望免疫系统与多数疾病密切相关，代谢系统可以调控免疫系统，RA与免疫代谢密不可分。免疫代谢治疗有多种方式，RA的发病机制涉及各种免疫细胞。缓解RA患者疼痛通常需要使用不同药物组合，但并非每位患者皆可适用。因此，应当采取精准医疗模式，而中医药疗法可以为不同患者提供更适合的治疗方案，实现个性化治疗，值得研究与推广。
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